Введение

У пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией (КВИ), риск венозных тромбоэмболических событий (ВТЭС) составляет 9—26% [1—3], несмотря на профилактику, у пациентов в условиях отделения интенсивной терапии — до 21—31% [4, 5]. В реестре пациентов с КВИ в США тромботические осложнения возникли у 2,6% из 229 госпитализированных в некритическом состоянии и у 35,3% из 170 госпитализированных в критическом состоянии [1]. M.B. Malas и соавт. [5] отобрали для метаанализа 42 исследования с 8271 больным. Метаанализ показал, что среди всех госпитализированных по поводу КВИ частота тромбозов глубоких вен (ТГВ) составила в среднем 20% (в палате интенсивной терапии 28%), у умерших пациентов, по данным аутопсий, — 35%. Частота тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) составила в среднем 13% (в палате интенсивной терапии 19%), у умерших пациентов — 22%. По результатам вскрытий, микротромбы обнаруживают во многих системах и органах, включая легкие, сердце и почки, что позволяет предположить важную роль гиперкоагуляции в патогенезе полиорганной недостаточности при тяжелой форме КВИ [6].

С учетом этих тенденций предложено увеличить дозы и длительность фармакологической профилактики [7, 8] ВТЭС для больных КВИ. Однако такие схемы связаны с риском кровотечения, поэтому определение оптимального режима профилактики ВТЭС для пациентов с КВИ средней и тяжелой степени — по-прежнему не решенная проблема.

Частота ВТЭС у хирургических пациентов с КВИ недостаточно известна. У пациентов, перенесших операцию, уже есть факторы риска возникновения ВТЭС. КВИ еще больше может увеличивать этот риск, но степень этого влияния неизвестна, а масштабные проспективные данные отсутствуют.

Нужны надежные доказательства, позволяющие хирургам минимизировать риск ВТЭС у пациентов с КВИ. Такие доказательства должны выявить риск ВТЭС как по продолжительности времени между инфицированием и операцией, так и по наличию или отсутствию симптомов при оперативном лечении.

Цель исследования — определение частоты ВТЭС у пациентов с КВИ, стратифицированной по времени перенесения.

Материал и методы

Проспективно-ретроспективное исследование проведено в соответствии с принципами, установленными для наблюдательных исследований [9]. Мы воспользовались дизайном глобального проекта GlobalSurg-CovidSurg Week Data — Europe на основании опроса пациентов в возрасте от 18 лет [10], подвергшихся оперативному лечению в хирургических стационарах в ноябре 2020 г. Информированные согласия пациентов были получены. Данные собраны в рамках исследования, сосредоточенного на общей 30-дневной смертности с отчетами о легочных осложнениях у оперированных больных. Результаты этого исследования опубликованы ранее [11].

В исследование включены пациенты старше 18 лет, перенесшие плановую или экстренную операцию по любому показанию и по любой специальности. Исходные характеристики пациентов включали возраст, физический статус по ASA. Возраст был собран как категориальная переменная и разделен на две группы для анализа: 18—69 лет и 70 лет и более. Физический статус по ASA составлял 2 группы: 1—2 или 3—5 баллов. Собранные анамнестические данные включали сопутствующие респираторные заболевания (астму, хроническую обструктивную болезнь легких), застойную сердечную недостаточность, цереброваскулярные заболевания, хроническое заболевание почек, ишемическую болезнь сердца. Показания к операции классифицировали как доброкачественные заболевания, рак, акушерство, травма.

Положительный диагноз SARS-CoV-2 был основан на наличии у пациента одного или нескольких из следующих признаков: положительный результат ПЦР, мазок из носоглотки; положительный экспресс-тест на антигены КВИ; КТ грудной клетки, показывающая изменения в соответствии с протоколами, которые указывают на КВИ.

Основным критерием исхода было ВТЭС в течение 30 дней после операции, которое определялось наличием ТГВ или ТЭЛА. ТГВ нижних конечностей подтверждали сонографически; ТЭЛА была определена как симптоматическая, подтвержденная рентгенологически, или смертельная, обнаруженная при вскрытии или по клинической оценке.

Пациенты с отсутствующими данными о ВТЭС или КВИ исключены из анализа. Для сравнения групп с точки зрения категориальных данных использовали критерий χ². Для первичного исхода ВТЭ в течение 30 дней после операции использован многомерный логистический регрессионный анализ для оценки связи КВИ и ВТЭС после операции, которая суммирована с использованием OR (95% ДИ). Многофакторный скорректированный анализ проведен на основе основного анализа для определения пациентов, у которых КВИ была связана с дополнительным риском послеоперационного ВТЭС, превышающего ожидаемый исходный риск. Это было сделано в 4 подгруппах: большое хирургическое вмешательство и небольшая операция, плановая хирургия и экстренная хирургия. Многопараметрический скорректированный анализ также адаптирован для 30-дневной смертности как исхода ВТЭС в качестве основной переменной. Анализ выполнен в программе Stata, версия 15.1.

Результаты

В исследование включены 682 пациента из 5 стационаров г. Симферополя, оказывавших плановую и неотложную помощь в период пандемии в ноябре 2020 г. В табл. 1 представлена стратификация пациентов по срокам перенесенной КВИ и рискам ВТЭС.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование, по статусу КВИ

Примечание. КВИ — коронавирусная инфекция, * — p≤0,05.

На рисунке представлены результаты обобщая исходные данные пациентов, представленных в исследовании.

Обобщенные данные о пациентах, стратифицированных по статусу коронавирусной инфекции (КВИ), частоте венозных тромбоэмболических событий (ВТЭС) и летальности.

В целом частота послеоперационных ВТЭС у больных с КВИ разного статуса составила 28,1% (9/32). Из этих 9 пациентов у 2 (22,2%) наблюдали только ТЭЛА, у 5 (55,5%) — только ТГВ и у 2 (22,2%) и то, и другое. Полное описание частоты ВТЭС в зависимости от характеристик пациента и оперативных характеристик представлено в табл. 2.

Таблица 2. Частота ВТЭС в зависимости от характеристики пациентов, заболеваний и операционных факторов

Примечание. ВТЭС — венозные тромбоэмболические события, * — p≤0,05.

В скорректированном анализе значимыми факторами послеоперационных ВТЭС были периоперационная и недавняя (1—6 нед до операции) КВИ, пневмония, возраст более 70 лет, физический статус по ASA 3—5 баллов, хроническое заболевание почек, операции по поводу злокачественных новообразований и травм, обширное оперативное вмешательство, экстренная операция.

Дальнейшие исследования показали, что при анализе группы пациентов с плановой операцией продемонстрирована более сильная связь между периоперационной и недавней КВИ и ВТЭС; этот эффект чуть меньше у пациентов, перенесших неотложную операцию. Анализ подгрупп с обширным вмешательством показал аналогичный риск послеоперационных ВТЭС с анализом у пациентов с периоперационной, недавней (1—6 нед) или давней (более 7 нед) КВИ, хотя значительного эффекта у пациентов, перенесших малую операцию, не наблюдалось.

У пациентов с предоперационной КВИ наличие симптомов было связано с увеличением частоты ВТЭС по сравнению с пациентами без продолжающихся симптомов. Текущие симптомы были связаны с общей частотой послеоперационных ВТЭС по сравнению с пациентами, у которых не было симптомов или у которых симптомы к моменту операции разрешились — 4,6% против 0,8%.

В целом уровень 30-дневной послеоперационной летальности составил 2,1% (15 из 682). После стратификации данных по КВИ и послеоперационным ВТЭС нескорректированные анализы показали рост показателей смертности от КВИ и ВТЭС. В скорректированном анализе ВТЭС были независимо и прочно связаны с 30-дневной летальностью.

Обсуждение

Наше исследование показало, что КВИ связана с увеличением частоты послеоперационных ВТЭС у пациентов с периоперационной и недавней КВИ. У пациентов с предоперационной КВИ и сохраняющимися симптомами выявлен повышенный уровень послеоперационных ВТЭС независимо от того, когда до операции был поставлен диагноз. Легочные проявления КВИ часто ассоциировались с послеоперационными ВТЭС, вероятно, из-за сочетания КВИ с более тяжелым течением послеоперационного периода, подразумевающего инфекцию и длительную неподвижность. Смертность была самой высокой у пациентов с КВИ и ВТЭС, а в скорректированном анализе КВИ и ВТЭС были независимо связаны с 30-дневной смертностью. Однако мы не смогли экстраполировать эти результаты далее из-за отсутствия данных о пред- и послеоперационной профилактике ВТЭС антикоагулянтами.

В настоящее время существует концепция профилактики ВТЭС у больных КВИ [12, 13] (табл. 3).

Таблица 3. Рекомендации по профилактике ВТЭС у больных КВИ

Примечание. НМГ — низкомолекулярные гепарины, НОАК — новые оральные антикоагулянты.

Пациенты с COVID-19, у которых диагностировано ВТЭС, должны лечиться в соответствии с действующими рекомендациями, с учетом практических преимуществ НМГ в стационарных условиях и НОАК в амбулаторных условиях [7]. В настоящее время ни ААП, ни МОТГ не рекомендуют измерять уровень D-димера для скрининга ВТЭ или для определения интенсивности профилактики или лечения [7, 12].

Как показывает наше исследование, у пациентов, нуждающихся в неотложной операции, частота послеоперационных ВТЭС выше. Анализ выявил, что у плановых пациентов дополнительный риск ВТЭС при наличии КВИ был выше по сравнению с пациентами без КВИ и с неотложными пациентами, хотя он и не реализовался. Без данных о режимах антикоагулянтной профилактики ВТЭС между плановыми и экстренными пациентами следует воздержаться от однозначных выводов.

Анализ также продемонстрировал больший дополнительный риск у пациентов, перенесших обширную операцию.

У госпитализированных пациентов с КВИ, получающих лечебную антикоагулянтную терапию, наблюдали улучшение результатов и снижение потребности в поддержке витальных функций [13]. Это подчеркивает проблему антикоагулянтной терапии при КВИ, которая еще более сложна для прооперированных пациентов.

Хирургические пациенты представляют собой иную когорту. Основная причина их госпитализации редко связана с КВИ. Пациенты подвергаются операции, которая увеличивает риск интра- и послеоперационного кровотечения и запускает каскад воспалительных реакций, которые изменяют гемодинамику и коагуляцию. Кроме того, прооперированные пациенты часто переживают период ограниченной подвижности перед, во время и после операции. Эти различия требуют определения риска ВТЭС для хирургических пациентов с целью не только обеспечения базового понимания периоперационного риска в условиях КВИ, но и создания схем лечения и профилактики ВТЭС специально для хирургических больных с активной или предшествующей КВИ. В целом полученные нами результаты находятся в тренде, обозначенном международным исследованием [14], лишь показатели смертности у нас чуть выше.

Наше исследование имеет несколько ограничений:

— мы не собирали информацию о режимах послеоперационной профилактики ВТЭС и ранее вводимых антикоагулянтах по поводу сопутствующих заболеваний (например, фибрилляции предсердий);

— исследование не включало пациентов, у которых диагностировано бессимптомное ВТЭС. Клиническая значимость бессимптомного дистального ТГВ пока не определена и может привести к гипердиагностике [2]. Диагностика ВТЭС в нашем исследовании была основана на инструментальном подтверждении; полагаем, что их частота в нашем исследовании является репрезентативной;

— частота КВИ в ноябре 2020 г. и общая частота ВТЭС у хирургических пациентов были относительно низкими; некоторые аналитические действия выполнены на небольшой выборке пациентов, и их следует интерпретировать с осторожностью;

— существует вероятность того, что некоторым пациентам, перенесшим КВИ, так и не был поставлен формальный диагноз, хотя они и были инфицированы. Такая ошибка могла привести к недооценке разницы между группами.

Несмотря на ограничения этого исследования, недавняя и периоперационная КВИ может быть независимым фактором риска послеоперационных ВТЭС. Считаем важным строго придерживаться стандартной профилактики ВТЭС в хирургии, включая фармакологическую.

Заключение

Пациенты, перенесшие операцию при периоперационной КВИ, имеют повышенный риск послеоперационных ВТЭС по сравнению с пациентами, уже перенесшими КВИ без сохраняющихся симптомов и не болевших КВИ. Значимыми факторами послеоперационных ВТЭС были периоперационная и недавняя КВИ, пневмония, возраст старше 70 лет, физический статус по ASA 3—5 баллов, хроническое заболевание почек, операции по поводу злокачественных новообразований и травм, обширное оперативное вмешательство, экстренная операция. Послеоперационное ведение больных должно включать стандартные назначения и процедуры для снижения риска ВТЭС согласно имеющимся рекомендациям.

Следует продолжить исследования для выработки оптимальных протоколов профилактики и лечения ВТЭС у хирургических пациентов в условиях КВИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.