Актуальность
Эндоскопическая подслизистая диссекция (endoscopic submucosal dissection — ESD) — метод органосохраняющего лечения аденом и раннего рака толстой кишки с признаками поверхностной инвазии. По данным мировой и отечественной литературы, ESD имеет низкую частоту послеоперационных осложнений, которая составляет 3% [13] и является привлекательной альтернативой трансабдоминальным резекциям. Тем не менее, для повсеместного использования ESD в клинической практике имеются определенные ограничения. Они связанны с технической стороной методики в виде сложной кривой обучения, высоким уровнем частоты конверсии в резекцию и особенностями самих новообразований, таких как наличие скрытой малигнизации и локализация в правых отделах толстой кишки, где кишечная стенка существенно тоньше. Все это объясняет распространенность ESD только в крупных национальных центрах с высокой концентрацией такого рода пациентов, где опыт эндоскопистов позволяет нивелировать сложности, возникающие по время интервенции.
Пациенты и методы
С 2016 по 2021 г. в исследование проспективно включена 1000 пациентов с эпителиальными новообразованиями толстой кишки. Все вмешательства выполнялись в плановом порядке в операционной с использованием внутривенной седации.
Перед ESD всем пациентам была выполнена диагностическая колоноскопия на эндоскопических стойках экспертного класса. Выявленные образования оценивались согласно Парижской макроскопической классификации, классификации ямочного рисунка по S. Kudo и сосудистого рисунка Y. Sano [4—6]. ESD не выполнялась при наличии Vn-типа ямочного рисунка по Kudo и IIIb-типа капиллярной сети по Sano, что свидетельствовало о наличии глубокой инвазии новообразования с возможным метастазированием в регионарные лимфатические узлы. Для исключения наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы всем пациентам выполнялась компьютерная томография или ультразвуковое исследование брюшной полости. Биопсия не выполнялась из-за связанного с ней высокого риска развития фиброза подслизистого слоя, что могло затруднить проведение вмешательства. Также риск развития фиброза был связан с ранее выполненной попыткой эндоскопического удаления образования.
Для подготовки кишечника перед операцией в подавляющем большинстве случаев (91%) применялась двухэтапная схема с использованием препаратов на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ). Подготовку оценивали в соответствии с Бостонской шкалой [7].
Эндоскопическую подслизистую диссекцию выполняли по стандартной методике в несколько этапов: инъекция в подслизистый слой, оценка лифтинга новообразования, рассечение слизисто-подслизистого слоя вокруг опухоли, непосредственно диссекция в подслизистом слое. После удаления операционного препарата оценивали раневую поверхность, осуществляли гемостаз видимых сосудов и, при необходимости, укрывали дефект клипсами или применяли клипсо-лигатурный метод. При выполнении диссекции использовалось видеоэндоскопическое оборудование компании Pentax — педиатрические колоноскопы экспертного уровня, совмещенные с видеопроцессором EPK-i7010 и электрохирургический блок ERBE 300D.
Операционные препараты подвергались тотальному патоморфологическому исследованию. Стадирование аденокарцином проводилось согласно классификации TNM в 8 редакции [8], для определения глубины инвазии подслизистого слоя использовали субклассификацию Kikuchi [9]. Тяжесть послеоперационных осложнений оценивали по классификации Clavien—Dindo [10].
При наличии аденокарциномы с глубокой инвазией в подслизистый слой или факторов негативного прогноза, выявленных при патоморфологическом исследовании, больным рекомендовали выполнение резекции участка толстой кишки.
Статистика
Сведения о больных и результаты лечения были собраны проспективно и внесены в электронную базу данных Excel MS Office Microsoft. Статистический анализ проводили с помощью программы GraphPad 7 GraphPad Software, La Jolla California USA. При нормальном распределении непрерывные величины описывали среднеквадратичным отклонением и амплитудой, при ненормальном — медианой и квартилями. Сравнение средних и медиан проводилось при помощи непарного t-теста и теста Манна—Уитни. Дискретные величины сравнивали с помощью точного теста Фишера.
Результаты
Демографические данные больных, а также предоперационные характеристики новообразований представлены в табл. 1. Средний возраст (M±SD) пациентов составил 63,3±11 года, мужчин было меньше, чем женщин (410/590 — 40,8%). Следует отметить, что у большинства пациентов опухоли располагались в восходящей и сигмовидной кишке (26,2 и 28% соответственно). Почти половина новообразований была представлена латерально распространяющимися опухолями (LST-G — 48,8%). Средний размер составил 3,4±1,2 см (min — 1,0 см: max — 12,0 см). Медиана длительности операции составила 51 (31:101) мин. Раневая поверхность слизистой оболочки укрывалась при помощи эндоскопических клипс полностью или частично в 48,3% случаев. При этом учитывался риск развития осложнений, наличие дефекта мышечного слоя, и выраженного сосудистого пучка.
Таблица 1. Характеристика пациентов и новообразований
| Параметр | |
| N больных | 1000 |
| Возраст, лет (M±SD) | 63,3±11 |
| Пол, (%): | |
| мужчины | 410 (40,8) |
| женщины | 590 (59,2) |
| Локализация новообразований, (%): | |
| прямая | 118 (11,8) |
| сигмовидная | 280 (28,0) |
| нисходящая | 44 (4,4) |
| поперечная | 130 (13,0) |
| восходящая | 262 (26,2) |
| слепая | 166 (16,6) |
| Макроскопический тип по Парижской классификации, (%): | |
| LST-G | 488 (48,8) |
| LST-NG | 308 (30,8) |
| 0-Is | 103 (10,3) |
| 0-Ip | 41 (4,1) |
| 0-IIa | 24(2,4) |
| 0-IIc | 32 (3,2) |
| Тип ямочного рисунка поверхности образований по S. Kudo, (%): | |
| IIIS | 180 (18) |
| IIIL | 288 (28,8) |
| IV | 283 (28,3) |
| Vi | 140 (14) |
| Vn | 14(1,4) |
| II (II-O Kimura) | 91 (9,1) |
| Тип сосудистого рисунка поверхности образований по Y. Sano, (%): | |
| I | 80 (8) |
| II | 683 (68,3) |
| IIIa | 219(21,9) |
| IIIb | 14 (1,4) |
| Диаметр новообразования (M±SD) | 3,4±1,2 |
| Время операции, мин (Me, квартили) | 51 (31;101) |
Конверсия и интраоперационные осложнения
При эндоскопическом удалении конверсия в трансабдоминальное вмешательство произошла у 76/1000 (7,6%) пациентов. В большинстве случаев — 54/76 (71%), отказ от ESD осуществлен на этапе выполнения инъекции и неадекватного лифтинга новообразования (менее <3 мм). В оставшихся случаях 22/76 (29%), причиной конверсии являлись технические сложности у 10 больных связанные с трудным расположением опухоли, и интраоперационные осложнения у 12. Так, у 5 пациентов развилось кровотечение, которое не удалось купировать эндоскопически. Еще у 7 больных дефект стенки кишки не пердставлялось возможным при помощи эндоскопических клипс транслюминально. Во всех остальных случаях перфоративные отверстия, возникшие во время манипуляции, были закрыты эндоскопическими клипсами (табл. 2).
Таблица 2. Причины конверсии ESD в трансабдоминальное вмешательство
| Конверсия | N=76 (%) |
| Лифтинг <3 мм | 54 (71) |
| Технические сложности | 10 (13) |
| Интраоперационные осложнения: | 12(16) |
| кровотечение | 5 (7) |
| перфорация | 7 (9) |
Послеоперационные осложнения
Учитывая, что у 76 пациентов произошла конверсия в трансабдоминальное вмешательство, в остальных случаях (924/1000) ESD были выполнены в полном объеме. Послеоперационные осложнения отмечены у 27/924 (2,9%) пациентов. Посткоагуляционный синдром развился у 126/924 (13,6%) пациентов и был купирован после проведения антибактериальной терапии и приема НПВС. Наиболее частым осложнением IIIa—IIIb степени по Clavien-Dindo было кровотечение — 22/924 (2,4%), у остальных 5/924 (0,5%) пациентов развилась перфорация (табл. 3). В случаях кровотечения гемостаз удавалось достигнуть эндоскопически при помощи эндоклипс, при этом кровотечение у всех пациентов было диагностировано рано, не привело к массивной кровопотере и необходимости переливания препаратов крови. У больных с перфорацией кишки в зоне диссекции потребовалось выполнение лапаротомии.
Таблица 3. Характер послеоперационных осложнений после ESD (Классификация Clavien—Dindo)
| Характер осложнений | Тяжесть осложнения | ESD, n=924 (%) |
| Кровотечение | IIIa | 22 (2,4) |
| Перфорация | IIIb | 5 (0,5) |
| Всего | 27 (2,9) |
У 3 больных операции были закончены ушиванием дефекта, санацией и дренированием брюшной полости, еще у двух пациентов выполнена резекция кишки, формирование превентивной стомы.
Таким образом, подслизистая диссекция является безопасным методом удаления эпителиальных новообразований толстой кишки с частотой осложнений 2,9%. При этом уровень клинически значимых осложнений, потребовавших выполнения трансабдоминальных вмешательств и формирования кишечной стомы, составил всего лишь 0,5%.
Результаты патоморфологического исследования
Следует отметить, что у большинства 778/924 (84,1%) пациентов операционный препарат был удален en-block, в остальных случаях в процессе диссекции произошла фрагментация. У этих пациентов микроскопически не удалось определить состояние латеральной границы резекции, таким образом, частота фрагментации и Rx-резекции составила 146/924 (15,9%). У остальных на основании проведенного унивариантного анализа было выявлено, что единственным статистически значимым фактором риска фрагментации является диаметр новообразования — более 3,5 см (p=0,03). При этом в отношении других факторов — локализация опухоли, пол, возраст, показатель качества подготовки кишки, тип опухоли по Парижской классификации, Sano, Kudo, высота лифтинга — статистически значимой зависимости не выявлено.
При микроскопическом исследовании операционных препаратов, удаленных единым блоком в 639/778 (82,1%) наблюдениях латеральная граница была более 1,0 мм, таким образом, частота R0 резекции после ESD составила 82,1%. В 139/778 (17,9%) наблюдениях граница резекции составила <1 мм, что было расценено как R1-резекция (табл. 4).
Таблица 4. Результаты патоморфологического исследования операционных препаратов после ESD
| Параметр | N=924=100% |
| En-block (%) | 778/924 (84,1) |
| Резекция R0 (%) | 639/778 (82,1)* |
| Резекция R1, менее 1 мм (%) | 139/778 (17,9)* |
| Латеральная граница резекции, мм, средняя (М±SD) | 2,1±0,3 |
Примечание. * — % рассчитан на 778 препарат, удаленный en-block.
По данным патоморфологического исследования в большинстве случаев (табл. 5) в операционных препаратах после ESD новообразования были представлены аденомами — 880/924 (95,2%), а в 44/924 (4,8%) — аденокарциномами, из них в трех случаях (3/44 (7%)) это были аденомы с внутрислизистым раком (pTis). Среди оставшихся (41 человек) имелись инвазивные аденокарциномы. У 25/41 пациентов глубина инвазии расценена как pT1sm1, в 11/44 препаратах выявлена аденокарцинома, соответствующая pT1sm2 и у 5/41 — pT1sm3 (табл. 5). Лимфоваскулярная инвазии (L1) была выявлена в 14/41 инвазивных аденокарциномах. По степени дифференцировки удаленные образования соответствовали G1 у 24/41 (58,5%) пациентов и G2 у 17/41 (41,5%).
Таблица 5. Строение опухолей по данным патоморфлогического исследования операционных препаратов
| Строение опухоли | N=924=100% |
| Аденомы (%/%) | 880/924 (95/2) |
| Аденокарциномы (%) | 44/924 (4,8) |
| Tis | 3/44 |
| T1 | 41/44 |
| Sm1 (%) | 25/41 (60,9)* |
| Sm2 (%) | 11/41(26,9)* |
| Sm3 (%) | 5/41 (12,2)* |
Примечание. * — % рассчитан на 41 препарат с инвазией T1.
Важно подчеркнуть, что в 14/44(31,8%) операционных препаратах с аденокарциномами выявлена позитивная граница резекции (R1) по глубокому краю (<1 мм), из них у 7 также встречалась лимфоваскулярная инвазия (L1). Также у 3/44 пациентов была фрагментация опухоли (Rx). Всем пациентам с факторами негативного прогноза — инвазией глубже Sm1, наличием L1 или R1 предложена резекция — всего таких пациентов было 18/41 (44%).
Из 18 пациентов с негативными факторами прогноза у 5 опухоль располагалась в правых отделах ободочной кишки, у 11 в нисходящей и сигмовидной кишке, и у 2 — в прямой кишке. Два пациента с локализацией опухоли в прямой кишке (pT1sm1R1L1) и сигмовидной кишке (pT1sm2R0) отказались от предложенной операции в пользу программы динамического наблюдения. Операция спасения — резекция толстой кишки — выполнена у 16 пациентов, при этом остаточной опухолевой ткани в области ESD не было выявлено ни в одном наблюдении, при этом у 2/16 (12,5%) пациентов с pT1sm2 R1 L1 и pT1sm3 R1 L0, при патоморфологическом исследовании операционного препарата после резекции выявлены пораженные регионарные лимфоузлы (pT1sm2N1a и pT1sm3N1a), в связи с чем этим двум больным назначена адьювантная химиотерапия.
Отдаленные результаты подслизистых диссекций по поводу аденом и аденокарцином pTis
Нами было прослежено 514/886 (58%) пациентов с новообразованиями без факторов риска локорегионального метастазирования, из них 511 аденом и 3 аденокарциномы pTis. Медиана прослеженности составила 20 (10; 25) мес. При анализе особенностей выполнения оперативного вмешательства и данных патоморфологического заключения, было установлено что рецидив аденомы в области послеоперационного рубца выявлен у 6/514 (1,2%) пациентов в сроки от 6 до 18 мес (Me — 11 мес). Из 6 пациентов с рецидивами у 4 была отмечена интраоперационная фрагментация опухоли, у 1 пациента R1 края резекции и у 1 R0. Всем пациентам с рецидивами повторно выполнено эндоскопическое удаление: в 5 случаях выполнена петлевая электроэкцизия, и у одного больного — диссекция в подслизистом слое. Стоит отметить, что у двух пациентов, которым была выполнена петлевая электроэксцизия рецидивной аденомы вновь возник рецидив в сроки 6 и 12 мес. У этих больных повторное рецидивное образование удалено при помощи подслизистой диссекции. Все больные, оперированные по поводу рецидива аденомы, в настоящее время наблюдаются, признаков возврата заболевания в сроки 12 и 16 мес не определяется (рис. 1).
Рис. 1. Отдаленные результаты ESD при аденомах и аденокарцином pTis.
Отдаленные результаты подслизистых диссекций по поводу инвазивных аденокарцином
Прослежены все пациенты (n=41) с инвазивными аденокарциномами. Медиана прослеженности составила 30 (20;40) мес (квартили). Резекция выполнена у 16 пациентов. У 2 из 16 пациентов при патоморфологическом исследовании операционного препарата после резекции выявлены метастазы в регионарные лимфоузлы (pT1sm2N1a и pT1sm3N1a), при этом остаточной опухолевой ткани в области ESD не было выявлено ни в одном случае. В оставшихся случаях пациенты в настоящее время наблюдаются, признаков возврата заболевания в сроки 18 (8; 22) мес не определяется (рис. 2).
Рис. 2. Отдаленные результаты ESD при инвазивных аденокарциномах.
Обсуждение
В настоящее время развитие и совершенствование эндоскопических технологий позволяет выполнять миниинвазивные эндоскопические вмешательства по поводу новообразований толстой кишки и при этом отказаться от резекционного способа лечения. Эндоскопическая подслизистая диссекция безопасный способ удаления аденом и ранних аденокарцином. Частота послеоперационных осложнений в представленном исследовании, которое является самым большим из опубликованных в российской медицинской периодике, составила 2,9%, при этом наиболее частым осложнением являлось кровотечение. Полученные нами данные коррелируют с результатами других исследований [11—13]. Так, в 2019 г. E.R. Kim и соавт., показали, что ESD — безопасный метод с частотой послеоперационных осложнений 2% для Азиатских стран и 5,1% для Европейских [1]. Важно подчеркнуть, что все послеоперационные кровотечения были остановлены эндоскопически и ни в одном наблюдении не потребовалось лапароскопии или лапаротомии.
Частота конверсии в трансабдоминальное вмешательство составила 7,6%, что сопоставимо с результатами метанализа X.C. Lim и соавт., в котором было показано, что частота конверсии колеблется в диапазоне от 5% для Японии до 13% для Европейских стран [14].
По данным проведенного нами исследования и исследования K.O. Hori и соавт., статистически значимым фактором риска конверсии ESD в резекцию абдоминальным доступом является лифтинг ≤3 мм, что наиболее часто связано с развитием подслизистого фиброза [15]. Неадекватный лифтинг нередко встречался при наличии рубца от предшествующего эндоскопического воздействия (биопсия или попытка удаления).
Проведенное исследование показало, что частота фрагментации опухолей составляет 15,9%. Единственным фактором риска фрагментации являлся размер новообразования более 3,5 см (p=0,03). Следует отметить, что в ряде исследований, таких как M. Seo (2018), одним из основных факторов являлся размер и подслизистый фиброз является статистически значимым фактором фрагментации [15, 16]. Необходимо отметить что фрагментация является основным фактором развития рецидива опухоли. Это же было продемонстрировано и в исследовании M. Yamada (2017) [17]. Одним из важных моментов в лечении рецидивов аденом явилось то, что все они были удалены также при помощи транслюминальной эндоскопии. Таким образом, у этих пациентов удалось избежать резекции, они продолжают наблюдаться. По данным работы A. Arezzo и соавт. (2016) показано, что тщательное динамическое наблюдение за больными, перенесшими ESD и раннее выявление рецидивов образований, позволяет избежать резекции [18].
Заключение
Опыт 1000 подслизистых диссекций, выполненных в Национальном медицинском исследовательском центре колопроктологии им. А.Н. Рыжих Министерства здравоохранения Российской Федерации, продемонстрировал высокую эффективность и безопасность метода, который является хорошей альтернативой резекционным методам лечения.
Авторы не имеют финансовых или имущественных интересов в материале, обсуждаемом в этой статье.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.