Продолжающаяся пандемия тяжелой острой респираторной инфекции — коронавируса-2 респираторного синдрома (SARS-CoV-2) — привела к более чем 4 млн случаям заболевания и 195 920 летальным исходам во всем мире по состоянию на 25 апреля 2020 г. [1]. Примерно у 15% инфицированных взрослых развивается тяжелая пневмония, требующая проведения кислородотерапии. Около 5% больных с развитием критической гипоксемической дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности показана механическая вентиляция легких, часто в течение нескольких недель [2—4]. По меньшей мере ¹/₂ пациентов с COVID-19, нуждающихся в инвазивной механической вентиляции легких, скончались в больницах [4, 5].

Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19) — острое респираторное заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2. На сегодняшний день ученые располагают недостаточным количеством эмпирических данных по лечению COVID-19. Тем не менее клинический опыт постепенно накапливается. Лечебные учреждения и клиницисты используют различные подходы к ведению пациентов с COVID-19 вне клинических испытаний, начиная от оказания только поддерживающей терапии и заканчивая назначением непроверенных лекарственных средств.

В настоящее время не существует противовирусных препаратов с доказанной эффективностью в лечении тяжелобольных пациентов с COVID-19 [6, 7]. В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) применения гидроксихлорохина у 150 взрослых пациентов с COVID-19 не было отмечено существенного влияния препарата на ускорение вирусного клиренса [8]. В другом РКИ при лечении больных с симптомами болезни в течение 12 сут фавипиравир показал большую эффективность, чем арбидол, с точки зрения клинического выздоровления на 7-е сутки терапии у пациентов с легкой формой заболевания (71% против 56%), но не при тяжелых формах (6% против 0%) [9]. По данным открытого РКИ, пероральный прием лопинавира/ритонавира достоверно не влиял на первичный исход до клинического улучшения, также не было выявлено снижения титров вирусной РНК по сравнению с контролем [10]. Однако анализ по каждому протоколу позволил предположить возможное сокращение времени до клинического улучшения (разница 1 сут), особенно у пациентов, получавших лечение в течение 12 сут с момента появления симптомов.

Ремдисивир (GS-S734), нуклеозидный аналог аденозина, —пролекарство, которое оказывает ингибирующее действие на патогенные коронавирусы животных и человека, включая тяжелый острый респираторный синдром коронавирус-2 (SARS-CoV-2) in vitro и ингибирует репликацию коронавируса ближневосточного респираторного синдрома SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 в моделях животных [11—14]. В смертельной модели ближневосточного респираторного синдрома на мышах эффективность терапии ремдесивиром превосходила комбинированное лечение — интерферон и лопинавир/ритонавир [15].

Ремдисивир является мощным ингибитором репликации SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках носовых и бронхиальных дыхательных путей человека [16]. На макаке-резус внелетальной модели инфекции SARS-CoV-2 было показано, что раннее введение ремдесивира оказывает значительное противовирусное и клиническое действие (уменьшение легочных инфильтратов и титров вирусов при бронхоальвеолярном лаваже) [17]. Внутривенное введение ремдесивира было изучено при лечении болезни, вызванной вирусом Эбола, при которой препарат был адекватно переносим, однако менее эффективен, чем моноклональные антитела [18]. Также ремдесивир был использован в течение последних месяцев у пациентов с COVID-19 в некоторых странах [19]. При строгом отборе пациентов с COVID-19 препарат показал большую эффективность в ряде исследований [5, 19, 20]. В модели атипичной пневмонии у мышей лечение ремдесивиром, начавшееся через 2 сут от начала инфицирования, после репликации вируса и повреждения эпителия дыхательных путей, легких, значительно снизило титры атипичной пневмонии SARS-CoV-1, но в то же время не уменьшило тяжести заболевания или смертность [12]. Необходимость в раннем лечении была показана в моделях на приматах, при которых репликация вируса была очень кратковременной, а поражение легких, по-видимому, развивалось быстрее, чем при инфекции у человека [17].

Такие выводы свидетельствуют о необходимости более раннего тестирования на вирус, вызывающий COVID-19, при применении ремдесивира. Однако ремдесивир не привел к значительному снижению нагрузки РНК SARS-CoV-2 или частоты выявления в образцах из верхних дыхательных путей или мокроты, хотя и продемонстрировал сильные противовирусные эффекты на доклинических моделях инфекции коронавирусами.

В клетках почки зеленой африканской обезьяны VERO E6 ремдесивир ингибировал SARS-CoV-2 с 50% эффективными концентрациями (EC₅₀) 0,46 мкг/мл и (ЕС₉₀) 1,06 мкг/мл [6]. В эпителиальных клетках носа и бронхов человека ремдесивир в концентрации 20 мкм (12,1 мкг/мл) снижал внутриклеточные титры вирусов более чем на 7,0 log₁₀ 50% инфекционной дозы культуры ткани (в мл) через 48 ч [16]. В эпителиальных клетках дыхательных путей человека ЕС₅₀ для ремдесивира составила 0,042 мкг/мл при COVID и 0,045 мкг/мл при ближневосточном респираторном синдроме (БВРС-CoV) [12].

У макак-резусов доза ремдесивира 5 мг/кг примерно эквивалентна суточной дозировке 100 мг у человека. Она была эффективной для лечения инфекции БВРС-CoV и снижения репликации вируса в легких через 12 ч после заражения [16]. У здоровых взрослых добровольцев, получавших ремдесивир в дозировке 200 мг в 1-е сутки, 100 мг на 2—4-е сутки, средняя пиковая концентрация в плазме составила 5,4 мкг/мл на 1-е сутки и 2,6 мкг/мл на 5-е сутки [21]. Доза препарата 150 мг/сут в течение 14 сут была адекватно перенесена здоровыми взрослыми, а суточная дозировка 150 мг в течение 3 сут с последующим увеличением до 225 мг в течение 11 сут оказалась в целом хорошо переносимой у пациента с менингоэнцефалитом, вызванным вирусом Эбола [22]. Однако фармакокинетика ремдесивира у тяжелых больных, в частности концентрация активного нуклеотидного метаболита (GS-441524) трифосфата в клетках дыхательных путей, неизвестна. Режимы более высоких дозировок требуют изучения при тяжелых формах COVID-19.

Результаты другого исследования продемонстрировали хорошую переносимость ремдесивира, при этом никаких новых осложнений не было выявлено [23]. Использование кортикостероидов в сочетании с ремдесивиром, возможно, способствует вирусной репликации [24, 25]. Хотя необходимо отметить, что в этих исследованиях сообщалось только о пролонгировании обнаружения вирусной РНК, а не инфекционного вируса, и на сегодняшний момент неизвестно, будут ли более длительный курс лечения и более высокая доза ремдесивира более эффективными у пациентов с тяжелым COVID-19.

Опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования, проведенного в 10 больницах Хубэй (Китай) с целью оценки эффективности ремдесивира [23]. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, были старше 18 лет, их госпитализировали в стационар с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (до 12 сут от начала заболевания), с сатурацией О₂<94% и рентгенологически подтвержденной пневмонией. Из 237 пациентов, включенных в исследовании, 158 получали ремдесивир (внутривенно 200 мг в 1-е сутки и 100 мг во 2—10-е сутки в виде однократных инфузий), 79 заболевших — тот же объем инфузий плацебо в течение 10 сут. Одновременно пациенты получали лопинавир/ритонавир, интерфероны и кортикостероиды. Применение ремдесивира не было связано с разницей во времени до клинического улучшения (ОР 1,23, 95% ДИ 0,87—1,75), однако у больных, получавших ремдесивир, оказался более коротким срок до клинического улучшения в течение 10 сут (ОР 1,52, 95% ДИ 0,95—2,43). Неблагоприятные события при приеме ремдесивира были зарегистрированы у 66% пациентов, в группе плацебо — у 64%. Авторы подчеркнули, что применение ремдесивира не было связано со статистически значимыми клиническими преимуществами, однако было выявлено сокращение времени до начала клинического улучшения.

В международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в которые были включены 1063 пациентов с COVID-19, для лечения был использован ремдесивир [26]. Результаты показали, что время до выздоровления было на 31% короче при применении ремдесевира по сравнению с плацебо (p<0,001), медиана выздоровления составила 11 и 15 сут в группе ремдесевира и плацебо соответственно, смертность — 8,0 и 11,6% соответственно.

Ряд других авторов исследований описали, что гидроксихлорохин и хлорохин обладают in vitro активностью в отношении SARS-CoV-2, причем гидроксихлорин более эффективен [27, 28]. Однако клинические испытания дают разноречивые заключения. Как свидетельствуют исследования, проведенные в 10 больницах Китая, применение хлорина позволяло с большей эффективностью предотвратить развитие пневмонии, при визуализации легких отмечалась менее выраженная картина воспалительных изменений, а также был ускорен переход в вирус-негативное состояние и сокращалась частота осложнений [29]. Эти исследования имели ограничения, поскольку в них были включены пациенты, получавшие противовирусные препараты [30], у которых при положительных результатах имелись значимые исходные отличия [31].

В одном небольшом контролируемом исследовании во Франции было отмечено, что гидроксихлорохин ускоряет переход в вирус-отрицательное состояние, однако среди пациентов не было больных с тяжелыми формами, отсутствовали рандомизация и последующее наблюдение [32].

Некоторые авторы предлагают для широкого использования гидроксихлорохина дождаться результатов рандомизированных исследований [33], другие полагают что применение гидроксихлорохина обоснованно, с учетом того, что тяжелая пневмония при COVID-19 является потенциально смертельным заболеванием [34], а вероятность причинения вреда невелика.

Профиль побочных эффектов этих препаратов хорошо изучен, включая удлинение интервала QT на ЭКГ (менее вероятное при гидроксихлорохине, чем при хлорохине), нарушения функции печени и почек, а также иммуносупрессию. Удлинение интервала QT более вероятно при назначении нескольких препаратов, в том числе азитромицина. Пациенты могут быть проверены на наличие побочных эффектов с помощью рутинных тестов, хотя такое тестирование расширяет контакты персонала и пациента, увеличивая риск передачи инфекции.

Полагают, что гидроксихлорохин/хлорохин показаны для лечения как амбулаторных, так и стационарных, в том числе при пневмонии COVID-19 [33]. Однако ВОЗ предостерегла от использования лекарств, эффективность которых не была доказана в ходе РКИ. FDA-управление по контролю за продуктами и лекарствами США заявило, что нет достаточных доказательств для поддержки лечения COVID-19 гидроксихлорохином/хлорохином, тем не менее выдало разрешение на экстренное их применение.

Лопинавир in vitro показал активность в отношении БВРС-CoV [35, 36], а комбинация лопинавир/ритонавир — в отношении SARS-CoV-2 [37, 38]. У человека лопинавир/ритонавир снижает вирусную нагрузку и риск развития ОРДС и летального исхода [39]. В РКИ, включавшем 199 пациентов с COVID-19, которые получали лопинавир/ритонавир, было отмечено более быстрое улучшение состояния, сокращение сроков лечения, в том числе в ОРИТ, смертность была ниже, хотя результаты не были статистически значимыми [40]. ВОЗ не заняла определенную позицию в отношении применения лопинавира/ритонавира, хотя и выразила солидарность по проведению классических испытаний, такую же позицию занимает FDA.

Аналогично отношение ВОЗ и FDA к применению тоцилизумаба, хотя при COVID-19 отмечается повышение уровня провоспалительных цитокинов и других воспалительных биомаркеров [41—43]. В связи с этим некоторые клиницисты системную терапию кортикостероидами считают показанной. При других вирусных инфекциях системная кортикостероидная терапия может не давать никакой пользы или оказывать вредное воздействие, например, вызывать повышение вирусной репликации [44—47].

При тяжелом течении COVID-19 использование реконвалесцентной плазмы в исследовании [38] показало некоторый положительный эффект, хотя у этих пациентов уже были обнаружены анти-SARS-CoV-2 нейтрализирующие антитела до получения плазмы. Реконвалесцентную плазму получали 4 пациента без сопутствующих заболеваний на 20-е сутки госпитализации, 1 пациент с гипертонией и недостаточностью митрального клапана — на 10-е сутки. Донорская плазма содержала антитела IgG и IgM против SARS-CoV-2 и нейтрализовала культуры вируса in vitro. Пациенты получали противовирусное лечение лопинавиром/ритонавиром и интерфероном, улучшение клинического состояния было достигнуто через 1 нед после переливания (нормализация температуры тела, купирование органной дисфункции и нормализация PaO₂/FiO₂). Отмечалось увеличение титра антител; респираторные пробы дали отрицательный результат на SARS-CoV-2 между 1-ми и 12-ми сутками после переливания.

Реконвалесцентная плазма была использована для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), пандемического гриппа А 2009 (Н1N1), птичьего гриппа А (HsN1), геморрагических лихорадок (таких как Эбола) [39]. В 2005 г. в Гонконге реконвалесцентную плазму применяли при лечении 80 пациентов от атипичной пневмонии [40], при этом наблюдалось снижение смертности до 12,5% (в контрольной группе — 17%). Кроме того, пациенты, получавшие переливание плазмы в течение 14 сут после заболевания, имели лучшие результаты, побочных эффектов не было отмечено.

Преимущество реконвалесцентной плазмы заключается в ограничении репликации вируса с помощью антител, другие компоненты плазмы также оказывают положительные эффекты (например факторы коагуляции) при назначении пациентам с геморрагическими лихорадками (Эбола). В то же время создание стратегического запаса замороженной плазмы, собранной у рековалесцентов после лихорадки Эбола, с активностью по нейтрализации вируса подтверждает целесообразность таких решений [39]. Крупномасштабные РКИ демонстрируют эффективность использования этого метода лечения, что может изменить ход настоящей пандемии COVID-19 [41].

При переливании плазмы реконвалесцентов в течение нескольких суток после забора инфицированным пациентам можно добиться наилучших результатов до развития гуморального ответа на COVID-19 [42].

Однако нужно иметь в виду, что развертывание переливания реконвалесцентной плазмы будет иметь ограниченную доступность, переливание должно осуществляться в стационарных условиях и может потребовать большого объема инфузии. Кроме того, процедура может вызвать различные побочные реакции, а также имеется опасность переноса инфекции.

Другим решением является производство препаратов на основе плазмы COVID-19-H-Ig, которые могут использоваться и в амбулаторных условиях. Концентрированные препараты H-Ig-генэкционное зарекомендовали себя при лечении вирусных гепатитов (В, А), бактериальных заболеваний (столбняк, дифтерия), их можно хранить годами [43].

Коронавирус-2 получает доступ к клеткам-хозяевам через ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Для проникновения SARS-CoV-2 необходима экспрессия АСЕ2 (ангиотензин-рецептор-превращающий фермент 2) в верхних дыхательных путях, эпителии легких [44]. Однако АСЕ2 в большом количестве экспрессируется в кишечнике, почках, сердце, легких. У 20 пациентов с COVID-19 повреждение сердца связывали с возможной патологической ролью миокардиального АСЕ2 [45]. Такая возможность была показана ранее во время эпидемии SARS-CoV [46].

В патогенезе COVID-19 на данный момент изучается — могут ли ингибиторы АПФ (АСЕi) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARB) модулировать прогрессирование болезни через увеличение экспрессии АСЕ2 [47]. Хотя убедительных данных нет, эти препараты были рекомендованы к применению [48]. Предшествующие сердечно-сосудистые заболевания являются преобладающими специфическим фактором повышенной транскрипции АСЕ2 для кардиомиоцитов [49], при лечении АПФ была отмечена тенденция к увеличению экспрессии.

В исследовании [49], включавшем 142 594 пациентов с подозрением на COVID-19, у 5894 (46,8%) диагноз был подтвержден, у 1002 (17,0%) наблюдалось тяжелое течение. В анамнезе артериальная гипертензия имела место у 4357 (34,6%) заболевших, у 1573 (59,1%) тест на SARS-CoV-2 показал положительный результат, у 634 (24,6%) из этих пациентов развилась тяжелая форма COVID-19. Авторы не выявили связи между ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, β-блокаторами, блокаторами кальциевых канальцев, тиазидными диуретиками и высокой частотой положительного теста на COVID-19. Ни один из исследованных препаратов не был связан со значительным увеличением риска тяжелых осложнений среди пациентов с положительным результатом тестов [49].

В другом исследовании был проведен анализ результатов лечения 6272 пациентов с COVID-19 и тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус-2 (SARS-CoV-2) [50]. Среди пациентов 37% составляли женщины, средний возраст 68±13 лет. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) чаще применялись в группе пациентов с осложнениями, чем в контрольной группе. Анализ результатов применения АПФ и БРА не выявил какой-либо связи терапии среди пациентов с COVID-19 БРА (ОШ 0,95, 95% ДИ 0,86—1,05) и ингибиторами АПФ (ОШ 0,96, 95% ДИ 0,87—1,07) с тяжелым течением или смертельным исходом. Также не было отмечено связи между БРА (ОШ 0,83, 95% ДИ 0,63—1,10) и ингибиторами АПФ (ОШ 0,91, 95% ДИ 0,69—1,21) и полом пациентов. Таким образом, не было обнаружено доказательств влияния ингибиторов АПФ или БРА на развитие COVID-19.

Крупные профессиональные общества, в том числе центр по контролю и профилактике заболеваний, Американская кардиологическая ассоциация, Американское общество по сердечной недостаточности и Американский колледж кардиологов, рекомендуют продолжение приема ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина для всех пациентов, уже получавших эти лекарства по другим показаниям, и в настоящее время нет доказательств повышенного риска заражения COVID-19 и ухудшения состояния при их приеме [49].

При лечении пациентов с ОРДС применение активатора тканевого плазминогена (АТП) позволило значительно улучшить PaO₂/FiO₂ [51]. Механизм этого воздействия связан с растворением обширных наложений фибрина в микроциркуляторном и дыхательном пространствах при ОРДС. Имеется доказательство того, что летальный исход при COVID-19 с ОРДС связан с диссеминированным внутрисосудистым отложением фибрина [52, 53]. Также есть предположение, что АТП может быть спасательным средством у пациентов с тяжелым ОРДС при COVID-19 при недоступности механической вентиляции легких [54].

В работе R. Chodhury (2020) АТП был использован сразу после установления диагноза ОРДС, препарат применяли в течение 7 сут у пациентов с РаО₂/FiO₂ (P/F)<60 мм рт.ст., пациентам контрольной группы проводилось стандартное лечение (R. Chodhury, 2020). При применении АТП летальность была ниже по сравнению с контрольной группой (47,6 и 71,0% соответственно).

В настоящее время из группы АТП используются актилизе, гемаза, пуролаза, ревелиза, стрептокиназа, тромбофлюкс, урокиназа, медак, эберкиназа (рекомбинантная стрептокиназа) [55]. Ученые из Южной Кореи провели скрининг около 3000 одобренных лекарственных препаратов и обнаружили вещества, потенциально эффективные против SARS-CoV-2, наиболее перспективными посчитали никлозамид и циклесонид [57].

Такой подход известен как «репозиционирование» лекарств, он предполагает поиск препаратов для терапии нового заболевания среди уже изученных в клинических испытаниях или применяемых в клинической практике веществ. Геномы вирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2 совпадают на 79,5%, вследствие чего авторы предположили, что препараты, подавляющие SARS-CoV, могут оказаться эффективными и против SARS-CoV-2 [57]. Из 3000 молекул было идентифицировано 35, подавляющих SARS-CoV-2. В ходе эксперимента культуры клеток Vero (нормальные клетки почек африканской зеленой мартышки) обрабатывали препаратом, а затем инфицировали SARS-CoV-2. Через 24 ч после инфицирования проводили иммунофлюоресцентный анализ клеток с антителом, распознающим нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2. В результате были выделены как наиболее значимые 2 препарата: никлозамид и циклесонид. Никлозамид — антигельминтный препарат, применяемый при заражении ленточными червями, который показал высокую эффективность против SARS-CoV-2 (концентрация полумаксимального ингибирования IG 50 —0,28 мкМ) и был эффективен против широкого спектра вирусов, в том числе SARS-CoV и MERS-CoV. Циклесонид — ингаляционный кортикостероид, который используется для лечения бронхиальной астмы и аллергических ринитов. Его активность против SARS-CoV-2 была значительно ниже (IG 50 — 4,33 мкМ).

Недавно были опубликованы предварительные результаты использования тоцилизумаба — препарата из рекомбинантных моноклональных антител к человеческому рецептору интерлекина-6 (IL-6), использованного в качестве иммуносупрессора при ряде заболеваний (ревматоидный артрит) [56]. При COVID-19 может происходить интенсивная секреция цитокинов — так называемый цитокиновый шторм. Авторы полагают, что блокировка сигнальных путей IL-6 снимает это состояние, и рассматривают тоцилизумаб как перспективный препарат для лечения тяжелой формы заболевания. Тоцилизумаб был использован в дополнение к основной терапии у 17 пациентов с тяжелыми и у 4 больных с критическими формами COVID-19, причем 20 из 21 больного получали кислородную поддержку, 1 пациент находился на неинвазивной вентиляции легких и 2 — на инвазивной. Все пациенты выжили и были выписаны, среднее время госпитализации составило 15,1±5,8 сут. Побочных действий препаратов отмечено не было [56].

Заключение

Как показывает анализ данных литературы, до начала мая 2020 г. медицинским сообществом пока не разработаны обоснованные рекомендации по этипатогенетическому лечению коронавирусной болезни COVID-19. Имеющиеся предположения основаны на результатах исследований малой категории пациентов, редко проводились РКИ, крайне редко — многоцентровые исследования. Имеющиеся рекомендации по использованию отдельных препаратов основаны на результатах клинического опыта на «передовой линии» медицинских организаций, лекарственные средства чаще подбираются на основе аналогии и предположений их вероятной эффективности, исходя из опыта их использования при других заболеваниях вирусной этиологии. Все это обусловлено внезапным началом и быстрым распространением эпидемии в Китае и развитием мировой пандемии. Последние 2 нед в ведущих мировых медицинских журналах число научных статей, основанных на результатах РКИ, существенно увеличилось, что дает надежду на разработку научно обоснованных, основанных на принципах доказательной медицины рекомендаций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.