Введение

Индоцианин зеленый (ICG) представляет собой водорастворимый флюоресцирующий цианиновый краситель, используемый в медицине. Изначально индоцианин зеленый использовался в качестве красителя при проявлении фотографий, позднее, в 1957 г., — в клинике Мейо был апробирован в качестве красителя с первичной целью оценки функции печени у человека. Еще позднее с использованием индоцианина были проведены исследования по оценке почечного кровотока, кровотока в сосудистой оболочке глаза, объема сердечного выброса [1].

Его активное внедрение в медицинскую практику в качестве красителя обусловлено в первую очередь физическими свойствами индоцианина: максимум спектрального поглощения и флюоресценции приходится на ближний инфракрасный диапазон (800—1000 нм). Так, в крови человека максимум флюоресценции приходится на 830 нм, а максимум поглощения — на 805 нм [2, 3]. Другими немаловажными факторами, обусловливающими активное применение индоцианина в медицинской практике, являются его низкая токсичность и быстрое выведение из организма, благодаря чему у индоцианина крайне мало противопоказаний к применению. Противопоказаниями у взрослых являются индивидуальная непереносимость к самому индоцианину, йоду, а также гипертиреоз.

При попадании в системный кровоток индоцианин быстро связывается с белками плазмы крови, 95% переносится β-аполипопротеином B. Выводится гепатоцитами со скоростью около 0,1 мг/мин/кг с желчью в неметаболизированном, несвязанном виде. Максимальная концентрация в желчи наблюдается через 0,5—2 ч после введения и зависит от количества введенного индоцианина зеленого. Вышеописанные свойства индоцианина делают его практически идеальным флюоресцирующим агентом для хирургии печени [4].

Картирование сегментов печени

На сегодняшний день доказаны онкологические преимущества анатомических резекций печени перед атипичными в лечении гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [1,6]. Хотя у пациентов с метастатическим поражением печени эти преимущества не доказаны, следует учитывать, что лучшие функциональные результаты и меньшее количество осложнений — в группе анатомических резекций [7, 8]. Помимо этого, зачастую пациенты имеют фоновое диффузное заболевание печени или системную терапию в анамнезе, и перед хирургической бригадой встает вопрос сохранения максимально возможного объема функционирующей паренхимы. В связи с этим объемные гемигепатэктомии в большинстве случаев не могут являться операциями выбора, а выполнение лапароскопической анатомической сегментэктомии зачастую сопряжено с трудностями, обусловленными вариантной анатомией, отсутствием адекватной демаркационной линии, особенно у пациентов с циррозом. Хорошей подсказкой для хирурга при выполнении анатомической резекции может быть интраоперационное картирование сегментов печени с использованием ICG [9].

Картирование может быть выполнено путем как негативного, так и позитивного «стейнинга» ICG (рис. 1) [10]. Методика была впервые описана в 2008 г. T. Aoki и соавт., которые первыми доложили об успешном применении ICG-позитивного «стейнинга» в ходе открытых сегментэктомий: авторам удалось правильно картировать сегмент печени в 93% случаев [11]. Уже в 2012 г. T. Ishizawa и соавт. доложили об успешном применении позитивного «стейнинга» при выполнении лапароскопической анатомической резекции печени [12].

Рис. 1. Схематическое изображение принципов «стейнинга».

а — позитивный «стейнинг»; б — негативный «стейнинг» [12].

Техника позитивного «стейнинга» предполагает интраоперационное введение индоцианина в сегментарную воротную вену под УЗИ-навигацией. Z. Jiang и соавт. так описывают методику положительного «стейнинга»: интраоперационно под УЗИ-контролем с использованием иглы выполняется пункция сегментарной бранши воротной вены резецируемого сегмента, медленно (с целью избежать ретроградного распространения индоцианина) осуществляется введение раствора ICG объемом 1,0 мл в концентрации 0,25 мг/мл. Помимо того, что техника требует высокого уровня владения интраоперационным УЗИ (ИО-УЗИ) и навыка пункции, некоторые авторы сообщали о невозможности введения ввиду анатомически малого диаметра сегментарной воротной вены [13].

Ввиду высокой технической сложности интраоперационной пункции под УЗИ-контролем T. Aoki и соавт. предложили методику предоперационного позитивного «стейнинга». В рамках исследования пациентам вводили ICG под УЗИ-контролем в необходимую браншу воротной вены непосредственно перед операцией (серия из 14 пациентов). В ходе этого исследования лишь у 2 пациентов технически не удалось выполнить эту процедуру, у остальных 12 была отмечена удовлетворительная флюоресценция индоцианина в требуемом сегменте и были успешно выполнены лапароскопические анатомические резекции [14].

Представляется перспективным суперселективное внутриартериальное введение ICG с целью получения позитивного «стейнинга», тем более что на эту тему до сих пор опубликовано не так много работ [15]. По предварительным результатам, методика представляется безопасной для пациента и комфортной для хирурга, хотя и предполагает наличие и использование гибридной операционной, увеличивает стоимость операции, обусловленные необходимостью привлечения соответствующих рентгенэндоваскулярным этапом специалистов.

Негативный «стейнинг» — это методика интраоперационного внутривенного (системного) введения индоцианина при пережатом афферентном кровотоке к удаляемому фрагменту печени (рис. 2). Негативный «стейнинг» также может быть совмещен с опухолевым «стейнингом» посредством сочетания предоперационного введения индоцианина и последующего интраоперационного введения. Средняя доза вводимого индоцианина составляет 2,5 мг. По данным литературы, частота успешного картирования в среднем составляет 88% [4].

Рис. 2. Этап операции анатомической бисегментэктомии 5, 8.

После временной окклюзии передней секторальной глиссоновой ножки системно введен ICG, отмечена четкая визуализация границ переднего сектора, выполнена разметка плоскости транссекции биполярным коагулятором (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова).

По данным T. Wakabayashi и соавт., на сегодняшний день методика негативного «стейнинга» получила более широкое распространение: 42% против 32% (данные анализа 72 публикаций) [4]. А, например, по данным M. Marino и соавт., удовлетворение хирурга от использования методики позитивного «стейнинга» было только в 42% случаев [16]. И хотя техника «стейнинга» ICG фактически повторяет демаркационную зону, визуализация последней в ряде случаев может быть затруднена. Согласно данным A. Chiow и соавт., лишь в 14 случаях из 42 линия демаркации и свечения индоцианина совпали по своей выраженности, в остальных же случаях линия свечения ICG была информативнее [17].

К относительным недостаткам метода негативного «стейнинга» можно отнести необходимость выполнения «Glissonian first» подхода, что в ряде случаев вызывает технические трудности, особенно при резекции 7-го, 8-го сегментов печени. При выполнении предварительной эмболизации бранши воротной вены негативный «стейнинг» может быть достигнут путем внутривенного (системного) введения индоцианина, хотя сохраняющийся в таком случае артериальный кровоток вносит определенные «шумы» в картинку [18].

Как позитивный, так и негативный «стейнинг» уменьшает вероятность наличия ишемизированной паренхимы печени в ремнанте печени, что в свою очередь уменьшает вероятность развития послеоперационных осложнений [19].

Опухолевый «стейнинг»

В современной малоинвазивной хирургии печени существует целый ряд нерешенных вопросов интраоперационной навигации. Один из них — визуализация очаговых новообразований печени. Несмотря на все возможные предоперационные методы исследований, такие как магнитно-резонансная томография, компьютерная томография (КТ) с 3D-моделированием печени, плоскодетектерная КТ, зачастую не всегда удается достоверно визуализировать все имеющиеся очаги в печени либо адекватно сопоставить имеющиеся данные с интраоперационной картиной. В ходе операции визуальная оценка и пальпация также бывают затруднены при малых размерах очага, предшествующей системной терапии с лечебным патоморфозом, интрапаренхиматозном расположении очага, а при использовании робот-ассистированного доступа на сегодняшний день пальпация и вовсе недоступна [22, 21].

Методика основана на внутривенном введении ICG в срок 12 ч — 14 дней до операции (наиболее часто — за 3 сут) и направлена на непосредственную визуализацию очаговых образований печени. Согласно данным литературы, эта методика позволяет достоверно выявить очаги в 43—100% случаев, а частота ложноположительного свечения индоцианина составляет 0—31% [22, 23]. Ложноположительное свечение наиболее часто можно объяснить замедленным метаболизмом индоцианина в цирротически или фиброзно измененной печени. И хотя отечественных рекомендаций о сроках введения ICG в настоящий момент не разработано, предполагается, что раннее введение ICG у пациентов с компрометированной функцией печени должно снижать частоту ложноположительного «стейнинга».

Интенсивность свечения индоцианина также зависит от гистологического типа опухоли и степени дифференцировки (рис. 3).

Рис. 3. Различная интенсивность опухолевого «стейнинга».

а — сплошная флюоресценция — ГЦР G1; б — частичная флюоресценция — умеренно дифференцированный ГЦР; в — краевая флюоресценция — ГЦР G3; г — краевая флюоресценция — метастаз колоректального рака [24].

Так, было замечено, что ГЦР и гепатобластома активнее накапливают индоцианин зеленый и светятся целиком (хотя и не всегда — высокодифференцированные ГЦР лучше накапливают индоцианин по сравнению с низкодифференцированными), в то время как метастазы колоректального рака флюоресцируют по краю очага. У холангиокарциномы не было замечено преобладания какого-либо типа флюоресценции, но при этом отмечается свечение зон холестаза в случае выраженного сужения желчного протока [24, 25].

Следует отметить, что очаги, расположенные глубже 8—10 мм, обычно не удается обнаружить при помощи ICG-навигации [26].

Таким образом, методика опухолевого «стейнинга» может быть полезна, когда интраоперационно ожидаются трудности с поиском опухолевых очагов (цирротично измененная печень, патоморфоз опухоли на фоне системной терапии (рис. 4), небольшой размер очагов, редкие варианты злокачественных новообразований (рис. 5, 6)), и позволяет увеличить частоту R0-резекций, а также сокращает время операции [27].

Рис. 4. Методика опухолевого «стейнинга».

Интраоперационная находка — вторичные очаги в левой доле печени. Пациентка с диагнозом «забрюшинная лейомиосаркома», в анамнезе: 3 линии системной терапии, ряд вмешательств, в том числе на правой доле печени. Планировалось выполнение лапароскопической правосторонней гемигепатэктомии, но с учетом интраоперационных находок в левой доле (подтверждены срочным гистологическим исследованием) от операции принято решение отказаться (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова).

Рис. 5. Пациентка с диагнозом «рак правой почки» спустя 18 лет после правосторонней нефрэктомии.

По данным КТ — прогрессия в виде солитарного метастаза 5 см в S8 печени. Визуально точные границы очага не определяются (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова).

Рис. 6. Методика опухолевого «стейнинга».

Отмечается сплошная флюоресценция вторичного очага в S8 печени (метастаз рака почки) (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова).

Флюоресцентная холангиография

Нельзя не отметить множество публикаций, посвященных флюоресцентной холангиографии, реализуемой путем внутривенного введения индоцианина, при выполнении вмешательств на желчевыводящих путях (в том числе в педиатрической практике) [28—30]. По данным D. Daskalaki и соавт., флюоресцентная холангиография позволяет качественно визуализировать желчевыводящие протоки, что достоверно снижает частоту травм холедоха, тем самым позволяет снизить процент ятрогенных осложнений [31].

Говоря непосредственно о хирургии печени, флюоресцентную холангиографию возможно применять с целью поиска зон желчеистечения по завершении резекционного вмешательства на печени. В этом случае индоцианин вводится через катетер, заведенный через культю пузырного протока, при пережатом холедохе, после чего оценивается билестаз по плоскости резекции печени или желчевыводящим путям [32].

Широкое применение ICG получил в трансплантологии: это оценка функционального статуса донорской печени, интраоперационная холангиография при проведении забора у прижизненного донора фрагмента печени (ПДФП) (с целью как выбора места пересечения желчных протоков, так и контроля билестаза), интраоперационная ангиография, картирование сегментов печени, а также оценка перфузии тканей.

В 2010 г. S. Mizuno и S. Isaji первыми описали опыт применения индоцианина зеленого при открытом заборе левого латерального сектора у прижизненного донора фрагмента печени: пациенту после выделения левой глиссоновой ножки через культю пузырного протока был введен индоцианин зеленый. Таким образом, была получена четкая интраоперационная визуализация устья левого долевого протока, что позволило выбрать оптимальное место для его пересечения, а также убедиться, что после пересечения отток от заднего секторального протока не был скомпрометирован [33].

Следует отметить, что на сегодняшний день наиболее клинически значимым и важным применением ICG в трансплантологии считается флюоресцентная холангиография (рис. 7). Это связано с анатомической вариабельностью строения желчевыводящих путей, большими трудностями в визуализации по сравнению с сосудистыми структурами, повышенной ответственностью при выполнении операции у ПДФП [33, 34].

Рис. 7. Лапароскопичесая донорская правосторонняя гемигепатэктомия.

После завершения транссекции паренхимы этап лигирования и пересечения правого долевого протока. Визуализирован конфлюенс долевых протоков, правый проток выделен на необходимом протяжении, в операционном поле клипаппликатор Hem-o-lock XL (НМИЦ ТИО им. акад. В.И. Шумакова).

По мере развития и внедрения в практику лапароскопического забора у ПДФП применение ICG-холангиографии в трансплантологии получило еще большую распространенность.

Методы оценки функционального статуса печени

На основе свойства выведения ICG исключительно гепатоцитами была разработана методика оценки функционального статуса печени посредством оценки клиренса индоцианина зеленого в периферическом русле. ICG вводится пациенту внутривенно, и с использованием пульсовой спектрофотометрии или денситометрии аппаратом LiMON определяется концентрация ICG в первые 5 мин и через 15 мин. Данная методика используется на этапе планирования обширной резекции печени, основываясь на которую, рассчитывается необходимый объем печеночного ремнанта, а также могут быть спрогнозированы риски развития пострезекционной печеночной недостаточности [35—37]. В то же время эта методика получила широкое применение в оценке функции печени перед выполнением донорской резекции печени или гепатэктомии [38].

ICG в современных рекомендациях

Флюоресценция ICG активно используется для детекции регионарных лимфатических узлов в онкогинекологии, для точного стадирования начальных стадий рака тела и шейки матки. Активно развивается концепция диссекции «сигнальных» лимфатических узлов при эндоскопическом лечении раннего рака желудка «по расширенным показаниям» [39]. Зарегистрированы первые клинические исследования по картированию зон регионарного лимфооттока больных колоректальным раком [40].

Что касается хирургии печени — на сегодняшний день указаний по использованию ICG в отечественных рекомендациях нет. В зарубежной литературе в 2021 г. были опубликованы результаты согласительной конференции, в которой приняли участие 13 ведущих гепатобилиарных хирургов Азии. В результате были сформулированы рекомендации по применению индоцианина в хирургии печени с уровнем доказательности от I до IIa [9]:

1. Применение флюоресцентной холангиографии при лапароскопической холецистэктомии может помочь хирургу в идентификации внепеченочных желчных структур, хотя и не влияет на необходимость выполнения требований безопасной холецистэктомии (I).

2. ICG эффективен при необходимости визуализации субкапсулярных очагов, расположенных не глубже 8 мм. Частота ложноположительного свечения достигает 40%, в связи с чем любое вновь выявленное образование печени требует выполнения необходимых дообследований (IIa).

3. Применение ICG при выполнении резекции глубоко расположенных метастазов колоректального рака позволяет снизить риск R⁺-резекции (IIb).

4. Применение ICG при резекции глубоко расположенных очагов ГЦР позволяет снизить риск выполнения R⁺-резекции (IIa).

5. Применение ICG с целью картирования сегментов печени полезно при выполнении открытых анатомических резекций печени и требует использования ИО-УЗИ для осуществления положительного «стейнинга» (IIb).

6. Применение индоциана с целью картирования сегментов печени полезно при выполнении малоинвазивных анатомических резекций печени, необходимо использование ИО-УЗИ для выполнения положительного «стейнинга» (IIb).

7. Применение флюоресцентной холангиографии полезно при визуализации структур желчевыводящих путей и определении места пересечения протока при выполнении обширных резекций печени, в том числе при осуществлении вмешательств у ПДФП.

Здесь же были даны рекомендации по дозировке, срокам и пути введения ICG (см. таблицу).

Рекомендуемые сроки и дозы введения ICG, принятые на согласительной конференции в Токио (2021) [11]

В 2020 г. на согласительной конференции в Токио, помимо того, что была утверждена обновленная терминология резекционных вмешательств на печени, был сформирован ряд рекомендаций по выполнению вмешательств на печени, одна из которых — использование цветного или индоцианинового красителя посредством позитивного либо негативного «стейнинга» [41].

Наш опыт

На сегодняшний день мы обладаем начальным опытом использования ICG при выполнении резекционных вмешательств на печени. В нашу серию вошли 13 пациентов как с первичными злокачественными новообразованиями печени, так и с ее метастатическим поражением. У 11 пациентов флюоресценция индоцианина зеленого выполнялась по методике опухолевого «стейнинга», у 1 — для картирования сегментов печени по методике негативного «стейнинга», еще у 1 — комбинированно-опухолевый «стейнинг» и картирование сегментов печени. Нельзя не отметить, что успешным применение флюоресценции ICG было признано всего в 69% случаев, а «удовлетворение» хирурга от использованной методики — в 54%. Однако методика представляется перспективной и ожидается, что с накоплением опыта процент успешного применения флюоресценции ICG будет увеличиваться.

Обсуждение

Лапароскопическая резекция печени зарекомендовала себя как безопасное и малотравматичное вмешательство. Применение флюоресценции ICG способствует оптимизации ряда периоперационных вопросов. Невозможность опухолевых очагов в печени выводить ICG наравне с гепатоцитами позволяет, вводя пациентам за 3—7 дней до вмешательства системно ICG, интраоперационно быстро и точно визуализировать поверхностно расположенные опухолевые очаги. Причем в ряде случаев это уберегает хирургов от ненужного расширения объема резекции. В некоторых исследованиях также отмечается, что флюоресценция ICG дает больше прикладной информации, чем ИО-УЗИ, особенно при работе со «сложной» локализацией [42].

Малоинвазивные резекции печени сопряжены с меньшей интраоперационной кровопотерей за счет как влияния карбоксиперитонеума, так и меньшего центрального венозного давления. Кроме того, дополнительное использование флюоресценции ICG позволяет точнее планировать плоскость транссекции, а при локализации опухолевого очага вблизи значимых сосудистых структур иметь больше информации о границах очага, что теоретически также должно способствовать снижению кровопотери [43].

Послеоперационная печеночная недостаточность — тяжелое осложнение, которое может развиться в ранние сроки после вмешательства. На сегодняшний день изучено большое количество предикторов этого состояния [42]. ICG имеет целый ряд точек приложения в профилактике данной проблемы: предоперационная оценка функционального статуса печени (которая особенно информативна в сочетании с качественной волюмометрией); возможность минимизировать объем удаляемой паренхимы при выполнении атипичных резекций; возможность четко следовать линии демаркации, не смещая плоскость транссекции на остающийся ремнант; а также такие достоверно не доказанные свойства ICG, как меньшая кровопотеря и меньшее время операции [44].

Таким образом, флюоресценция ICG в резекционной хирургии печени представляется эффективным и современным инструментом, дающим хирургу дополнительную информацию в режиме реального времени, что с накоплением опыта способно привести к улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.