Введение
Периферические образования легких (ПОЛ) — актуальная междисциплинарная клиническая проблема, представляющая значимый интерес с точки зрения дифференциальной диагностики.
На сегодняшний день не принята единая концепция диагностической тактики при выявлении ПОЛ, что объясняется гетерогенностью данной группы пациентов. Приоритетом дифференциальной диагностики является своевременное и безопасное для пациента исключение злокачественной природы выявляемых образований.
Среди методов верификации ПОЛ эндоскопическая трансбронхиальная биопсия занимает одно из ключевых мест. Широкое внедрение вспомогательных навигационных методик [1—2] позволило повысить диагностическую эффективность трансбронхиальной биопсии легкого (ТББЛ), однако, по данным литературы, независимо от применяемого метода навигации, чувствительность ТББЛ варьирует на уровне 70% [3]. Одним из факторов, ограничивающих применение эндоскопических методик в диагностике ПОЛ, является получение недостаточного объема биопсийного материала. Доступные на сегодняшний день классические инструменты, включающие цитологические щетки, аспирационные иглы и щипцы, остаются неизменными средствами цитоморфологической верификации ПОЛ на протяжении нескольких десятилетий.
В последние годы стал доступен новый метод эндоскопической малоинвазивной диагностики заболеваний легких — путем транбронхиальной криобиопсии (ТБКБ). Криобиоптаты обладают лучшим качеством за счет большего объема и отсутствия значимого механического повреждения ткани, чем объясняется преимущество ТБКБ по сравнению с классической щипцовой ТББЛ [4].
Данный метод биопсии получил широкое распространение для верификации интерстициальных заболеваний легких [5—6]. Тем не менее активно изучается роль ТБКБ и в диагностике ПОЛ [7]. Согласно результатам международного многоцентрового исследования (n=1024), эффективность ТБКБ в диагностике периферических образований легких может достигать 91% [8].
Как правило, для ТБКБ используются гибкие криозонды многократного применения диаметром 1,9 мм (рис. 1, а) или 2,4 мм. Недавно стали доступны тонкие одноразовые криозонды (рис. 1, в), упростившие выполнение ТБКБ в технически сложных зонах легкого и обладающие более высоким профилем безопасности [9]. Вместе с тем в отечественной литературе сведения об эффективности диагностической ТБКБ у пациентов с ПОЛ носят крайне ограниченный характер [10—11].
Рис. 1. Фотографии криозондов, использованных для ТБКБ.
а — многоразовый криозонд 1,9 мм с «ледяным шариком» на крионаконечнике, на зонде определяются контрастные риски с шагом 10 мм; б — криозонд 1,1 мм (слева) и криозонд 1,9 мм (справа); в — одноразовый криозонд 1,1 мм с «ледяным шариком» на крионаконечнике.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности ТБКБ у пациентов с ПОЛ при использовании криозондов многократного (диаметром 1,9 мм) применения в сравнении с криозондами однократного (диаметром 1,1 мм) применения.
Материал и методы
Дизайн исследования
Проспективное одноцентровое когортное исследование, проводимое в период с 17.01.22 по 30.12.22 в отделении эндоскопии ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза».
Критерии включения в исследование: 1) возраст пациента старше 18 лет; 2) наличие по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) периферического образования легкого размером >10 мм по малой оси; 3) желание и возможность пациента выполнить навигационную бронхоскопию с ТБКБ, выраженное в подписании формализованной формы информированного согласия.
Критерии невключения в исследование: 1) период в течение 6 нед после перенесенного острого инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения; 2) легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии >30 мм рт.ст.); 3) неконтролируемые аритмии; 4) выраженная тромбоцитопения (тромбоциты менее 105∙мкл–1); 5) коагулопатия (МНО >1,5); 6) постоянный прием прямых или непрямых антикоагулянтов без возможности их временной отмены; 7) низкие функциональные резервы (по данным спирометрии любой из следующих показателей ниже 49% от должного: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), ОФВ1/ФЖЕЛ, а также по данным диффузионного теста любой из следующих показателей ниже 49%: DLCOSB, DLCOVA).
Популяция исследования
В исследование включены 34 пациента, из них 14 женщин. Возраст пациентов варьировал от 25 лет до 81 года, медиана возраста составила 60 [Q1—Q3 49—66] лет. Медиана среднемаксимального размера образований составила 31,5 [Q1—Q3 25—45] мм.
У 16 (47,1%) пациентов ПОЛ были локализованы в верхних долях легких, у 8 ( 23,5%) пациентов — в средней доле правого легкого, у 10 (29,4%) пациентов — в нижних долях. Дренирующий бронх визуализировали на КТ ОГК у большинства обследуемых пациентов — в 27 (79%) случаях. В общей выборке среди рентген-синдромов солитарные легочные узлы (СЛУ) и объемные образования размером более 30 мм встречались с одинаковой частотой в 50%. У 9 (26%) пациентов ПОЛ определялись на фоне эмфиземы легких. Более подробно характеристики образований в зависимости от примененного криозонда приведены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-рентгенологические характеристики пациентов и параметры выполненной бронхоскопии
| Характеристика | Общая выборка | Диаметр криозонда | |
| 1,9 мм | 1,1 мм | ||
| Половозрастной состав | |||
| пациенты, n | 34 | 19 | 15 |
| медиана возраста, годы [Q1—Q3] | 60 [49—66] | 51 [41—65] | 65 [57—72] |
| пол, М/Ж | 20/14 | 14/5 | 6/9 |
| Рентгенологические характеристики периферических образований легких | |||
| средний размер ПОЛ, мм [Q1—Q3] | 31,5 [25—45] | 35 [29—45] | 28 [17—50] |
| наличие дренирующего бронха на КТ ОГК, n (%) | 27 (79) | 15 (79) | 12 (75) |
| эмфизема, n (%) | 9 (26) | 3 (16) | 6 (40) |
| Локализация периферических образований | |||
| верхние доли легких, n (%) | 16 (47) | 6 (32) | 10 (67) |
| средняя доля, n (%) | 8 (24) | 3 (16) | 5 (33) |
| нижние доли легких, n (%) | 10 (29) | 10 (53) | 0 (0) |
| Рентген-синдром | |||
| солитарный легочный узел, n (%) | 17 (50) | 7 (37) | 10 (67) |
| объемное образование размером >30 мм, n (%) | 17 (50) | 12 (63) | 5 (33) |
| Характеристики выполненных интервенций в ходе бронхоскопии | |||
| среднее время процедуры, мин | 27,5 | 25,7 | 29,7 |
| количество биоптатов | 1—6 | 1—6 | 1—3 |
| среднее количество биоптатов на одну процедуру | 2,5 | 3 | 1,7 |
| экспозиция криозонда, с | 3—6 | 3—6 | 3—6 |
Планирование навигационной бронхоскопии
При первичной оценке данных КТ ОГК и планировании объема диагностического исследования анализировались следующие параметры ПОЛ: размер и рентген-синдром (рис. 2, а), локализация образования, наличие признаков эмфиземы, наличие дренирующего бронха (рис. 2, б). Предварительно производилась разметка вручную по аксиальным срезам КТ ОГК с определением целевого бронха, ведущего к образованию, согласно методике N. Kurimoto [12] (рис. 2, в). Далее на основании разметки вручную выполнялась виртуальная бронхоскопия (ВБ) (программный пакет Horos v. 3.3.6, Horos Project, США) [13].
Рис. 2. Этапы эндоскопической диагностики ПОЛ с помощью ТБКБ.
а — аксиальный срез, компьютерная томограмма ОГК, легочное окно: периферическое образование размерами 29×23 мм с неровными лучистыми контурами в RS1; б — фронтальный срез, компьютерная томограмма ОГК, визуализация дренирующего бронха; в — ручной подсчет по Kurimoto: аксиальный срез, компьютерная томограмма ОГК на уровне верхней доли правого легкого, поворот на 90° против часовой стрелки, визуализация просветов бронхов 5-й генерации с определением целевой ветви — RB1aii; г — эндофото: устье верхнедолевого бронха справа, ультразвуковой мини-зонд проведен в целевой бронх; д — сонограмма рЭБУС: в прилежащем положении по отношению к мини-зонду на расстоянии 4,5 см от устья RB1 определяется образование неправильной формы с нечеткими неровными прерывистыми контурами с солидным компонентом в центре и анэхогенной зоной на периферии образования; е — эндофото: криозонд 1,1 мм, проведенный в целевой бронх на глубину, определенную на основании навигации; ж — эндофото: баллон катетера Фогарти, обтурирующий устье верхнедолевого бронха справа после выполненной ТБКБ; з — макрофото криобиоптатов, полученных в ходе ТБКБ; и — патоморфология криобиоптата — умеренно дифференцированная аденокарцинома, окраска гематоксилином и эозином, ×100.
Навигационная бронхоскопия по данным радиальной эндобронхиальной ультрасонографии (рЭБУС) с выполнением ТБКБ
С учетом потенциальных рисков ТБКБ все эндоскопические процедуры проводились в условиях тотальной внутривенной анестезии с миорелаксацией и с высокочастотной вентиляцией легких, с обязательным применением в качестве доступа тубуса жесткого бронхоскопа Karl Storz 11—12-го размера (Karl Storz Endoskopie, Германия). Навигационную бронхоскопию выполняли эндоскопами высокого разрешения Pentax EB15-J10 (HOYA Corporation, PENTAX Lifecare Division, Япония). Эндоскопическое исследование дополняли радиальной эндобронхиальной ультрасонографией (рЭБУС) легочной паренхимы (механический зонд UM-S20-17S, ультразвуковой центр EU ME1, Olympus Corporation, Япония) для точного определения локализации ПОЛ (рис. 2, г, д). Рентгеноскопический контроль во время навигационной бронхоскопии не применяли. С целью эндоскопического гемостаза производилась превентивная установка катетера Фогарти размером 4—6 Fr параллельно гибкому видеобронхоскопу в устье целевого сегментарного или долевого бронха. Криозонд диаметром 1,1/1,9 мм (криосистема ErbeCryo II, Erbe Elektromedizin GmbH, Германия) (см. рис. 1, рис. 2, е) проводили через инструментальный канал эндоскопа в устье целевого бронха на предварительно рассчитанную по результатам навигации (ВБ+рЭБУС) глубину. Трансбронхиальную криобиопсию выполняли путем экспозиции зонда в течение 3—6 с с последующей ретракцией криозонда и гибкого эндоскопа en-block через тубус жесткого бронхоскопа [14]. Сразу после извлечения гибкого бронхоскопа с криозондом производилось одномоментное раздувание баллона катетера Фогарти (рис. 2, ж) в устье целевого бронха с целью гемостаза.
Криозонд с фиксированным на нем биоптатом помещали в физиологический раствор, подогретый до 37—38°C. После размораживания биоптат перемещали во флакон с забуференным 10% раствором формалина для фиксации и последующего морфологического исследования.
От каждого пациента получено от 1 до 6 криобиоптатов, время активации криозонда составляло 3—6 с.
Контроль осложнений
Для оценки степени постбиопсийного кровотечения использовали шкалу Nashville [15]. Для исключения пневмоторакса пациентам спустя 2 ч после окончания процедуры выполняли обзорную рентгенографию ОГК в прямой и боковой проекциях на вдохе и выдохе. Все пациенты после выполнения ТБКБ находились под медицинским наблюдением в течение 4 ч, через 24 ч от момента выполнения биопсии проводился телефонный контакт с пациентом.
Результаты
Характеристики выполненных навигационных бронхоскопий с ТБКБ представлены в табл. 1.
Суммарная диагностическая эффективность ТБКБ составила 76,5% (26/34), при этом для криозонда диаметром 1,9 мм она достигала 78,9% (15/19), а для зонда диаметром 1,1 мм она составляла 73,3% (11/15) (p=0,702).
На основании патоморфологического исследования материала ТБКБ установить окончательный диагноз удалось в 26 случаях, из них злокачественное образование легкого (n=18), туберкулез легких (n=2), другие доброкачественные заболевания (n=6). В 8 из 34 случаев полученный тканевый материал не содержал достоверных опорно-диагностических признаков: фиброз (n=1), воспаление бронхолегочной ткани (n=4), бронхолегочная ткань (n=3).
Факторами, ассоциированными с эффективностью ТБКБ, являлись: наличие дренирующего бронха, размер образования, результаты рЭБУС. Сведения об эффективности ТБКБ в зависимости от ряда факторов приведены в табл. 2.
Таблица 2. Проанализированные возможные факторы эффективности ТБКБ при периферических образованиях легких
| Оцениваемые предикторы | Эффективность, % (n) в зависимости от | р | |
| Диаметр криозонда, мм | 1,1 мм, n=15 | 1,9 мм, n=19 | 0,702 |
| 73,3% (11) | 78,9% (15) | ||
| Размер периферического образования легкого, мм | ≤30 мм, n=17 | >30 мм, n=17 | 0,016 |
| 58,8% (10) | 94% (16) | ||
| Дренирующий бронх по данным КТ | Наличие, n=27 | Отсутствие, n=7 | <0,001 |
| 92,6% (25) | 14,3% (1) | ||
| Положение зонда при рЭБУС по отношению к ПОЛ | Центральное, n=19 | Прилежащее, n=11 | 0,088 |
| 94,7% (18) | 72,7% (8) | ||
Как следует из данных табл. 2, при наличии дренирующего бронха по результатам КТ ОГК эффективность ТБКБ достигала 92,6% (25/27), в то время как при его отсутствии — 14,3% (1/7) (p<0,001). Размер образований <30 мм был достоверно ассоциирован с меньшей диагностической эффективностью — 58,8% (10/17), при размере образования >30 мм эффективность возрастала до 94% (16/17) (p=0,016).
Визуализация образования по данным рЭБУС сопровождалась высокой информативностью биопсий — 86,7% (26/30), при этом в случае центрального положения мини-зонда относительно ПОЛ эффективность верификации составила 94,7% (18/19), в случае прилежащего положения (см. рис. 2, д) — 72,7% (8/11) (p=0,088).
Постбиопсийное кровотечение развилось в 12 (35,3%) случаях, при этом в 10 наблюдениях было отмечено кровотечение I—II степени согласно шкале Nashville (незначительной степени), не потребовавшее дополнительного гемостаза. В двух случаях после выполнения биопсии развилось кровотечение III степени по шкале Nashville, потребовавшее продолженного в течение 20 мин эндоскопического гемостаза и применения вазоактивных или гемостатических препаратов. В 8 из 12 случаев развития кровотечения для биопсии использовался криозонд диаметром 1,9 мм (табл. 3). Жизнеугрожающих кровотечений (IV степени) не возникло.
Таблица 3. Частота и тяжесть постбиопсийного кровотечения в зависимости от диаметра используемого криозонда
| Степень кровотечения по Nashville | Диаметр криозонда | p | |
| 1,1 мм, n=15, % (n) | 1,9 мм, n=19, % (n) | ||
| I—II | 20 (3) | 36,8 (7) | 0,285 |
| III | 6,7 (1) | 5,3 (1) | 0,863 |
Не было зарегистрировано ни одного случая пневмоторакса. Таким образом, осложнения преимущественно носили невыраженный характер и не представляли угрозы жизни и здоровью пациента.
Обсуждение
В последнее 10-летие трансбронхиальная криобиопсия все шире применяется в респираторной эндоскопии в диагностике как диффузных, так и локальных поражений легкого, в том числе ПОЛ [5—6, 11]. В нашей стране криобиопсии получили определенное распространение в эндоскопической диагностике болезней органов дыхания, в том числе диффузных (интерстициальных) заболеваний легких [16], эндобронхиальной локализации патологических изменений [17—18], лимфаденопатии средостения [19]. Тем не менее в отечественной литературе отсутствуют репрезентативные данные о возможностях ТБКБ в качестве метода диагностики ПОЛ.
В данной статье приведены результаты исследования по оценке эффективности криобиопсии легкого у пациентов с ПОЛ. Уникальность представляемой работы заключается в том, что нами впервые в стране публикуется опыт использования новых одноразовых криозондов диаметром 1,1 мм.
Сложности малоинвазивной эндоскопической диагностики ПОЛ заключаются в необходимости точной локализации образования для прецизионной биопсии, а также в получении адекватного по объему и качеству тканевого материала для морфологической верификации этиологии процесса.
Проблема интрапроцедурного определения локализации ПОЛ решается путем использования вспомогательных методов навигации, в том числе ВБ и рЭБУС, что позволяет обеспечить эффективность бронхобиопсий в диапазоне от 55% до 60—63,2%, по данным отечественных авторов [13, 20—21].
Криобиопсия позволяет повысить информативность получаемого тканевого материала [22]. Преимущество криозонда реализуется благодаря техническим особенностям самого инструмента: при замораживании наконечника происходит формирование биоптата сферической формы по типу «ледяного шарика», или ice ball, из ткани, окружающей наконечник [23]. Таким образом, криовоздействие на ткань происходит не только в прямом (на торце), но и в тангенциальном направлении по отношению к инструменту. Тем самым криозонд расширяет возможности диагностики ПОЛ не только I—II типа по классификации E. Tsuboi [24], но и III типа, когда граница образования прилежит к стенке бронха (значительно более сложного для классической диагностики).
В нашем исследовании информативность диагностики ПОЛ, визуализируемых в прилежащем рЭБУС-положении (III тип по E. Tsuboi), составила 72,7%, аналогично результатам, репортируемым в исследовании SS. Kho и соавт. (2019), в котором выполнение ТБКБ при прилежащей рЭБУС-позиции (n=24) повысило диагностическую эффективность до 75% [25]. Полученные нами результаты свидетельствуют в пользу высокой информативности ТБКБ даже при образованиях с дренирующим бронхом III типа по E. Tsuboi, визуализируемых в прилежащем положении при рЭБУС, по сравнению с эффективностью до 52% при классической ТББЛ с рЭБУС-навигацией (по данным метаанализа M.S. Ali и соавт. [1]). При первичной оценке характеристик образования и планировании объема исследования следует учитывать факторы, повышающие эффективность: наличие дренирующего бронха на КТ и размер образования. В нашем исследовании идентификация дренирующего бронха на аксиальных срезах КТ ОГК, а также превышение порогового значения размера ПОЛ, равного 30 мм, были достоверно ассоциированы с высокой эффективностью верификации диагноза — 93% и 94% соответственно.
Наравне с очевидными достоинствами у методики ТБКБ существуют и ограничения. Так, доступные в настоящий момент гибкие криозонды многократного применения диаметром 1,9 мм и особенно 2,4 мм обладают более высокой жесткостью по сравнению с другими гибкими биопсийными инструментами, что приводит к снижению тактильного контроля оператора при выполнении биопсии. Кроме того, повышенная жесткость криозондов сопровождается техническими трудностями их проведения в анатомически сложные области, особенно в верхних долях легких. Новые одноразовые криозонды диаметром 1,1 мм обладают повышенной маневренностью (благодаря меньшему диаметру) и более высоким профилем безопасности ввиду меньшей зоны криоадгезии и, соответственно, меньшей биопсийной площади.
В описываемой когорте выбор размера криозонда производился врачом осознанно: криозонд диаметром 1,9 мм чаще применялся при образованиях размером >30 мм, реже — при наличии признаков эмфиземы и локализации ПОЛ в апикальных сегментах легких. Иными словами, более жесткие криозонды преимущественно выбирались для выполнения биопсии в потенциально более безопасных и технически удобных локализациях. Соответственно, криозонд диаметром 1,1 мм применяли при меньших размерах ПОЛ и технически более сложных локализациях.
Продемонстрированная в рамках исследования суммарная диагностическая эффективность ТБКБ при ПОЛ составила 76,5%, что соответствует современным мировым данным [26—28].
Несмотря на высокие показатели эффективности ТБКБ в диагностике ПОЛ, выполнение данной модальности биопсии сопряжено с повышенным риском развития осложнений, в первую очередь кровотечения и пневмоторакса, требующего дренирования плевральной полости [8, 29]. Поэтому в большинстве центров практикуется выполнение ТБКБ в условиях комплексного анестезиологического пособия с интубацией эндотрахеальной трубкой, ларингеальной маской или тубусом ригидного бронхоскопа с ВЧ-вентиляцией, с установкой перед биопсией баллонного блокатора в устье целевого бронха для эндоскопического гемостаза [30]. В нашем исследовании частота тяжелых кровотечений (III степени по шкале Nashville) после ТБКБ составила 5,9%, что соответствует данным других авторов [28, 31, 32].
Важно отметить, что наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, исследование не предусматривало рандомизации пациентов, что делает его несвободным от субъективизма оператора при выборе инструмента для ТБКБ. Во-вторых, наше исследование выполнено на ограниченной выборке пациентов, что не позволяет распространять его результаты на общую когорту. В-третьих, по сути, данное исследование по своему характеру — опорное, основной задачей которого являлась первичная оценка эффективности и безопасности ТБКБ в диагностике ПОЛ.
Безусловно, необходимо дальнейшее изучение методики на большей выборке пациентов с ПОЛ, возможно, в условиях многоцентрового исследования, с применением рандомизации, в сравнении с другими модальностями биопсий, а также углубленным поиском дополнительных факторов эффективности с оценкой профиля безопасности методики.
Заключение
Таким образом, эндоскопическая трансбронхиальная криобиопсия представляет собой эффективный метод дифференциальной диагностики ПОЛ с удовлетворительным профилем безопасности (даже при отсутствии рентгенологического контроля), в том числе с применением новых одноразовых криозондов диаметром 1,1 мм.
Факторами, значимо повышающими эффективность ТБКБ в исследуемой выборке пациентов с ПОЛ, являлись наличие дренирующего бронха по данным КТ ОГК и превышение более 30 мм размера образования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Чесалина Я.О., Сивокозов И.В.
Сбор и обработка материала — Чесалина Я.О., Семенова Л.А., Сивокозов И.В.
Статистическая обработка данных — Чесалина Я.О., Шабалина И.Ю., Сивокозов И.В.
Написание текста — Чесалина Я.О., Шабалина И.Ю., Сивокозов И.В.
Редактирование — Чесалина Я.О., Шабалина И.Ю., Семенова Л.А., Сивокозов И.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.