Хирургические и персонализированные аспекты коррекции билиарно-панкреатической гипертензии: результаты лечения и новый подход

Проблема лечения пациентов с билиарной и панкреатической гипертензией сохраняется. В Российской Федерации заболеваемость основными ургентными нозологиями, которые могут привести к развитию указанной патологии, остается на высоком уровне. Согласно сведениям главного внештатного хирурга и эндоскописта Минздрава России, академика РАН, профессора А.Ш. Ревишвили, в 2024 г. заболеваемость острым панкреатитом составила 144,4 на 100 тыс., а острым холециститом — 134,4 на 100 тыс. взрослого населения [1].

Значительно не сокращаются и объемы плановых операций при желчнокаменной болезни (ЖКБ) и осложнениях (в 2024 г. в РФ выполнено 150 351 холецистэктомий, 4995 холедохолитотомий и 827 операций при рубцовых стриктурах внепеченочных желчных протоков), а также количество плановых резекционных и дренирующих вмешательств при доброкачественных заболеваниях поджелудочной железы — ПЖ (3914 операций за 2024 г.) [1].

Цель исследования: изучение особенностей лечения и обоснование нового подхода к коррекции билиарно-панкреатической гипертензии с учетом возможностей персонализированного подхода.

Дизайн клинической части работы представлен серией клинических случаев. Проанализировано 644 собственных случая за 2024 г. В клинике №1 ВолгГМУ прооперированы 596 пациентов с ЖКБ и осложнениями и 48 пациентов с хроническим панкреатитом и кистами ПЖ. Среди пациентов было 169 мужчин и 475 женщин. Возраст больных варьировал от 18 до 92 лет.

Распределение пациентов по нозологическим формам (код МКБ-10) представлено в таблице.

Распределение пациентов по нозологическим формам

При анализе категорий пролеченных больных и распространенности гипертензии явления билиарной гипертензии отмечены в 28% (167/596) случаев, панкреатической гипертензии — в 89,6% (43/48).

При этом миниинвазивные вмешательства выполнены у 94,6% (158/167) пациентов с билиарной гипертензией и у 93,7% (45/48) — при панкреатической гипертензии. Дренирование желчных протоков проведено в 68,9% (115/167) случаев; транспапиллярное — у 96,5 % (111/115) пациентов. Дренирование протока ПЖ выполнено у 85,4% (41/48) пациентов, при этом в 90,2% (37/41) — транспапиллярно.

Летальность в группе больных с билиарной гипертензией составила 1,2% (2/167). У пациентов с панкреатической гипертензией летальных исходов не было. Панкреатит после транспапиллярных вмешательств у пациентов с билиарно-панкреатической гипертензией отмечен в 6,2% (13/210) случаев. Осложнения, потребовавшие выполнения лапароскопических и лапаротомных операций, развились у 2,4% (5/210).

Обоснование перспективного подхода к коррекции билиарно-панкреатической гипертензии. В настоящее время миниинвазивные вмешательства широко используются в лечении больных с заболеваниями желчных протоков и ПЖ. В 2024 г. в РФ доля видеоэндоскопических операций при остром панкреатите составила 42,72%, остром холецистите — 76,09% [1]. Увеличивается и число транспапиллярных эндоскопических вмешательств с 24 804 эндоскопических папиллосфинктеротомий (ЭПСТ) в 2020 г. до 45 501 в 2024 г., а также стентирования внепеченочных желчных протоков и главного протока ПЖ с 8670 до 10 038 и с 1363 до 3032 манипуляций соответственно [1].

В собственных наблюдениях в 2024 г. видеоэндоскопические операции при хроническом холецистите были выполнены в 98,3% наблюдений, при остром холецистите — в 96,4%. Кроме того, в клинике №1 ВолгГМУ имеется тенденция к увеличению количества транспапиллярных вмешательств (см. рисунок).

Динамика количества транспапиллярных вмешательств.

Широкое внедрение внутрипросветных эндоскопических операций, а также современные достижения в области фундаментальной медицины позволяют на новом уровне вернуться к изучению комбинированного метода в лечении билиарной и панкреатической гипертензии, включающего хирургическую составляющую и интрадуктальное введение лекарственных препаратов, в том числе с целью снижения частоты встречаемости послеоперационного панкреатита.

В отношении билиарной гипертензии необходимо отметить, что в последние два десятилетия XX века применялся комбинированный способ лечения пациентов с осложненным течением ЖКБ при явлениях внутрипузырной гипертензии, который заключался в дренировании желчного пузыря/желчных протоков и контактном растворении желчных камней через установленные дренажные трубки. В практике апробирован первый отечественный литолитический препарат октаглин и проведены успешные эксперименты по его липосомальной доставке [2].

По мере развития лапароскопических и транспапиллярных методов оперирования применение контактного литолиза перестало быть актуальным. В текущую версию клинических рекомендаций этот метод лечения не включен. В последующие годы у нас в стране были опубликованы единичные работы с противоречивыми мнениями об эффективности комбинированного метода лечения при ЖКБ с включением контактного химического литолиза [3, 4].

В хирургии ПЖ еще в 1980 г. в экспериментальных работах была показана возможность интрадуктального введения аналогов соматостатина с целью предупреждения развития острого панкреатита [5]. У нас также имеется опыт интрадуктального введения аналогов соматостатина.

В научных исследованиях отмечено, что по сравнению с системной терапией такой способ применения аналогов соматостатина в большей степени улучшает микроциркуляцию, что приводит к меньшей выраженности повреждения ткани и некроза ПЖ за счет снижения отека и лейкоцитарной инфильтрации [5].

В более современных научных работах дополнительно установлено, что патологический процесс в ПЖ изначально развивается в ацинарных клетках, в ограниченном мембраной пространстве, которое содержит как пищеварительные, так и лизосомальные ферменты. Соматостатин и его аналоги взаимодействуют со специфическими рецепторами, которые подразделяются на пять подтипов. На клеточном уровне он стимулирует образование ц-АМФ и препятствует проникновению кальция внутрь секреторных клеток. Блокирование экзокринной функции ПЖ предупреждает ферментный аутолиз, который вместе с сосудистым поражением играет важную роль в повреждении ПЖ [6].

И хотя использование аналогов соматостатина в лечении и профилактике осложнений после вмешательств на ПЖ имеет незавершенную доказательную базу, он применяется в широкой клинической практике [7].

При анализе новых сведений о молекулярно-генетических подосновах и персонализированном аспекте билиарно-панкреатической гипертензии необходимо также отметить процесс механотрансдукции, обеспечивающий перевод механических стимулов в биосигналы.

Молекулярной основой механорецепторов — структур, обусловливающих развитие клинических проявлений при механическом воздействии и синдроме гипертензии, — являются белковые структуры PIEZO, которые могут активироваться под воздействием натяжения мембраны клетки [8].

Проведенные исследования с определением генов-кандидатов позволили установить место локации гена, определяющего синтез белка PIEZO-1. Ген, определяющий синтез белка PIEZO-1, располагается в 16-й хромосоме, которая содержит приблизительно 3% всего материала ДНК клетки человека. Точная локация гена — 16q24.3 (16 хромосома, q- длинное плечо, область — 2, бэнд — 4, суб-бэнд —.3). Ген содержит 51 экзон [9].

Уникальный идентификационный ID номер получен от комитета по номенклатуре международной ассоциации по изучению генома человека (HUGO Gene Nomenclature Committee — HGNC) — HGNC:28993, с альтернативным обозначением (Alias symbols) — KIAA0233 [10].

В базе данных национального центра биотехнологической информации США уникальный идентификационный ID номер гена — 9780, с указанным выше обозначением (Clone Names) — KIAA0233 [11].

Результаты изучения количественного анализа экспрессии генов в тканях желчного пузыря, печени (холангиоцитах и гепатоцитах) и ПЖ (клетках эндо- и экзокринной секреции) также представлены в атласе белков человека (the Human Protein Atlas) [12].

Данные об экспрессии, в том числе для указанного гена, выражаются в виде количества транскриптов (молекул РНК, синтезируемых при транскрипции) на миллион (normalized transcript per million — nTPM).

Согласованное количество (Consensus) матричных РНК для желчного пузыря составляет 8,7, для экзо- и эндокринных клеток ПЖ — 21,3, для клеток печени (холангиоцитов и гепатоцитов) — 47,0 транскриптов на миллион (nTPM) [13].

Изучение активации клеточных управляемых ионных мембранных каналов и генерации электрических импульсов при воздействии фактора давления позволило установить, что при наличии у пациентов хирургических заболеваний, приводящих к билиарно-панкреатической гипертензии и активации рецепторов PIEZO-1, патологический процесс реализуется посредством ионов кальция Ca²⁺ [14].

Внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь изнутри выстланы однослойным цилиндрическим эпителием. При этом холангиоциты (эпителиальные клетки желчных протоков) участвуют в регулировании процессов, связанных с секрецией и составом желчи, а в дистальном отделе гепатохоледоха имеется высокий столбчатый эпителий и железы, выделяемая которыми слизь осуществляет защитную функцию против концентрированной желчи [15].

В литературе описаны различные молекулярные механизмы повреждения холангиоцитов при заболеваниях печени и желчных протоков [16]. У хирургических пациентов основной причиной изменения давления в желчных протоках служит осложненное течение ЖКБ.

Экспериментальные работы показали, что холангиоциты реагируют не только на гипертонические, но и на гипотонические воздействия, вызванные деформацией мембран клеток при их отеке [14]. Гипотонический стресс реализуется через чувствительные к изменению давления рецепторы PIEZO1, активация которых повышает приток ионов кальция Ca²⁺ внутрь клетки и приводит к открытию паннексиновых (Panx1) рецепторов и высвобождению АТФ в холангиоцитах, что приводит к их дисфункции. Истощение или ингибирование активируемого растяжением ионного канала PIEZO1 значительно снижает ответ на гипотонический стресс [14]. С хирургической точки зрения это представляется важным при определении способа и темпа декомпрессии желчных протоков после их дренирования [17].

При остром панкреатите каскад патологических реакций может быть реализован у пациентов с вклинением конкрементов в большом сосочке двенадцатиперстной кишки с последующим развитием билиарного панкреатита, а также в ходе эндоскопических манипуляций, которые также могут привести к повышению давления в протоковой системе ПЖ (введение контрастного вещества при проведении ретроградной холангиопанкреатографии, постманипуляционный отек после ЭПСТ). При этом, с точки зрения механотрансдукции, гипертензия активирует механочувствительные рецепторы PIEZO-1 на клеточной мембране ацинарных клеток ПЖ. Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция Ca²⁺ до аномального уровня в ацинарных клетках запускает в том числе превращение трипсиногена в трипсин [18].

Необходимо еще отметить, что при блоке на уровне сосочка и рефлюксе желчи в протоковую систему ПЖ желчные кислоты способствуют высвобождению ионов Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума. При этом желчные кислоты, как и метаболиты алкоголя, активируют инозитол-фосфолипидный (рецепторы инозитолтрифосфата — IP3R) и рианодинчувствительный (рианодиновые рецепторы — RyR) сигнальные пути [18]. Итоговые нарушения гомеостаза кальция приводят к разбалансировке работы системы ингибирования трипсина, что приводит к повреждению митохондрий, некрозу панкреоцитов, аутолизу и повреждению ПЖ.

Представленные выше уточненные в последние годы генетические и эпигенетические механизмы билиарно-панкреатической гипертензии могут способствовать началу нового этапа изучения комбинированного лечения пациентов с билиарной и панкреатической гипертензией, включающему хирургические вмешательства, в том числе транспаппилярные, а также таргетное воздействие на рецепторы PIEZO.

В специальной литературе уже описаны как агонисты рецепторов PIEZO (синтетическая субстанция YODA1, так и антагонисты (селективный ингибитор механочувствительных ионорецепторов, выделенный из яда тарантула, пептид D-GsMTx4, рутений красный и гадолиний (Gd3+), который содержится в контрастном препарате гадодиамид) [19—21].

С учетом того, что различные вмешательства и способы билиарного и панкреатического дренирования широко апробированы в клинической практике, а также имеются собственные наблюдения интрадуктального введения аналогов соматостатина, направленная интрадуктальная доставка блокаторов рецепторов PIEZO не вызовет технических сложностей.

На современном этапе комбинированный подход может быть реализован у пациентов с механической желтухой и острым панкреатитом, обусловленным как миграцией или вклинением конкрементов в большом сосочке, так и постманипуляционным поражением ПЖ после транспапиллярных вмешательств, а также для профилактики острого панкреатита в ходе эндоскопических вмешательств.

Таким образом, накопленные сведения о молекулярно-генетических подосновах билиарно-панкреатической гипертензии определяют необходимость разработки и изучения новых комбинированных подходов лечения и профилактики. Эффективность предложенной методики может быть изучена в рамках междисциплинарных научных исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Панин С.И.

Сбор и обработка материала — Панин С.И., Мандриков В.В., Постолов М.П., Толстопятов С.Е.

Написание текста — Панин С.И.

Редактирование — Быков А.В.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Panin S.I.

Data collection and processing — Panin S.I., Mandrikov V.V., Postolov M.P., Tolstopyatov S.E.

Text writing — Panin S.I.

Editing — Bykov A.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.