Лекарственные средства с антикоагулянтным действием относятся к группе наиболее востребованных препаратов. В хирургической клинике проблема антикоагулянтной терапии стоит особенно остро. С одной стороны, антикоагулянты (АК) используются для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, с другой - пациенты часто поступают на плановое или экстренное хирургическое лечение, уже принимая АК по поводу сопутствующих заболеваний. Перед хирургической бригадой стоит трудноразрешимая задача: поддержать шаткий баланс гемостаза, не вызвав осложнений в виде как кровотечений, так и тромбозов или тромбоэмболий.
До недавнего времени клиницистам приходилось сталкиваться в основном с непрямыми АК, назначаемыми преимущественно перорально - антагонистами витамина К (АВК) и парентеральными АК - нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами и фондапаринуксом. Однако в настоящий момент арсенал клиницистов значительно расширился - появились новые антикоагулянты, назначаемые перорально. К ним относят прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат - ДТ ("Прадакса"), прямые ингибиторы активированного фактора Х ривораксабан - РН ("Ксарелто") и апиксабан - АН ("Элеквис"). Для обозначения этих препаратов в литературе используется устоявшийся термин "новые оральные антикоагулянты" (НОАК) [21]. Они появились на фармацевтическом рынке Европы, США и России в начале 2000-х годов. В Российской Федерации зарегистрированы следующие показания к назначению этих лекарственных средств: профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, профилактика венозной тромбоэмболии после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика их рецидивов. В РФ для РН дополнительно регламентирована профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после коррекции острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением уровня кардиоспецифических ферментов. Кроме того, к НОАК относится еще и эдоксабан, однако он не зарегистрирован в РФ. Основные публикации посвящены сравнению эффективности и безопасности НОАК и варфарина (ВН) - препарата из группы АВК [6, 14, 18, 20]. Чем же не устраивает клиницистов ВН, почему ведутся поиски новых подходов к профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений?
АВК подразделяются на монокумарины (ВН, синкумар), дикумарины (дикумарин, тромексан), индадионы (фенилин, дипоксин). В настоящее время наиболее распространено использование ВН. Антикоагулянтный эффект ВН достаточно выражен, препарат включен в стандарты профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), к которым относятся ТГВ и ТЭЛА [3]. При назначении ВН пациентам с фибрилляцией предсердий для профилактики инсульта риск его развития снижался на 68%, общая смертность - на 26% [15].
Действие ВН реализуется за счет угнетения активности фермента, преобразующего витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующихся в печени (протромбин, факторы VII, IX и X), и антикоагулянтных протеинов C, S и Z. В результате синтезируются частично декарбоксилированные белки со сниженной коагуляционной активностью. Такие белки называются PIVKA (proteins induced by vitamin K absence/antagonism). Наступление антикоагулянтного действия ВН и других препаратов из группы АВК зависит от скорости элиминации из крови полноценных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Срок исчезновения этих факторов напрямую зависит от времени их полужизни в плазме крови: фактор VII и протеин C - 6-7 ч, фактор IX и X - 24 ч, протеин S - 30 ч, фактор II - 90 ч. Для эффективной антикоагуляции требуется снижение уровня активных форм факторов свертывающей системы крови до 30% нормальных значений. Между тем через 24 ч после приема ВН уровни активных форм фактора VII и протеина C составляют около 30% нормы, но содержание фактора II (протромбин) не снижается до этого уровня в течение 1-2 нед [4].
К недостаткам ВН относят медленное начало действия, "узкое терапевтическое окно", высокую индивидуальную вариабельность ответа на лечение, потребность в регулярном мониторинге уровня антикоагуляции (контроль осуществляется на основании международного нормализованного отношения - МНО) и связанной с этим коррекции дозы. Значения МНО должны находиться в терапевтическом диапазоне не менее 60% времени, в противном случае возрастает риск тромбоэмболических осложнений и кровотечений [8]. Кроме того, сообщается, что при взаимодействии ВН с некоторыми лекарственными средствами (антибиотики, статины, антисекреторные препараты и др.) может снижаться или потенцироваться его действие. Эффективность терапии ВН уменьшается при употреблении в пищу продуктов, содержащих витамин К: зеленого чая, бобовых, шпината, капусты [16]. Чувствительность к ВН также может быть сниженной из-за генетических особенностей пациента [22].
Стоит отметить, что около 40-60% пациентов, нуждающихся в лечении, отказываются от приема ВН из-за опасений развития геморрагических осложнений и необходимости лабораторного контроля за действием антикоагулянта, причем боятся побочных эффектов не только пациенты, но и сами лечащие врачи [5, 13].
Одной из причин поиска новых антикоагулянтов, приведшей к синтезу НОАК, стали недостатки АВК. Преимущества НОАК: быстрое развитие антикоагуляционного эффекта с минимальной вариабельностью при приеме внутрь, "широкое терапевтическое окно", отсутствие потребности в регулярном мониторинге, низкий риск взаимодействия с другими препаратами и с пищей, снижение концентрации препарата вскоре после его отмены. ДТ относится к прямым ингибиторам тромбина. РН и АН уменьшают образование тромбина путем блокирования фактора Ха. Таким образом, предотвращение образования фибрина осуществляется на более ранней стадии, так как одна молекула фактора Ха приводит в последующем к образованию 1000 молекул тромбина [19]. Также прямые ингибиторы фактора Ха из группы НОАК в отличие от фондапаринукса подавляют не только свободный фактор Ха, но и связанный с фибрином [17].
Безусловно, между препаратами НОАК существуют определенные различия. В связи с этим представляется целесообразным охарактеризовать НОАК и рассмотреть результаты изучения их эффективности и безопасности. Чаще всего НОАК назначают больным с фибрилляцией предсердий для профилактики инсультов и системных тромбоэмболий.
ДТ - прямой ингибитор тромбина, первый из предложенных для клинического использования НОАК. Механизм действия препарата обусловлен конкурентным ингибированием тромбина, что препятствует превращению фибриногена в фибрин. ДТ ингибирует как свободный, так и находящийся в составе тромба тромбин. Кроме того, он препятствует агрегации тромбоцитов, индуцируемой тромбином. ДТ представляет собой пролекарство, которое быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), в печени под действием карбоксиэстераз (главным образом CES1) оно превращается в активную форму. После приема максимальная концентрация (С
Эффективность и безопасность ДТ была изучена в клиническом исследовании (RE-LY), длившемся 2 года, у 18 113 пациентов с фибрилляцией предсердий. Двойным слепым методом всех больных рандомизировали на три группы. В 1-й группе ДТ назначали по 110 мг 2 раза в день, во 2-й - по 150 мг 2 раза в день, в 3-й - ВН с целевым уровнем МНО 2,0-3,0. Первичная конечная точка, за которую принимали развитие инсульта или системной тромбоэмболии, в 1-й группе регистрировалась с частотой 1,53%, во 2-й - 1,11%, в 3-й - 1,69%. Риск тромбоэмболических событий при приеме ДТ в дозе 220 мг/сут снизился на 10% (p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности), в дозе 300 мг/сут - на 35% (p<0,001 для гипотезы преимущества ДТ) по сравнению с ВН. При назначении ВН большие кровотечения регистрировались у 3,36% пациентов, при приеме ДТ по 110 мг 2 раза в сутки - у 2,71% (снижение риска на 20%; p=0,003), при дозе 150 мг 2 раза в сутки - у 3,11% пациентов (снижение риска на 7%; p=0,32). Суммарная частота развития инсульта, системной тромбоэмболии, инфаркта миокарда, большого кровотечения или летального исхода в 1-й группе составила 7,09%, во 2-й - 6,91%, в 3-й - 7,64%. У больных, принимавших ДТ, чаще регистрировали кровотечения из ЖКТ и диспепсические явления [9].
РН относится к высокоселективным прямым ингибиторам фактора Ха, который является ключевым в активации протромбина. Препарат легко всасывается в ЖКТ, биодоступность 10 мг per os составляет 80-100%, С
В клиническом исследовании ROCKET-AF (двойное слепое) у 14 264 пациентов с фибрилляцией предсердий сравнили эффективность и безопасность РН и ВН. Больных рандомизировали на две группы - РН (назначали в дозе 20 мг/сут при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин - 15 мг/сут) и ВН (МНО 2,0-3,0). В группе ВН инсульт и системные тромбоэмболии диагностировали у 2,2% больных, в группе РН - у 1,7% (снижение риска на 12% при приеме РН; p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности). Частота кровотечений в группах не различалась (p=0,58) и составила 3,6% при назначении РН и 3,4% при применении ВН. При назначении РН реже, чем при использовании ВН, регистрировались внутричерепные кровотечения, но чаще - желудочно-кишечные, носовые и гематурия [20].
АН - препарат из группы прямых ингибиторов фактора Ха. Его назначение сопровождается опосредованным ингибированием агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином. При назначении 10 мг АН его биодоступность составляет 50%, препарат быстро всасывается из ЖКТ, C
В исследовании ARISTOTLE у 18 201 пациента с фибрилляцией предсердий сравнили АН с ВН (МНО 2,0-3,0). АН назначали по 5 мг 2 раза в сутки, а при наличии двух из трех факторов (возраст старше 80 лет, масса тела менее 60 кг, уровень креатинина плазмы более 133 мкмоль/л) дозу препарата уменьшали до 5 мг за два приема. Длительность лечения в среднем составила 1,8 года. Показатель эффективности (инсульт или системная тромбоэмболия) в группе ВН составил 1,6% в год, в группе АН - 1,27% (снижение риска на 21% по сравнению с ВН; p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности; р=0,01 для гипотезы преимущества). Большие кровотечения диагностировались у 3,09% больных на фоне приема ВН и у 2,13% на фоне приема АН. Относительный риск возникновения кровотечений снижался на 31% по сравнению с таковым при использовании ВН (р<0,01). При этом в группе АН статистически значимо уменьшалось количество внутримозговых кровотечений. Общая частота инсультов, системных тромбоэмболий и больших кровотечений была ниже в группе АН по сравнению с ВН - соответственно 3,17 и 4,11% (р<0,001), общая смертность - 3,52 и 3,94% (р=0,047). Число случаев острого инфаркта миокарда в группах не различалось [14].
Следует заметить, что число больных, которым назначают НОАК, неуклонно увеличивается. По данным Российского регистра ПРОФИЛЬ, количество пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc, принимающих оральные АК, увеличилось с 32,3% в 2012 г. до 63,8% в 2014 г. Важно, что прирост достигнут за счет НОАК, так как доля больных, использующих ВН, не изменилась [2].
Таким образом, в общей популяции населения РФ увеличивается число пациентов, получающих НОАК с целью профилактики тромботических осложнений. Соответственно в хирургические клиники все чаще госпитализируют пациентов, принимающих новые антикоагулянты в связи с терапевтическими заболеваниями. В хирургических стационарах в настоящий момент чаще всего НОАК применяют для профилактики венозных тромбоэмболий после протезирования крупных суставов. Обычно антикоагулянты назначают через 4-24 ч после операции, длительность курса зависит от наличия факторов риска и составляет 10-14 дней у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, 32-38 дней - после операций на тазобедренном суставе [1]. Неменьшая эффективность ДТ по сравнению с эноксапарином у больных после протезирования коленного и тазобедренного суставов была доказана в исследованиях RE-NOVATE и RE-MOBILIZE [10, 12]. Преимущества РН перед введением эноксапарина продемонстрированы при замене как тазобедренного, так и коленного сустава соответственно в исследованиях RECORD-1 и RECORD-3 [11, 18]. Отказ от парентеральных антикоагулянтов положительно воспринимается пациентами в связи с меньшей инвазивностью процедур и большей мобильностью.
Настоящей революцией стало использование НОАК для лечения ВТЭО. При применении ДТ требуется предшествующее парентеральное введение антикоагулянтов в течение 5 дней, что связано с особенностями фармакокинетики препарата. Терапия же РН и АП начинается сразу после установления диагноза.
В качестве примера можно упомянуть два исследования - AMPLIFY и AMPLIFY-EXT [6, 7]. В исследовании AMPLIFY у 5395 пациентов с ВТЭО (ТГВ и ТЭЛА) изучили эффективность и безопасность АН. Двойным слепым методом всех пациентов рандомизировали на две группы. Больным 1-й группы назначали per os АН по 10 мг 2 раза в день в течение 7 дней, далее - по 5 мг 2 раза в день в течение 6 мес. Пациентам 2-й группы подкожно вводили эноксапарин по 1 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день в течение по крайней мере 5 дней до достижения МНО более 2,0 и ВН (целевое МНО 2,0-3,0) перорально в течение 6 мес. Первичная конечная точка, за которую принимали развитие повторных ВТЭО (ТГВ или нефатальная ТЭЛА, а также смерть, связанная с ВТЭО), в 1-й группе регистрировалась у 59 (2,3%) из 2609 пациентов, во 2-й - у 73 (2,7%) из 2635 больных. Относительный риск (ОР) 0,84 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,6 до 1,18 (p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности АН). Большие кровотечения регистрировались у 0,6% пациентов при приеме АН и у 1,8% больных, получавших стандартную терапию, ОР 0,31 при 95% ДИ от 0,17 до 0,55 (p<0,001 для гипотезы большей безопасности АН). Авторы делают вывод, что монотерапия АН при ВТЭО не менее эффективна, чем комбинированное лечение низкомолекулярными гепаринами и ВН. При этом достоверно реже регистрируются большие кровотечения [7].
В другом исследовании - AMPLIFY-EXT (двойное слепое) - изучили эффективность и безопасность различных доз АН по сравнению с плацебо у пациентов, завершивших 12-месячный курс лечения по поводу ВТЭО. Из 2482 обследованных больных 836 участвовали в исследовании AMPLIFY. Пациентов рандомизировали на три группы, в которых назначали АН в дозе 2,5 мг 2 раза в день, в дозе 5 мг 2 раза в день и плацебо; длительность наблюдения составила 12 мес. В 91,7% наблюдений ВТЭО были неспровоцированными, т.е. не связанными с установленными факторами риска (длительное оперативное вмешательство, травма с иммобилизацией нижней конечности, постельный режим длительностью более 72 ч и т.д.). У больных, получавших АН, показатель эффективности (повторные ВТЭО или смерть от ВТЭО) составил 1,7%, при этом не было различий в зависимости от дозы, а при назначении плацебо - 8,8% (p<0,001 для гипотезы большей эффективности АН). Стоит подчеркнуть, что результаты терапии АН не зависели от возраста, половых различий, индекса массы тела и состояния функции почек. Большие кровотечения при назначении 2,5 мг АН диагностировали у 0,2% больных, при приеме 5 мг АН - у 0,1%, в группе плацебо - у 0,5% больных. Также в группах не различалось число клинически незначимых кровотечений. Эти результаты позволили авторам сделать вывод о том, что назначение как 2,5 мг, так и 5 мг АН эффективно предотвращает рецидив ВТЭО без увеличения риска геморрагических осложнений [6].
При проведении клинических исследований применяется множество критериев отбора пациентов, однако в реальной практике врачи сталкиваются с нерафинированными ситуациями, и у них возникает целый ряд вопросов по использованию НОАК. Безусловно, клиницисты ориентируются прежде всего на рекомендации медицинских сообществ, разработанные на основе доказательной медицины. Вместе с тем остается ряд вопросов практического применения НОАК, связанных с межлекарственным взаимодействием, наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, переходом с одних антикоагулянтов на другие, передозировкой, периоперационным ведением больных. Попытаемся акцентировать внимание на проблемах повседневного приема НОАК (продолжение следует - см. 2-ю часть).