Введение

На ранних этапах развития клинической трансплантации легких основной (60—80%) причиной смерти реципиентов были бронхиальные осложнения. Развитие хирургической техники и протоколов послеоперационной лекарственной терапии позволило снизить частоту развития таких осложнений до 2—33% (с ограничением летальности, связанной с их развитием, до 2—5%). Это, в свою очередь, привело к улучшению показателей общей выживаемости пациентов [1—5]. Выделяют различные виды поражения дыхательных путей после трансплантации легких, при этом большое количество факторов риска способно повлиять на их развитие. Предотвратить развитие некоторых из бронхиальных осложнений можно, используя медикаментозную терапию. Основным методом лечения при их развитии следует считать внутрипросветный — эндобронхиальные вмешательства [1—5].

В Российской Федерации с 2010 г. трансплантацию легких выполняют на регулярной основе. Ежегодно увеличивается количество таких операций, растет общее число пациентов с наличием трансплантированных легких. В результате повышается число пациентов с посттрансплантационными бронхиальными осложнениями [6]. Количество медицинских публикаций по трансплантации легких и осложнениям посттрансплантационного периода на русском языке ограниченно [6—10]. Таким образом, актуальным является обобщение современных мировых и российских данных.

Цель статьи — изучение и анализ бронхиальных осложнений после трансплантации легких с точки зрения определения факторов риска их развития и выбора оптимальных методов лечения и профилактики.

Для выполнения обзора отобраны научные медицинские публикации в базах данных Medline и PubMed (на английском языке) и eLibrary (на русском языке) с ограничениями:

— по году публикации (2004—2019 гг.);

— по типу публикации (оригинальные исследования, систематические обзоры, рекомендации профильных сообществ);

— по популяции пациентов (только взрослые реципиенты после трансплантации легких);

— по ключевым словам (трансплантация легких, бронхиальные осложнения, осложнения со стороны воздухопроводящих путей, бронхиальный стеноз или свищ, эндопротезирование или бужирование бронхов; для англоязычных публикаций — англоязычные аналоги тех же поисковых слов).

При отсутствии в отобранных публикациях однозначных рекомендаций по вопросам диагностики и лечения тех или иных бронхиальных осложнений у пациентов после трансплантации легких мы руководствовались собственным экспертным мнением, основанным на клиническом опыте трахеобронхиальной хирургии и трансплантации легких.

Классификация, диагностика и патогенез

В настоящее время не существует единой классификации бронхиальных осложнений после трансплантации легких. Большой разброс данных о частоте встречаемости этого посттрансплантационного осложнения обусловлен широким диапазоном клинических форм заболеваний бронхов у реципиентов трансплантированных легких, ряд из которых иногда рассматривают как закономерное течение послеоперационного периода при отсутствии признаков клинического неблагополучия. В 2018 г. Международным обществом трансплантации сердца и легких (ISHLT) предложена классификация бронхиальных осложнений (таблица).

Классификация бронхиальных осложнений у детей и взрослых после трансплантации легких по ISHLT (с изменениями)

Есть и другие классификации [5]. Во всех предложенных системах общим является выделение 6 основных видов бронхиальных осложнений: инфекция, стеноз, некроз (ишемия), формирование грануляционной ткани, маляция, несостоятельность швов анастомоза (с формированием или без формирования бронхиальных свищей и соустий). Среди бронхиальных осложнений после трансплантации легких самым частым (до 32%) является бронхиальный стеноз [11—14]. Выделяют 2 основных типа стеноза: центральный — стеноз бронхиального анастомоза и ближайшей части бронха (в пределах 2 см от анастомоза) и дистальный — стеноз бронхов, расположенных дистальнее 2 см от анастомоза. Дистальный стеноз в области промежуточного бронха выделяют в отдельную клиническую форму с частотой встречаемости до 2% — синдром исчезающего промежуточного бронха (vanishing bronchus intermedius syndrome — VBIS) [5, 12, 14].

С клинической точки зрения интерес представляет другая классификация, в которой выделяют 4 варианта пострансплантационных стенозов (P. Thistlethwaite и соавт.) (рисунок) [14].

Классификация стенозов бронхов по P. Thistlethwaite [14].

В основе патогенеза бронхиальных осложнений после трансплантации легких лежит ишемия донорских бронхов, обусловленная анатомической особенностью их кровоснабжения преимущественно из системы большого круга кровообращения по бронхиальным артериям, целостность которых во время трансплантации легких по классической методике не восстанавливается. Таким образом, кровоснабжение бронхов легочных трансплантатов осуществляется ретроградно из легочных артерий по шунтам большого и малого круга кровообращения [15]. Анатомическая реваскуляризация бронхов в трансплантированных легких обычно происходит через 2—4 мес после трансплантации. Основными факторами риска развития бронхиальных осложнений, связанными с донором, являются длительность искусственной вентиляции легких (>50—70 ч) и антропометрическое несовпадение донора и реципиента [2]. Ишемическое повреждение всего донорского органа вносит существенный вклад в развитие в том числе и ишемии бронхов. При этом важное значение имеет сокращение времени фармако-холодовой консервации легочных трансплантатов — менее 6 ч [16]. Использование гепарина и аналогов простагландина может улучшить микроциркуляцию и восстановить ретроградную перфузию бронхов [3]. Хирургическая техника бронхиального анастомоза при трансплантации легких также влияет на частоту осложнений [4, 17]. Ключевым моментом в технике формирования анастомоза является минимизация длины донорского бронха с выполнением шва вблизи вторичной карины [4, 5]. Другой причиной развития бронхиальных осложнений служит первичная дисфункция трансплантата, которая может сама по себе ухудшать кровоток и приводить к необходимости пролонгированной искусственной вентиляции легких с высокими показателями давления в дыхательных путях. Искусственная вентиляция легких с высоким положительным давлением в конце выдоха препятствует образованию коллатералей и усугубляет нарушение кровоснабжения трансплантата [5, 18]. Эпизоды отторжения в первые 3 мес после трансплантации также являются фактором риска развития бронхиальных осложнений из-за нарушения микроциркуляции [18]. Общая гипоперфузия в послеоперационном периоде, связанная с низким сердечным выбросом или нарушением сосудистого тонуса, тоже может приводить к ишемии в первую очередь бронхиального анастомоза [12]. Инфекция в периоперационном периоде — значительный фактор риска развития бронхиальных осложнений. Инфицирование дыхательных путей Aspergillus, Candida, Rhizopus, Mucor, Actinomyces, Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa является фактором риска развития некроза слизистой и, как следствие, несостоятельности анастомоза, формирования бронхиального свища, грануляционной ткани, маляции и стеноза бронха [5, 14, 15]. Сопутствующая цитомегаловирусная инфекция также может увеличивать риск развития инфекционных осложнений [5].

Некроз является следствием ишемического повреждения бронхов, при этом поверхностный некроз и слущивание эпителия бронхов — часть процесса нормального заживления. Однако глубокий некроз может приводить к тяжелым бронхиальным осложнениям, таким как несостоятельность швов бронхиального анастомоза и формирование свища. Частота их возникновения варьирует от 1 до 10% [5]. Полная несостоятельность швов сопряжена с высокой смертностью пациентов [1]. Обычно несостоятельность швов возникает в течение первых 6 нед после трансплантации. Развитие некроза и несостоятельности в дальнейшем ассоциируется с другими осложнениями, в первую очередь со стенозом бронха, а также с развитием бронхиального свища. Бронхиальный свищ чаще всего возникает в области анастомоза, но может формироваться и в других бронхах вследствие тяжелой инфекции и сепсиса. Грибковая инфекция, в первую очередь Aspergillus, — один из основных предрасполагающих факторов развития таких осложнений [19].

Грануляционная ткань в бронхах трансплантированных легких возникает после ишемического повреждения, воспаления, инфекции (особенно Aspergillus), а также как следствие лечения других осложнений методами эндопротезирования, баллонной дилатации или лазерной фотодеструкции [20]. Основная локализация грануляционной ткани — область анастомоза, частота возникновения от 7 до 24%. Грануляции также возникают в области стояния эндопротеза — 12—36% [21]. Грануляционная ткань может приводить к значительной обструкции дыхательных путей.

Маляция бронхов проявляется уменьшением просвета бронхов более чем на 50% на выдохе [22]. Причиной ее развития служит дефект хрящевой и соединительнотканной основы трахеи и бронхов. Считается, что стенка бронхов размягчается и становится ослабленной в результате ишемического повреждения и инфекции, которая усугубляется применением иммуносупрессантов. Эти изменения могут возникать как в области анастомоза, так и в области дистальных бронхов. Продолжительный «лающий» кашель является патогномоничным симптомом этого осложнения. Диагноз устанавливают во время фибробронхоскопии, когда при проведении легкой седации пациент должен форсированно дышать. Диагностически значимым является пролабирование мембранозной стенки более чем на 50% просвета [23]. Различные бронхиальные осложнения можно выявить с помощью инструментальных методов обследования, таких как КТ, исследование функции внешнего дыхания и др., однако золотым стандартом диагностики бронхиальных осложнений является фибробронхоскопия.

Профилактика и лечение

Превентивное назначение противогрибковых препаратов и своевременное назначение антибактериальных и противовирусных препаратов является профилактикой развития инфекции и возникающих впоследствии бронхиальных осложнений. Основной противогрибковый препарат — ингаляционный амфотерицин-B [1, 3]. Некоторые авторы предлагают рутинное назначение профилактического ингаляционного амфотерицина-B в сочетании с пероральным вориконазолом [14]. Несмотря на высокую распространенность посттрансплантационного стеноза бронха, не проведено ни одного рандомизированного контролируемого исследования его лечения. Таким образом, лечение такого осложнения зависит от опыта и подхода каждого конкретного центра. Среди основных методов лечения следует отметить баллонную и ригидную дилатацию, эндопротезирование и электрокоагуляцию, а также сочетание вышеперечисленных методов [5, 14, 24]. Баллонную дилатацию обычно применяют на первоначальном этапе лечения стеноза бронха, поскольку риски при ее использовании минимальны и она позволяет достичь значительного улучшения функции дыхания [25]. Кроме того, такая манипуляция может быть проведена во время фибробронхоскопии при местной анестезии с использованием седативных препаратов. В случае рецидивирующего стеноза, требующего проведения 2 и более дилатаций в месяц, возможно рассмотрение необходимости постановки эндопротеза. В российской литературе принято обозначать термином «эндопротез» конструкцию, все элементы которой располагаются в просвете трахеи или бронха, а для собирательного обозначения эндопротезов и трахеостомических трубок использовать термин «стент» [26]. Существует 3 основных типа эндопротезов: силиконовые, металлические и гибридные. Кроме того, сообщается о клиническом применении биодеградируемых эндопротезов, которые разрушаются в организме, а также эндопротезов, напечатанных на 3D-принтере [27, 28]. Силиконовые эндопротезы остаются предпочтительным типом во всех случаях неопухолевого стеноза бронха, так как они легче всего подлежат удалению, редко мигрируют и не подвержены эпителизации [11, 29]. Для постановки и удаления силиконовых эндопротезов требуется проведение ригидной бронхоскопии [12]. До недавнего времени эндопротезирование верхнедолевых бронхов обоих легких было технически невозможным, однако сейчас появились модифицированные Y-образные эндопротезы для правого верхнедолевого бронха. Опубликованы данные о постановке Y-образных эндопротезов в левый верхнедолевой бронх [30, 31].

После эндопротезирования целесообразно проведение регулярной контрольной фибробронхоскопии для оценки положения эндопротеза и санации. С целью предотвращения обструкции просвета эндопротеза секретом бронхов необходимо назначение муколитиков и ингаляций с физиологическим раствором [14]. После постановки силиконового эндопротеза через 6—12 мес, а также принимая во внимание качество эндопротеза и быстроту «старения» силиконового материала, необходимо удалить эндопротез и решить проблему реэндопротезирования бронха. С этой целью после удаления эндопротеза возможно проведение «контрольного периода» длительностью от 2 нед до 1 мес, во время которого после удаления эндопротеза оценивают изменения просвета бронха во время фибробронхоскопии. В случае отрицательной динамики выполняют реэндопротезирование.

Гибридные эндопротезы обычно изготовлены из нитинола и покрыты частично или полностью полиуретаном. Они имеют преимущество перед силиконовыми эндопротезами, заключающееся в упрощенной постановке при фибробронхоскопии. По данным Thistlethwaite и соавт., при исследовании, включившем 20 пациентов с бронхиальным стенозом, при использовании нитиноловых эндопротезов при лечении бронхиальных стенозов отмечены существенные недостатки в виде формирования грануляционной ткани, перекрывающей просвет бронха, надлома эндопротеза с пролабированием металлической проволоки в просвет бронха, блокированием воздушного потока и оттока секрета, миграции эндопротеза, а также сложности в извлечении эндопротеза. Эти авторы не рекомендуют использование подобных эндопротезов [14].

В 2005 г. FDA объявило black box warning (предупреждение о черном ящике) в связи с опасностью постановки металлических эндопротезов при незлокачественных поражениях бронхов, сопряженной с высокой частотой осложнений. Следовательно, постановка металлических эндопротезов не может быть рекомендована для лечения посттрансплантационного стеноза бронха за исключением случаев, при которых все возможные методы лечения оказались неэффективными и не существует другого варианта лечения [32, 33].

У пациентов с рецидивирующим стенозом можно осуществить усиление иммуносупрессивной терапии путем добавления сиролимуса, эверолимуса и рапамицина после заживления бронхов. Применение этих препаратов может снизить частоту рестеноза бронха [6, 34]. Сообщается об инъекции митомицина C и глюкокортикостероидов непосредственно в зону стеноза с целью уменьшения вероятности развития рестеноза. Однако результаты их применения неоднозначны [35].

При лечении бронхиального стеноза открытое хирургическое лечение не является предпочтительным из-за высокого риска вмешательства. Однако в случае стенотического поражения бронха, резистентного ко всем иным методам терапии, данный метод может быть использован [12]. Допустимо также применение криотерапии, брахитерапии, аргоноплазменной коагуляции и лазерной фотодеструкции [1—5, 16, 36]. Лечение бронхиального стеноза часто требует пошагового и комплексного подхода.

При развитии некроза, если он поражает только слизистую оболочку бронха и не отмечено сброса воздуха, показано консервативное лечение, включающее адекватную антибактериальную и противогрибковую (ингаляционную и системную) терапию [5, 37]. При развитии обширной несостоятельности швов анастомоза и некроза требуется хирургическое или бронхоскопическое лечение. В рамках бронхоскопических методов предприняты попытки использования альфа-цианокрилатного клея, различных факторов роста, фибринового клея. Ни один из данных методов не смог зарекомендовать себя как достаточно эффективный в связи с недостаточным количеством наблюдений [1, 5, 37]. С целью заживления дефекта в случае тяжелой распространенной несостоятельности швов могут быть временно установлены покрытые саморасправляющиеся эндопротезы, использование которых может позволить изолировать и «скрепить» зоны несостоятельности [37]. Эндопротез подлежит удалению примерно через 1 мес после постановки, прежде чем произойдет его эпителизация [5]. Однако удаление эндопротеза может быть затруднительным в связи с риском разрыва бронха и кровотечения. Существует также риск миграции эндопротеза и развития инфекционных осложнений в связи с присутствием инородного тела в бронхе. Хирургическое лечение показано при полной несостоятельности и включает в себя повторное наложение анастомоза, наложение заплаты и при неэффективности всех возможных методов, в случае двусторонней трансплантации легких, — трансплантатэктомию, в крайне редких случаях — ретрансплантацию.

Несмотря на развитие хирургической техники, исход подобных операций редко бывает успешным. Повторное наложение анастомоза может оказаться крайне затруднительным в связи с ишемией, инфекцией и воспалением тканей. Анастомоз может быть укрыт участком перикарда, межреберной мышцы или сальником на питающей ножке для улучшения заживления [38]. Для закрытия крупных дефектов может использоваться аллографт аорты [39]. Небольшие дефекты могут быть укрыты перикардиальной тканью, тогда как маленькие дефекты часто заживают самостоятельно. В последнее время в литературе появились сообщения об использовании эндобронхиальных клапанов для лечения несостоятельности. При их применении воздух проходит только в одном направлении, что дает время для заживления дефекта [40].

Описано большое количество различных методов лечения бронхоплеврального свища — от консервативного лечения до торакостомии. Выбор варианта зависит от времени появления, размера свища, общего состояния пациента. Основными аспектами в лечении бронхоплеврального свища являются адекватное дренирование и антибактериальная терапия. Хирургические и эндоскопические методы лечения включают в себя методы лечения несостоятельности, также описаны случаи выполнения торакопластики у таких пациентов [41]. Как и при лечении другого свища, при развитии бронхомедиастинального свища необходимо назначение адекватной антибактериальной терапии, поскольку в большинстве случаев развитие сепсиса, источником которого является средостение, часто заканчивается летальным исходом. При развитии бронхососудистого свища обычно необходимо хирургическое лечение, которое в большинстве случаев приводит к летальному исходу. В некоторых клинических случаях описано хирургическое лечение в объеме трансплантатэктомии, билобэктомии или резекции свища с последующей реконструкцией [42].

Небольшие участки грануляционной ткани удаляют эндоскопическими щипцами при фибробронхоскопии. При выполнении ригидной бронхоскопии может быть использован скошенный край тубуса. В случае более распространенного поражения в качестве методов лечения используют электрокоагуляцию, лазерную фотодеструкцию, криотерапию, эндоброхиальную брахитерапию, фотодинамическую терапию, аргоноплазменную коагуляцию, инъекции митомицина C и глюкокортикостероидов [1—5, 16, 36, 37]. В 10—50% случаев грануляционная ткань образуется вновь, что требует проведения повторных вмешательств. При бессимптомной трахеобронхомаляции лечение не требуется, однако необходимо регулярное наблюдение. При возникновении симптомов используются различные подходы — от консервативной терапии в виде неинвазивной вентиляции легких с положительным давлением до постановки эндопротеза или трахеобронхопластики [5, 22, 43]. Если состояние пациента стабильно, методом выбора является неинвазивная вентиляция легких, во время которой уменьшается выраженность одышки, кашля и улучшается откашливание мокроты в связи с увеличением давления в дыхательных путях [43]. При нарастающем ухудшении функционального состояния и увеличении выраженности симптомов при проведении консервативной терапии изучают вероятность постановки эндопротеза. Предпочтительны силиконовые эндопротезы, с помощью которых можно добиться улучшения функционального статуса, уменьшить сужение просвета бронха и тяжесть коллапса дыхательных путей [13]. Хирургические методы лечения маляции включают в себя резекцию, реконструкцию и трахеопластику [23].

Заключение

В различных центрах подход к лечению бронхиальных осложнений отличается, так как рандомизированные проспективные исследования, включающие в себя принципы ведения пациентов с посттрасплантационными бронхиальными осложнениями, крайне редки. Экспертное мнение является определяющим фактором в выборе тактики лечения пациентов с такими осложнениями.

Бронхиальные осложнения могут быть причиной снижения функции трансплантированных легких. Несмотря на то что методом выбора в лечении бронхиальных осложнений являются внутрипросветные вмешательства, некоторым пациентам может потребоваться проведение открытых хирургических вмешательств, вплоть до ретрансплантации. Количество публикаций, посвященных данной проблеме, растет. Однако требуются дополнительные исследования для улучшения качества лечения таких пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.