Естественные аутоантитела (ауто-АТ), направленные к антигенам собственного организма, синтезируются в организме человека в течение всей жизни. Сывороточное содержание ауто-АТ конкретной специфичности, участвующих в клиренсе организма от продуктов собственной жизнедеятельности, примерно одинаково у разных здоровых лиц, но заметно меняется при развитии хронических заболеваний задолго до их клинической манифестации. Долговременные изменения сывороточного содержания многих ауто-АТ, весьма специфичные для каждой патологии, связаны со стойкими изменениями активности апоптоза специализированных клеток органов и тканей и/или уровней экспрессии определенных антигенов в тех или иных группах клеток. Выявление таких изменений дает шансы на максимально раннее обнаружение формирующихся патологических изменений на начальных стадиях, т.е. в период полной обратимости [1, 2]. Для определения отдельных ауто-АТ разработаны разные варианты ЭЛИ-тестов. Выявление начальных изменений нервной системы может быть осуществлено с помощью метода ЭЛИ-нейро-тест [3].

В последние годы на фоне снижения общей заболеваемости сифилисом меняется ее структура с увеличением доли скрытых и поздних форм, в том числе кардиоваскулярного и нейросифилиса. Ранняя диагностика подобной патологии позволяет повысить эффективность лечения больных.

Цель исследования — с помощью ЭЛИ-нейро-теста выявить патологические изменения нервной системы у больных нейросифилисом и пациентов с серорезистентностью.

Материалом исследования служила сыворотка крови больных нейросифилисом (1-я группа, 10 человек), получивших специфическое лечение, и пациентов с серорезистентностью (2-я группа, 12). Методы — серологическое обследование с помощью нетрепонемных тестов (НТТ) и трепонемных тестов (ТТ), ликворологическое обследование, определение иммунного статуса, ЭЛИ-нейро-тест.

1-я группа. 10 больных (7 мужчин, 3 женщины) поздним нейросифилисом в возрасте 36—64 лет (средний возраст 48,5 года). Поздний менинговаскулярный сифилис диагностирован у 8 человек, атрофия зрительных нервов, табес — у 1, асимптомный менингит — у 1. Больных этой группы обследовали в разные сроки после специфического лечения (от 3 мес до 5 лет). Длительность заболевания до лечения можно было проследить только у 2 больных (12 и 17 лет), у остальных она осталась неизвестной (неведомый сифилис). При исследовании на ЭЛИ-нейро-тест чаще всего (не менее чем у ¹/₃ пациентов) отмечалось повышение следующих показателей: 5HT-R, β₂-GPI, ds-DNA, GFAP, S-100.

Значение показателей ЭЛИ-Н-теста:

— 5HT-R — указание на патологию серотониновых рецепторов, что может быть связано с нарушениями эмоциональной сферы;

— β₂-GP1 — кофактор, необходимый для взаимодействия антифосфолипидных антител с фосфолипидами, наблюдается при антифосфолипидном синдроме (АФЛС);

— ds-DNA — указывает на присутствие аутоиммунного компонента патологического процесса;

— S-100 — является кальцийзависимым регулятором многих клеточных функций, в частности, трофическим фактором серотонинергических нейронов, регулятором апоптоза;

— GFAP — специфический белок филаментов астроцитов. Рост антител к нему сопровождает аномально активную пролиферацию клеток астроглии — глиоз, что может являться исходом травм и воспалительных процессов в центральной нервной системе.

Клинический пример 1

Больной Л., 1968 г.р., госпитализирован в неврологическое отделение по скорой медицинской помощи 01.10.10 с жалобами на слабость в левых конечностях, головокружение. Ухудшение состояния возникло с 24.09.10, когда появились головокружение, головная боль в затылочной области, шаткость при ходьбе, с 27.09.10 — неловкость в левых конечностях. В анамнезе — артериальная гипертония (артериальное давление до 180/100 мм рт.ст.). Сифилис в анамнезе отрицает.

Неврологический статус при поступлении: сознание сохранено, менингеальных знаков нет. Центральный парез VII и XII пары черепно-мозговых нервов (ЧМН) слева. Горизонтальный мелкоразмашистый нистагм при взгляде влево. Левосторонний гемипарез до плегии в руке, в ноге — до 1,5 балла. Сухожильные рефлексы S>D. Симптом Бабинского слева.

Серологические реакции крови: РМП 4+¼; РИФ 200/abs 4+/4+; РИБТ 60%. Ликвор от 12.10.10: РИФц 4+; РИБТ 60%; цитоз — 243/3; белок — 0,034 г/л; лимфоциты — 72%; нейтрофилы — 27%; макр. — 1%.

Компьютерная томография (КТ) головного мозга от 30.09.10. КТ-признаки перенесенных инфарктов в бассейне основной артерии, левой задней мозговой артерии. В правой и левой половине моста и четверохолмия — зоны глиозной трансформации размером (5—12)×15×15 мм. В базальных ядрах обоих полушарий головного мозга – единичные микрокальцинаты. Заключение: КТ-признаки перенесенных инфарктов в бассейне основной — левой задней мозговой артерии.

Терапевт: гипертоническая болезнь III степени, атеросклероз аорты, сосудов сердца, головного мозга.

Дерматовенеролог: поздний менинговаскулярный нейросифилис (от 14.10.10).

Получил с 27.09.10 по 09.11.10 два курса лечения цефтриаксоном по 2,0 г ежедневно 20 сут, в ноябре—декабре 2011 г. — третий дополнительный курс цефтриаксона в связи с сохранявшейся патологией в ликворе (РСК 4+4+4+, т. 1:5, белок — 0,619 г/л).

Ликвор после окончания лечения (22.11.11): МРП отрицательная, РСКка 4+4+4+ титр ½; РСКта 4+4+4+; цитоз — 16/3; белок — 0,503; РИБТ 48%.

Эли-нейро-тест от 13.03.12: значительное повышение NF200, умеренное GFAP, V-Ca-chan. Последний показатель — аутоАТ к вольтажзависимым кальциевым каналам — характеризует нарушения нервно-мышечной проводимости.

Серология крови через 7 мес (от 08.10.12): РПР 2+; РПГА 4+ 1/2560; ИФА (IgG) обн. КП=14,7. Иммунный статус: гиперплазия популяции NK-клеток. Поликлональная активация В-лимфоцитов.

Комментарий. Пациент с типичной клинической картиной позднего менинговаскулярного нейросифилиса (ишемический инсульт), своевременная диагностика, адекватное лечение. Хорошая клиническая динамика; медленная, но определенная тенденция к санации ликвора. Эли-нейро-тест продемонстрировал: 1) существенное повышение уровня антител к белку аксонов NF-200, как указание на дегенеративные изменения аксонов, т.е. периферических нервных волокон, что совпадает с клиническим статусом (сохранение остаточных явлений правостороннего гемипареза); 2) умеренное повышение ауто-АТ к GFAP, что свидетельствует об активной пролиферации астроглии (глиоз), закономерно наблюдающейся после перенесенных повреждений нервной ткани (в данном случае ишемического инсульта), и совпадает с данными КТ («зоны глиозной трансформации»); 3) умеренное повышение ауто-АТ к белку вольтажзависимых кальциевых каналов, указывающее на нарушение нервно-мышечной проводимости.

Клинический пример 2

Больной К., 1976 г.р., в 1998 г. получил лечение по поводу первичного сифилиса 3 инъекциями экстенциллина, дополнительное лечение доксициклином и клафораном.

В августе 2010 г. в течение 3 сут — кратковременная простреливающая боль в правой височно-теменной области. С сентября 2010 г. — постепенное снижение зрения на правый глаз. В октябре—ноябре 2010 г. — различает только пальцы перед глазами. Обследовался в диагностическом центре с диагнозом «частичная атрофия зрительных нервов». Направлен в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: очаговых изменений нет.

Ультразвуковое исследование: кальцификаты в области дисков зрительных нервов — друзы. Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП): снижение проводимости правого зрительного нерва, слева — норма.

С 11.05.11 по 20.05.11 находился в НИИ глазных болезней РАМН. Диагноз: частичная атрофия зрительных нервов. Миопия слабой степени. Острота зрения: OD=0,1; OS=0,6.

С 26.05.11 по 22.06.11 лечился в неврологическом отделении НИИ неврологии РАМН, где впервые исследованы серологические тесты на сифилис и поставлен этиологический диагноз.

Неврологический статус: горизонтальный нистагм. Конвергенция ослаблена. Вялая фотореакция справа. Сухожильные рефлексы с рук повышены, коленные и ахилловы снижены.

Серореакции крови: РМП 4+ титр ¼; РПГА 4+; ИФА (IgM + IgG) положительный; РИФ 4+/4+; РИБТ 61%.

Люмбальная пункция от 31.05.11: цитоз — 39/3, белок — 0,592 г/л, реакции Панди и Нонне—Апельта отрицательные; лимфоциты — 28, нейтрофилы — 11 (изм.), РИФ 4+, РИБТ 65%, ИХЛ 4+.

Консультация нейроофтальмолога: частичная атрофия зрительного нерва, связанная с хроническим нарушением кровоснабжения зрительных нервов и сетчатки на фоне специфического васкулита.

ЗВП: нарушения проведения зрительной афферентации с признаками демиелинизирующе аксонального поражения с обеих сторон, умеренно выраженное при стимуляции левого глаза (в большей степени при исследовании макулярного зрения), грубое на прехиазмальном уровне справа. По данным ЗВП, на вспышку имеется частичная сохранность афферентации по правому зрительному нерву.

Диагноз от 01.06.11: поздний нейросифилис (специфический арахноидит оптико-хиазмальной области, атрофия зрительных нервов).

Начато специфическое лечение пенициллина натриевой солью в повышающихся разовых дозах, которое продолжено в ГКБ №14. В общей сложности получил 2 курса пенициллинотерапии длительностью 28 и 14 сут. Закончил лечение 08.07.11.

22.09.11 — отмечает ухудшение зрения.

10.11.11 направлен в ГКБ №14 на контрольную пункцию. Ликвор: цитоз 2,0·10⁶/л, белок — 0,539 г/л, РМП 3+, РИФц 4+, РИБТ отрицательная, КСР: РСКта 4+4+3+, РСКка 4+4+4+. Реакции Панди и Нонне—Апельта положительные.

Серология крови от 10.11.11: РПР 4+ ¼, РПГА 4+, ИФА обнар., РИФ 4+/4+, РИБТ 57%.

С 24.11.11 по 13.12.11 — дополнительный курс лечения цефтриаксоном по 2,0 г в сутки в течение 21 дня.

ЭЛИ-нейро-тест от 24.02.12: значительное повышение уровня ауто-АТ к вольтажзависимым кальциевым каналам, остальные показатели — в пределах нормы.

Зрение продолжает ухудшаться, госпитализация в неврологическое отделение МОНИКИ с 29.02.12 по 20.03.12.

Неврологический статус. Острота зрения OD=0,01; OS=0,3-1,0=0,6. Фотореакции: прямая и содружественная OD-абс., OS-низкие. Реакция при конвергенции и аккомодации сохранена. Коленные и ахилловы рефлексы резко снижены. Снижена вибрационная чувствительность в нижних конечностях.

Ликвор от 05.03.12: цитоз — 3/3, белок — 0,354 г/л, VDRL 3+ титр ½, РПГА 4+ титр 1:2560, ИФА 4+ КП=15,7, РИФц 4+.

ЗВП от 07.03.12: значительное нарушение функций зрительных путей с обеих сторон, более грубые изменения — при стимуляции правого глаза.

МРТ от 12.03.12: на полученных изображениях головного мозга выявляется единичный мелкокалиберный очаг в субкортикальных отделах белого вещества, в проекции островка, без перифокальных изменений, размером до 4 мм. Заключение: МР-картина единичного очага в веществе головного мозга.

Лечение: пенициллин по 10 млн ЕД внутривенно капельно 2 раза в сутки в течение 14 дней.

18.10.12 — контрольное ликворологическое обследование в МОНИКИ: цитоз — 4/3, белок — 0,47 г/л, реакция Панди 1+, VDRL 3+ т. 1:2, ИФА (IgG) обн., КП=15,7, РИФц 4+, РПГА 4+, т. 1:5120.

Исследование иммунного статуса 26.10.12: поликлональная активация В-лимфоцитов, повышение уровня общего IgE. Серореакции крови от 18.02.13: МРП 1+, РПГА 4+, ИФА (IgG) обн., КП=14,9.

Комментарий. Молодой пациент с неуклонно прогрессирующей первичной атрофией зрительных нервов сифилитического генеза. Первичный сифилис в анамнезе за 12 лет до дебюта патологии зрения. Лечение первичного сифилиса адекватное — дюрантным препаратом пенициллина, не проникающим в ликвор. Этиологическая диагностика атрофии зрительных нервов и начало специфической терапии запоздалые — через 9 мес после появления первых симптомов снижения зрения (своевременное начало лечения позволило бы надеяться на то, что прогрессирование процесса остановится). На протяжении всего периода лечения и наблюдения — постепенное присоединение к потере зрения других симптомов спинной сухотки — синдрома Аргайла—Робертсона и угасания коленных и ахилловых рефлексов. Специфическое лечение по поводу атрофии зрительных нервов – адекватное и усиленное, с проведением дополнительных курсов, однако на фоне прогрессирования процесса. Через 1,5 года лечения ликвор в значительной мере санировался, но кардиолипиновый тест остается положительным. При постановке ЭЛИ-нейро-теста — значительное повышение только одного показателя — уровня ауто-АТ к вольтажзависимым кальциевым каналам. Можно предположить, что это объясняется нарушениями синаптической трансмиссии, в частности, в зрительном анализаторе.

2-я группа. 12 пациентов (7 женщин, 5 мужчин) с серорезистентностью в возрасте 32—60 лет (средний возраст 43,2 года). Длительность серорезистентности после лечения по поводу ранних форм сифилиса составила 3—17 лет. В этой группе при исследовании ЭЛИ-нейро-теста наиболее часто (не реже чем в ¹/₃ случаев) встречалось повышение ауто-АТ по следующим показателям: S-100, GFAP, V-Ca-chan, NF200, Ach-Rc и MBP. Первые три совпадали с соответствующими показателями при нейросифилисе (объяснены ранее). Значения остальных трех:

— NF200 — специфический белок аксонов. Рост антител к нему сопровождает процессы дегенерации нервных волокон;

— Ach-Rc (ацетилхолиновые рецепторы) — участвуют в регуляции вегетативных функций, а также когнитивных функций, памяти;

— MBP — основной белок миелина, главная функция — быстрое проведение нервного импульса по аксонам, которые он окружает.

Повышение уровня ауто-АТ у пациентов с серорезистентностью, как правило, не достигало достоверного уровня, а находилось в пределах пограничных изменений.

Клинический пример 3

Больная К., 1964 г.р., в 1995 г. получила лечение по поводу вторичного (свежего) сифилиса тремя инъекциями экстенциллина по 2,4 млн ЕД 1 раз в неделю. При клинико-серологическом контроле в течение 1,5 года выявлено снижение степени позитивности серологических реакций. В мае 2009 г. перенесла левостороннюю бронхопневмонию. При вассерманизации в стационаре — РМП 3+, РПГА 3+ (21.05.09). При обследовании 04.06.09: РПР 4+, т. 1:32, РПГА 4+, т. 1 : 10240, ИФА (IgM) отр., ИФА (IgG) 4+, РИФ 4+/4+. Обследованы муж и дочь, оба здоровы. Ликвор от 01.07.09: цитоз — 8 кл/мкл, белок — 0,1 г/л, РМП отр., РПГА 1+, т. 1:80. Неврологический статус без патологии. Нейросифилис исключен.

Лечение: цефтриаксон по 1,0 г внутримышечно ежедневно в течение 20 сут. В связи с повышением титров серологических тестов в марте—апреле 2010 г. получила 2 курса внутривенных инфузий пенициллина по 10 млн ЕД на вливание, 2 раза в сутки в течение 20 дней.

Серореакции от 20.10.10: РПР 4+, т. 1:32; РПГА 4+, т. 1:20480.

Серореакции от 29.04.11: РПР 4+, т. 1:32; РПГА 4+, т. 1:40960.

Серореакции от 19.03.12: РПР 4+, т. 1:8; РПГА 4+, т. 1:20480.

ЭЛИ-тест от 06.02.13: повышение S-100 (достоверное), β₂-GP1 (пограничное), снижение уровня ауто-АТ к V-Ca-chan (пограничное).

Комментарий. Адекватное лечение в отдаленном прошлом (17 лет назад) по поводу ранней формы сифилиса (вторичного) дюрантным препаратом пенициллина. Серорезистентность. Сохраняются достаточно высокие титры в НТТ и очень высокие — в РПГА. В ЭЛИ-тесте значимое повышение ауто-АТ к белку S-100 (трофический фактор серотонинергических нейронов), что может быть связано с изменениями эмоционального статуса, а также быть косвенным признаком присутствия в организме ВПЧ-инфекции (антитела к ВПЧ у больной выявлены, проведено лечение без эффекта); пограничное повышение ауто-АТ к β₂-гликопротеину (может быть при АФЛС); снижение до пограничных значений ауто-АТ к белкам вольтажзависимых кальциевых каналов, свидетельствующее о нарушении нервно-мышечной проводимости. Сниженные уровни ауто-АТ наблюдаются при большой давности заболевания и, как правило, необратимости процесса.

Клинический пример 4

Больная И., 1979 г.р., в ноябре 2009 г. в медицинском центре по поводу скрытого раннего сифилиса получила лечение (последовательно) бициллином, ретарпеном и цефтриаксоном. С мая 2010 г. проходила КСК в КВД. РПР оставалась слабоположительной (2+) с низким титром (1:2). В связи с этим в январе—феврале 2011 г. получила 2 курса дополнительного лечения цефтриаксоном по 2,0 г ежедневно внутримышечно в течение 20 сут. Серореакции оставались положительными без особой динамики (03.04.12: РПР 3+. т. 1:2, РПГА 4+, т. 1:1280, ИФА (IgG) обнаруж). ЭЛИ-нейро-тест от 14.04.12: выявлено слабовыраженное повышение показателя NF200 (характерен для процессов дегенерации аксонов), незначительное повышение GFAP (характеризует процесс глиоза) и пограничное повышение МВР (свидетельствует о повреждении миелиновых оболочек). В мае—июне 2012 г. пациентке назначено лечение цефтриаксоном по 2,0 г ежедневно в течение 20 дней. Серореакции после лечения (04.09.12: РПР 3+, т. 1:2, РПГА 4+, т. 1:1280). Сопутствующие заболевания (диагностированы до первоначального лечения по поводу сифилиса): артериальная гипертензия I степени, начальные проявления недостаточности кровоснабжения головного мозга с вегетососудистыми проявлениями (эпизодические повышения артериального давления до 150/90 мм рт.ст.). В анамнезе также «панические атаки», с детства — повышенная нервная возбудимость.

Комментарий. Серорезистентность у молодой женщины с вегетососудистой дистонией. Неадекватное первоначальное лечение, три дополнительных курса без эффекта. Изменения в ЭЛИ-нейро-тесте имеются, но носят маловыраженный характер.

При сравнительном исследовании ЭЛИ-нейро-теста в двух группах пациентов (больных нейросифилисом и пациентов с серорезистентностью) выявлены повышенные уровни аутоантител к разным белкам нервной системы. У больных нейросифилисом они носили более выраженный характер (достоверные изменения), у пациентов с серорезистентностью были, как правило, выражены незначительно (пограничные изменения).

У больных нейросифилисом отмечался параллелизм изменений аутоантител с клиническими симптомами.

Изменения уровня ауто-АТ у больных нейросифилисом фиксировались после специфического лечения, что указывает на необходимость активной симптоматической и реабилитационной терапии таких больных.

Повышение уровня аутоантител у больных с серорезистентностью носит прогностический характер и указывает на необходимость подробного наблюдения за состоянием центральной нервной системы у этих пациентов, включая клинические проявления (наблюдение невролога) и ликворологическое обследование.

Исследование ЭЛИ-нейро-теста может служить дополнительным методом мониторинга состояния нервной системы у больных с нейросифилисом и серорезистентностью.