Введение

По данным мировой литературы, на долю внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований (ВПМО; в англоязычном варианте — Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms, или IPMN) приходится примерно 1% всех новообразований поджелудочной железы, а также 25% кистозных новообразований иной локализации [1—3]. В свою очередь, ВПМО классифицируются в зависимости от преимущественно пораженного протока на 3 типа: ВПМО главного протока (main duct-IPMN); ВПМО ветвей главного протока (branch duct-IPMN); ВПМО смешанного типа (mixed type-IPMN). Частота малигнизации для каждого из типов составляет 62,2, 24,4 и 57,6% соответственно [4].

На сегодняшний день не существует единой стратегии оценки степени риска злокачественной трансформации ВПМО в инвазивный рак поджелудочной железы, что делает течение данного патологического образования непредсказуемым и зачастую обусловливает поливариативность ведения данной группы пациентов. Согласно международным клиническим рекомендациям, к убедительным признакам высокого риска малигнизации ВПМО относят: наличие желтухи; увеличение размеров мурального узелка до 5 мм и более; расширение диаметра главного протока поджелудочной железы до 10 мм и более; а также дисплазию высокой степени по результатам цитологического исследования. В то же время M. Chiaro и соавт. выделяют ряд так называемых тревожных признаков малигнизации ВПМО, к которым относятся: повышение уровня углеводного антигена 19-9 (CA 19-9); расширение диаметра главного протока поджелудочной железы (в пределах от 5 до 9,9 мм); увеличение диаметра кисты до 40 мм и более; наличие мурального узелка размером до 5 мм; острый панкреатит, обусловленный IPMN; приобретенный сахарный диабет 2-го типа; а также скорость роста кисты более 5 мм/год.

Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что изучение именно гуморальных предикторов злокачественности может иметь решающее значение в тактике ведения пациентов с ВПМО. В настоящее время наиболее актуальным направлением является исследование роли опухолевых маркеров (в частности, углеводный антиген CA 19-9 и раковый эмбриональный антиген, РЭА) и маркеров воспаления в сыворотке крови (в частности, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам — NLR, соотношение тромбоцитов к лимфоцитам — PLR, а также соотношение C-реактивного белка к альбумину — CAR) в качестве параметров, отображающих степень риска злокачественной трансформации муцинозных кист поджелудочной железы. Использование указанных предикторов позволяет своевременно выявлять целевую группу пациентов для проведения оперативного лечения на ранних сроках заболевания, а также определять больных, требующих более длительной «выжидательный» тактики.

Таким образом, целью настоящего литературного обзора представляется анализ наиболее перспективных методик стратификации риска малигнизации ВПМО.

Исследование уровня опухолевых маркеров в качестве предиктора малигнизации ВПМО

Углеводный антиген 19-9 (CA 19-9)

Результаты метаанализа W. Wang и соавт., включающего 15 исследований и 1530 пациентов, продемонстрировали убедительные доказательства повышения уровня CA 19-9 при озлокачествлении ВПМО: объединенная оценка дисперсии показателя CA 19-9 для злокачественных и инвазивных ВПМО по чувствительности составила 18 и 18%; специфичность — 93 и 95% соответственно [5]. Аналогичные результаты представили D. Cipriani и соавт. в крупном когортном исследовании, посвященном оценке информативности уровня CA 19-9 при патоморфологически подтвержденном IPMN [6].

Таким образом, результаты ряда работ позволяют с уверенностью рассматривать уровень CA 19-9 в качестве предиктора злокачественной трансформации ВПМО и фактора снижения выживаемости, однако низкая чувствительность параметра может ограничить его диагностическую ценность. В связи с этим указанные результаты свидетельствуют о низком качестве связи повышения уровня CA 19-9 с дисплазией высокой степени, однако корреляция данного параметра с опухолями на более поздних стадиях является достаточно ценной в прогностическом плане.

Раковый эмбриональный антиген (РЭА, или CEA)

В исследовании S. Fritz и соавт. продемонстрировали, что уровень РЭА (CEA) >5 мкг/л фиксируется у 40% пациентов с инвазивным ВПМО и только у 8% с неинвазивным ВПМО, демонстрируя чувствительность маркера 40% и специфичность 92,4% [7]. Позднее в 2015 г. данные метаанализа J. Wang и соавт. продемонстрировали, что сывороточный РЭА обладает низкой чувствительностью (18%) и высокой специфичностью (93—95%) для злокачественных и инвазивных ВПМО [8].

Поэтому низкая чувствительность РЭА делает его непригодным в качестве скринингового метода, особенно у пациентов с высоким риском злокачественной трансформации муцинозных кист поджелудочной железы. Несмотря на это, высокая специфичность маркера делает его пригодным в качестве дополнительного метода исследования в рамках комплексной диагностики пациентов с ВПМО.

Исследование уровня маркеров воспаления в качестве предиктора малигнизации ВПМО

Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)

Прогностическая ценность данного показателя в рамках стратификации риска малигнизации ВПМО была впервые упомянута K. Arima и соавт. в 2015 г., когда авторы сообщили о фиксации более высоких уровней NLR у пациентов с инвазивной карциномой ВПМО по сравнению с неинвазивной ВПМО и контрольной группой [9]. В данном исследовании уровень NLR >2,074 обеспечил чувствительность 73,1% и специфичность 58% при прогнозировании озлокачествления NLR.

Согласно данным ICG (International Consensus Guidelines), комбинированный критерий, который включает пороговый уровень NLR наряду с другими показателями (CA 19-9 >37 мкг/л), демонстрирует высокую специфичность 96%, что обеспечивает его достоверную прогностическую ценность в рамках стратификации риска пациентов с ВПМО. Ретроспективное исследование G. Gemenetzis и соавт., включающее данные обследования 272 пациентов с морфологически верифицированным инвазивным ВПМО, продемонстрировало, что значение NLR >4 является независимым прогностическим маркером наличия инвазивной карциномы, ассоциированной с ВПМО [10]. Ограничением к рутинному использованию данного показателя является низкая чувствительность, что делает невозможным дифференцировку степеней дисплазии ткани поджелудочной железы. Данное ограничение было также подтверждено в двух аналогичных исследованиях 2019 г., где C. McIntyre и соавт., а также R. Ohno и соавт. сообщали о невозможности дифференцировки дисплазии высокой и низкой степени посредством измерения показателя NLR [11].

К положительным качествам использования NLR относится простота и относительно низкая стоимость метода, а также его высокая эффективность в качестве диагностического маркера для прогнозирования степени риска развития инвазивной карциномы, ассоциированной с ВПМО. Стоит отметить, что величина порогового значения параметра все еще остается нерешенной проблемой и предметом активного исследования.

Соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)

В ретроспективном исследовании B. Goh и соавт., включающем 120 пациентов, перенесших операцию по поводу морфологически подтвержденной муцинозной цистаденомы поджелудочной железы, показатель PLR >208,1 являлся предиктором развития инвазивной карциномы [12].

В клинических рекомендациях Fukuoka Consensus Guideline 2021 г. высокий показатель PLR у пациентов с ВПМО в 83,3% случаев был связан с развитием инвазивной карциномы, на основании чего было заключено, что PLR может использоваться в качестве диагностического метода выявления инвазивных форм ВПМО [13]. Противоположная точка зрения наглядно представлена в ретроспективном исследовании G. Gemenetzis и соавт., где авторы продемонстрировали, что PLR не является прогностическим маркером дисплазии высокой степени или инвазивной карциномы поджелудочной железы, ассоциированной с ВПМО [10].

На основании приведенных данных следует вывод о том, что место PLR как маркера злокачественной трансформации ВПМО на сегодняшний день окончательно не определено, что обусловливает перспективность его дальнейшего изучения.

Соотношение C-реактивного белка к альбумину (C-reactive protein/albumin ratio, CAR)

В 2021 г. S. Serafini и соавт. представили результаты ретроспективного анализа архивных данных 83 пациентов, которым была выполнена резекция поджелудочной железы по поводу ВПМО [14]. Авторы продемонстрировали, что показатель CAR >0,083 являлся статистически значимым (p=0,001; отношение шансов 7,9; доверительный интервал 2,01—31,83) предиктором инвазивной карциномы или дисплазии высокой степени (чувствительность 52%; специфичность 93%). Помимо этого пациенты с низким значением CAR демонстрировали более высокие показатели общей выживаемости по сравнению с пациентами, у которых значение CAR превышало отметку 0,083. Приведенные результаты указывают на то, что CAR может быть использован в качестве доступного маркера стратификации риска малигнизации ВПМО, особенно в интеграции с другими консолидированными опухолевыми маркерами, однако подтверждение его информативности требует дальнейшего изучения.

Моноцентровое исследование, проведенное T. Hata и соавт., включающее результаты оперативного лечения (резекции поджелудочной железы) 262 пациентов, показало, что значения CAR были значительно выше в случаях дисплазии высокой степени по данным гистологического заключения. Однако, по результатам исследования, данный показатель не является независимым предиктором дисплазии высокой степени и должен рассматриваться только в совокупности с другими факторами (в том числе NLR, CA 19-9, РЭА, диаметром главного панкреатического протока и возрастом пациентов) [15].

Цитологический анализ содержимого ВПМО

Материалом для цитологического исследования у пациентов с новообразованиями поджелудочной железы служат образцы, полученные с помощью методики эндоскопического ультразвукового исследования с тонкоигольной аспирацией. Для оценки материала используют классификацию цитопатологического общества Папаниколау [16].

M. Tanaka и соавт. в систематическом обзоре обнаружили, что цитологический анализ сока поджелудочной железы оказывает наибольшее влияние на повышение специфичности выявления злокачественных ВПМО [17]

В 2013 г. G. Thornton и соавт. представили метаанализ 18 исследований с участием 1438 пациентов с верифицированным диагнозом ВПМО, которым проведено эндоскопическое ультразвуковое исследование с биопсией. Совокупная чувствительность и специфичность цитологического анализа при дифференциальной диагностике между муцинозными и немуцинозными кистами составила 54 и 93% соответственно [18].

Позднее в 2016 г. V. Muthusamy и соавт. опубликовали данные, согласно которым был выделен ряд результатов цитологической диагностики, информативных для дифференцировки различных кист поджелудочной железы. Так, наличие макрофагов, гистиоцитов и нейтрофилов указывает на присутствие псевдокисты поджелудочной железы; наличие муцина свидетельствует о муцинозном новообразовании; выявление богатых гликогеном кубовидных клеток указывает на серозное кистозное новообразование. Более того, авторы заключили, что цитологический анализ может быть использован с целью вычисления признаков злокачественных новообразований при обнаружении муцинозных кист с высокой специфичностью (83—99%), но низкой чувствительностью (25—88%) [19].

Таким образом, высокая специфичность данных цитологического исследования образцов панкреатобилиарной зоны демонстрирует низкую вероятность ложноотрицательных результатов, что позволяет проводить более точный отбор группы пациентов, являющихся кандидатами для оперативного лечения.

Циркулирующий лептин и аминокислоты с разветвленной цепью как предикторы сахарного диабета 2-го типа, ассоциированного со злокачественной трансформацией ВПМО

Согласно данным мировой литературы, ряд эпидемиологических и клинических данных свидетельствует о корреляции между раком поджелудочной железы и резистентностью к инсулину, а также нарушением обмена веществ, что проявляется в виде повышения уровня циркулирующего инсулина, обычно ассоциируемого с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [20]. В 2019 г. M. Yip-Schneider и соавт. предположили, что резистентность к инсулину может быть также ассоциирована со злокачественной трансформацией ВПМО и, следовательно, развитием инвазивного рака поджелудочной железы [21].

Ввиду того, что лептин и адипокин, вырабатываемый жировой тканью, задействованы в регуляции энергетического обмена и связаны с процессом развития резистентности к инсулину, есть основания полагать, что аминокислоты с разветвленной цепью, состоящие из лейцина, изолейцина и валина (англ. branched-chain amino acids, BCAA), также коррелируют с риском резистентности к инсулину и сахарного диабета 2-го типа [22].

M. Yoon и соавт. продемонстрировали, что уровни циркулирующего лептина имеют более высокие значения у пациентов с низкой или умеренной степенью дисплазии при ВПМО, чем при высокой степени дисплазии или инвазивной ВПМО (15 803±1686 против 10 275±1228 пг/мл; p=0,0086). Уровни лептина положительно коррелировали с индексом массы тела (p<0,0001) и были выше у женщин (p<0,0001). Более детальный анализ показал, что в выборке из пациентов женского пола средние уровни лептина обусловливают значительные различия между ВПМО с дисплазией низкой, умеренной и высокой степени и инвазивными ВПМО (24 383±2748 против 16 295±2040 пг/мл; p=0,020). В то же время уровни BCAA были более низкими при ВПМО с низкой и умеренной дисплазией, чем при ВПМО с высокой дисплазией или инвазией (0,38±0,007 против 0,42±0,01 мм; p=0,011).

Таким образом, уровни циркулирующего лептина (преимущественно у женщин) и BCAA тесно коррелируют со степенью дисплазии ВПМО, что в сочетании с другими характеристиками делает данные показатели пригодными как инструмент для повышения качества клинической тактики.

Другие методы диагностики

В настоящее время проходят испытания новые перспективные методы диагностики, такие как секвенирование ДНК жидкости, полученной из ВПМО, исследование экспрессии микро-РНК и теломер, концепция жидкостной биопсии с оценкой уровня циркулирующих аминокислот.

Первая методика оценивает роль мутаций генов KRAS, GNAS и некоторых других. По предварительным данным, комбинация KRAS и GNAS при молекулярном анализе кистозной жидкости обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью (94 и 91% соответственно), что обусловливает высокую диагностическую точность (до 97%) в оценке риска озлокачествления ВПМО и муцинозных кист [23].

При исследовании экспрессии микро-РНК и теломер как предикторов различных степеней дисплазии тканей поджелудочной железы, W. Utomo и соавт. оценили точность использования панели из 9 микро-РНК в дифференцировке кист поджелудочной железы высокого и низкого риска среди 62 пациентов [24]. Результаты исследования продемонстрировали чувствительность 10,0%, специфичность 100,0%, при этом общая диагностическая точность составила 85,5%.

T. Hata и соавт. оценили роль слияния теломер в материале кистозной жидкости поджелудочной железы в прогнозировании риска развития дисплазии высокой степени и инвазивной карциномы у пациентов с ВПМО [15]. Авторы заключили, что слияние теломер чаще отмечалось у пациентов с ВПМО с дисплазией высокой степени (26,9%) и инвазивным раком поджелудочной железы (42,9%), чем при дисплазии средней или низкой степени (15,4 и 0% соответственно).

В исследованиях жидкостной биопсии также встречаются многообещающие результаты. Так, метаанализ Y. Zhu, включающий 19 работ, приводит дополнительную оценку циркулирующих опухолевых ДНК и других методов диагностики (в том числе определение катепсина S и экзосом в крови для выявления рака поджелудочной железы) [25]. Авторы сообщают, что в данном случае общая жидкостная биопсия обеспечивает чувствительность и специфичность метода в 80 и 89%.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют выявить ряд прогностических признаков, пригодных для стратификации риска озлокачествления ВПМО и, следовательно, определения тактики лечения конкретного пациента.

Углеводный антиген 19-9 является предиктором злокачественной трансформации ВПМО, особенно на ранних стадиях. Раковый эмбриональный антиген обладает высокой специфичностью и может рассматриваться в рамках комплексной диагностики пациентов с ВПМО. Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам также относится к высокоэффективным методам и обладает рядом преимуществ, таких как дешевизна и простота. Прогностическая ценность соотношения тромбоцитов к лимфоцитам пока что остается неясной и требует дополнительных исследований. Противоречивые данные также описаны для соотношения C-реактивного белка к альбумину, т. к. он должен рассматриваться в совокупности с другими факторами. По ряду исследований был сделан вывод о том, что положительный результат цитологического анализа содержимого ВПМО на дисплазию высокой степени должен являться показанием к оперативном лечению. Белки-предикторы сахарного диабета 2-го типа также могут быть использованы в стратификации риска озлокачествления, но при этом могут быть использованы только у женщин.

Более современные методы, такие как секвенирование ДНК, исследование экспрессии микро-РНК и теломер и жидкостная биопсия, обладают высоким потенциалом и требуют дальнейших исследований для использования в рутинной клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.