К проблемам злокачественных лимфом привлечено внимание исследователей самых разных специальностей — гематологов, онкологов, иммунологов, дерматологов и др.

Учение об опухолях лимфатической системы имеет сложный исторический путь. В 1862—1863 гг. Р. Вирхов, читая лекции в Берлинском университете, впервые применил термин «лимфома». В 1871 г. немецкий хирург Т. Бильрот впервые использовал и дал четкое клинико-анатомическое определение понятию «злокачественные лимфомы».

Злокачественные лимфомы являются гетерогенной группой опухолей, происходящих из лимфоидной ткани [1]. Первичные специфические поражения кожного покрова встречаются при В- и Т-клеточных лимфоидных опухолях. Т-лимфомы составляют 65% всех вариантов злокачественных лимфом кожи (ЗЛК), В-лимфомы — 25%, неклассифицируемые лимфомы — 10% [2]. Метастатические кожные поражения при злокачественных лимфомах, первоначально развивающихся вне кожи, еще недостаточно изучены.

А.К. Апатенко [3] обращает внимание на то, что «опухоли кожи, являясь разделом «малой онкологии», занимают своеобразное положение», и дерматологи не проявляют к ним большого интереса, «считая их предметом компетенции онкологов», в результате чего «большинство опухолей кожи оказывается в сфере деятельности врачей поликлиник, что не способствует глубине их изучения».

Этиопатогенетически лимфомы кожи (ЛК) являются следствием злокачественной трансформации нормального лимфоцита. В развитии Т-клеточных ЗЛК важная роль отводится ретровирусам, в частности HTLV-1, который вызывает Т-клеточную лимфому/лейкемию взрослых. При изучении пораженной кожи и периферической крови больных Т-клеточными ЗЛК амплификационными методами вирус HTLV-1 выявляется в 50% случаев.

Имеются также данные о возможной роли вирусов Эпштейна—Барр и простого герпеса 6-го типа в развитии ЛК, а также о корреляционной зависимости между В-клеточной кожной лимфомой низкой степени злокачественности и хронической инфекцией, вызванной Borrelia burgdorferi.

Значительное место среди других факторов отводится химическим веществам (α-хлорфенолу, органическим растворителям, продуктам переработки нефти, пестицидам, углеводородам, некоторым тяжелым металлам), которые при длительном воздействии на организм оказывают канцерогенный эффект.

Высказывается мнение об увеличении риска возникновения ЗЛК при длительном воздействии на организм аллергенов, в том числе некоторых лекарственных препаратов, приводящих к формированию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и оказывающих иммунодисрегуляторный эффект. С этих позиций отмечается возможность развития ЗЛК на фоне хронических воспалительных заболеваний аллергического генеза.

Провоцирующую роль в развитии ЗЛК могут играть физические факторы (инсоляция, ионизирующая радиация), которые вызывают фотохимические и свободнорадикальные процессы в коже и тем самым способствуют мутагенному воздействию на генетический аппарат лимфоцитов. С другой стороны, указанные факторы оказывают иммуносупрессивный эффект на систему противоопухолевого надзора кожи, что также создает благоприятный фон для развития опухолевого процесса.

Все перечисленные факторы могут приводить к появлению мутантного клона лимфоцитов посредством активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолевого роста и тем самым инициировать процесс злокачественной пролиферации. При развитии опухолей в коже происходит ряд закономерных процессов: 1) активный синтез факторов, стимулирующих опухолевый рост; 2) толерантность или потеря чувствительности опухолевых клеток к факторам, ингибирующим рост опухоли; 3) интенсивная продукция факторов, усиливающих ангиогенез и формирование соединительнотканной опухолевой стромы [4, 5].

Установлено, что в процессе развития злокачественных лимфопролиферативных процессов в коже происходит дисбаланс в системе цитокинов. При повреждении эпидермальных клеток в первую очередь индуцируется синтез фактора некроза опухоли-α, который способен запускать синтез каскада других цитокинов — интерлейкинов (ИЛ), в частности ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-15, которые в свою очередь являются наиболее мощными факторами опухолевого роста при ЗЛК. Активная опухолевая прогрессия также связывается с потерей чувствительности злокачественных клеток к другому цитокину — β-трансформирующему фактору роста, оказывающему ингибирующий эффект на их пролиферацию. Имеются данные о нарушении интерферонсинтезирующей функции лейкоцитов, следствием чего является значительное снижение уровня γ-интерферона у больных ЗЛК, приводящее к прогрессированию патологического процесса. Существенную роль в иммунопатогенезе ЗЛК играют также медиаторы воспаления в очагах поражения кожи, где развиваются реакции по типу ГЗТ в результате контакта сенсибилизированных лимфоцитов с предполагаемыми антигенами.

Формирование и рост опухолей при злокачественных лимфопролиферативных процессах находятся под контролем системы иммунологического противоопухолевого надзора, которая включает цитотоксические лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги и клетки Лангерганса. Уже на ранних стадиях развития опухолевого процесса у больных ЗЛК отмечаются значительное уменьшение числа и снижение клеточной активности этих клеток, что делает иммунологический надзор неполноценным и позволяет выживать и пролиферировать злокачественному клону лимфоцитов [3].

Для определения стадии ЛК используют классификацию TNM, утвержденную Национальным институтом рака США [7—9]. Однако на практике удобнее использовать клиническую классификацию стадий Т- и В-клеточных ЛК [1, 6]:

— I стадия — пятнами, узелками, бляшками поражено менее 10% поверхности тела или имеются единичные узлы размером менее 2 см в наибольшем измерении без других поражений кожи; признаков поражения лимфатических узлов и других органов нет;

— II стадия — пятнами, узелками, бляшками поражено более 10% поверхности тела или имеются единичные узлы размером менее 4 см в наибольшем измерении без других поражений кожи; увеличение регионарных лимфатических узлов менее 2 см в наибольшем измерении или без него; признаков поражения других органов нет;

— III стадия — появление узлов у больных с пятнами, узелками, бляшками или только одной опухоли размером более 4 см в наибольшем измерении, или генерализованная эритродермия, или изъязвление опухолевидных образований; увеличение региональных лимфатических узлов менее или более 2 см в наибольшем измерении; признаков поражения других органов нет;

— IV стадия — любое специфическое поражение кожи с увеличением висцеральных лимфатических узлов более 1 см в наибольшем измерении без признаков поражения других органов или любое поражение кожи и лимфатических узлов с наличием отдаленных метастазов.

Оценка состояния больных ЛК должна включать результаты комплекса исследований: 1) клинические данные — изучение всех элементов сыпи, лимфатических узлов, пальпация печени, селезенки; 2) фотодокументирование; 3) ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости; 4) рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях; 5) компьютерную томографию грудной клетки и органов брюшной полости; 6) лабораторные исследования — общий анализ крови, ферменты печени, почечные пробы, электролиты, электрофорез белков. При В-клеточных лимфомах — иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови и мочи. При Т-клеточных — исследование крови на наличие клеток Сезари. Рекомендована биопсия костного мозга грудины, пораженного участка кожи, увеличенных лимфатических узлов и органов.

Клиническое наблюдение

Больная Р., 1930 года рождения, поступила в кожное отделение Отделенческой больницы на ст. «Смоленск» ОАО РЖД с жалобами на не зудящие высыпания в области левой голени, сопровождающиеся умеренной болезненностью при пальпации. Больна около 5 мес, когда впервые после появления болезненных высыпаний в области левого голеностопного сустава обратилась за медицинской помощью к хирургу. Установлен диагноз «варикозное расширение вен нижних конечностей». Получала назначенное хирургом лечение (гепариновая мазь наружно). Консультирована дерматологом поликлиники по месту жительства и областного кожно-венерологического диспансера: диагноз — аллергический дерматит. Назначенная терапия включала антигистаминные препараты, наружно — акридерм-ГК, циндол, аппликации 10% ихтиоловой мази. Эффекта от амбулаторного лечения не наблюдалось. Высыпания увеличивались в размерах, появлялись новые элементы сыпи в области левого голеностопного сустава, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения пациентка была госпитализирована в кожное отделение Отделенческой больницы на ст. «Смоленск» ОАО РЖД с предполагаемым диагнозом «узловатая эритема».

Из анамнеза: в 1956 г. у пациентки была диагностирована атерома правой щеки, в 1993 г. лечилась в онкологическом диспансере по поводу липомы левой подмышечной области, в 1994 г. проведена хирургическая операция по поводу узлового макрофолликулярного коллоидного зоба справа, после чего в 1995 г. наблюдался рецидив узлового зоба левой доли IV степени. В 2005 г. пациентка получала лечение по поводу базалиомы спины.

Объективный статус при поступлении в дерматологический стационар: на коже нижней и средней трети левой голени, голеностопного сустава узлы плотноэластической консистенции 2—3 см в диаметре, красновато-синюшного цвета с гладкой блестящей поверхностью (рис. 1).

Результаты лабораторных исследований

Общий анализ крови: гемоглобин — 118 г/л, эритроциты — 4,15·10¹²/л, лейкоциты — 9,2·10⁹/л, эоз. — 2%, палочкоядерные — 1%, сегментоядерные — 39%, лимфоциты — 53%, моноциты — 5%, скорость оседания эритроцитов — 18 мм/ч. Общий анализ мочи без особенностей. Биохимический анализ крови: глюкоза — 5,1 ммоль/л, аланинаминотрансфераза — 29,7 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза — 27,2 ЕД/л, щелочная фосфатаза — 226,7 ЕД/л, мочевина — 11 ммоль/л, креатинин — 101 мкмоль/л, общий билирубин — 9,1 мкмоль/л, мочевая кислота — 378,4 мкмоль/л, общий белок — 73,3 г/л, С-реактивный белок — отрицательно. Анализ крови на HbsAg, HCV, HIV, MR отрицательный. Анализ кала на яйца гельминтов отрицательный.

Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях: легочный рисунок усилен с обеих сторон за счет пневмосклероза. Аорта обызвествлена. Активных очаговых и инфильтративных теней нет. Синусы свободные. Структура корней прослеживается, корни не расширены.

Заключение УЗИ органов брюшной полости и почек: хронический холецистит, деформация желчного пузыря, атеросклеротические изменения паренхимы печени, поджелудочной железы. Хронический двусторонний пиелонефрит с гидронефрозом. Заключение УЗИ щитовидной железы: узловой зоб левой доли IV степени.

Консультирована гинекологом: патологии не выявлено.

Результат гистологического исследования биоптата кожи из очага поражения: диффузная лимфома из средних и крупных клеток с поражением подкожной клетчатки и вышележащих слоев кожи, инвазией в стенки сосудов.

За время пребывания в стационаре появились новые подкожные узлы в верхней трети передней поверхности левой голени, безболезненные при пальпации (рис. 2 и 3).

На основании клинико-лабораторного обследования установлен диагноз «ЛК неуточненная». Для подтверждения и уточнения диагноза пациентка направлена в Смоленский областной онкологический диспансер, где на основании иммуногистохимического исследования биоптата кожи установлен заключительный диагноз «диффузная крупноклеточная В-клеточная ЛК».

В данном клиническом наблюдении выявлен ряд последовательных тактико-диагностических ошибок врачей разных специальностей (хирурга, дерматолога) на поликлиническом этапе оказания медицинской помощи, когда в течение длительного времени пациентка наблюдалась по поводу прогрессирующего кожного процесса под масками «варикозного расширения вен нижних конечностей», «аллергического дерматита» и «узловатой эритемы». Однако тщательное изучение отягощенного онкологического анамнеза больной позволило бы уже на начальных этапах заболевания проявить онкологическую настороженность и диагностировать ЛК.

Таким образом, при длительном сохранении высыпаний, увеличении их размеров, появлении новых элементов сыпи при резистентности к стандартной терапии на фоне отягощенного онкологического анамнеза, сомнений в правильности постановки диагноза необходимо провести биопсию и иммуногистохимическое исследование кожи с последующей консультацией онколога.