Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Петриков А.С.

Кафедра факультетской хирургии им. И.И. Неймарка с курсом хирургии ФПК и ППС

Белых В.И.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана лечебного факультета ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития РФ

Шойхет Я.Н.

Кафедра факультетской хирургии им. И.И. Неймарка с курсом хирургии ФПК и ППС

Особенности реканализации глубоких вен нижних конечностей у больных с тромбозом при пролонгированном лечении сулодексидом

Авторы:

Петриков А.С., Белых В.И., Шойхет Я.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015;(6): 58‑64

Просмотров: 1925

Загрузок: 29

Как цитировать:

Петриков А.С., Белых В.И., Шойхет Я.Н. Особенности реканализации глубоких вен нижних конечностей у больных с тромбозом при пролонгированном лечении сулодексидом. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2015;(6):58‑64.
Petrikov AS, Belykh VI, Shoĭkhet IaN. Features of Tower extremities’ deep veins recanalization in patients with trombosis by using of sulodexide. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2015;(6):58‑64. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2015658-64

?>

Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) считаются одними из основных причин заболеваемости и смертности у населения. Известно, что частота их развития составляет 1—2 случая в год на 1000 населения в общей популяции [46]. В России ежегодно когорта пациентов с ВТЭО увеличивается на 90—100 тыс. человек [16]. Перенесенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) — причина развития посттромбофлебитического синдрома (ПТФС) в течение первых 3 лет у 35—69% больных, в первые 5—10 лет у 49—100% больных [8, 20]. ПТФС может наблюдаться у больных с тромбозом глубоких вен (ТГВ) голени в 25% случаев, поражением вен голени и бедра — в 46%, проксимальным венозным тромбозом (ВТ) — в 98% [35, 47]. У половины больных с острыми ВТ выше колена в течение первых 2—3 лет развиваются тяжелые трофические нарушения с формированием длительно незаживающих венозных язв [21].

При лечении ТГВНК важнейшими задачами являются купирование тромбообразования, предотвращение развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), предупреждение рецидива ВТ и восстановление проходимости венозного русла [1, 3, 4, 6, 9]. Поэтому неслучайно ключевая роль при ТГВНК отводится антитромботической терапии [13, 16, 20, 22]. Однако, несмотря на серьезные доказательные исследования в отношении режимов антикоагулянтной терапии при различных клинических ситуациях ВТЭО, сведения о подборе антикоагулянтной терапии, ее режимах с позиций эффективности и безопасности, особенно для пролонгированного применения у больных с ТГВНК, продолжают быть актуальной проблемой [5, 10, 11, 16]. В настоящее время нет однозначных рекомендаций в отношении продолжительного и пролонгированного назначения антикоагулянтов для лечения и вторичной профилактики ВТЭО с учетом факторов риска [9, 13, 22], поскольку результаты проведенных исследований часто противоречат друг другу [42]. Все это является основанием для активного поиска и изучения антикоагулянтов, которые могут применяться для пролонгированного лечения и профилактики ВТЭО, особенно в ситуациях, когда зачастую невозможно назначить больному антагонисты витамина К (АВК).

В последние годы широкое распространение получили препараты, способные корригировать процессы микроциркуляции на тканевом уровне и воздействовать на процессы системы гемостаза, — гепариноиды [7, 12, 28, 37]. Среди них особый интерес представляет сулодексид — Вессел Дуэ Ф (ВДФ, «Альфа Вассерманн», Италия). Имеется достаточное количество сообщений о его применении для лечения и профилактики кардиоваскулярных заболеваний и, в частности, ВТЭО [12, 28, 37, 38]. Благодаря наличию различных лекарственных форм и своим физико-химическим свойствам сулодексида применяется и как антитромботический препарат [23, 25, 48]. Его антикоагулянтное действие проявляется за счет сродства к кофактору II гепарина, который инактивирует тромбин и связано с подавлением активированного X фактора, усилением синтеза и секреции простациклина (ПГI2) и снижением уровня фибриногена в плазме крови [19, 28, 30, 31, 33, 41, 48]. Профибринолитическое действие препарата обусловлено увеличением в крови содержания тканевого активатора плазминогена и снижением содержания его ингибитора [19, 27, 38]. Ангиопротективное действие сулодексида (ВДФ) связано с восстановлением структурной и функциональной целостности эндотелия сосудов (артерий, вен, капилляров). Кроме того, препарат восстанавливает структурную и функциональную целостность эндотелия сосудов (артерий, вен, капилляров) [19, 38, 41]. ВДФ оказывает разностороннее влияние на систему гемостаза, которое как качественно, так и количественно отличается от действия нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов (НФГ и НМГ). Его преимуществом по сравнению с НФГ и НМГ являются доказанная эффективность при пероральном приеме внутрь и простой контроль за лечением. Важно, что при пероральном применении препарата контроль за показателями системы гемостаза применяется редко [9, 48]. Присутствие в составе сулодексида гепариноподобной фракции и дерматана сульфата обеспечивает дозозависимый синергический эффект его антитромботического потенциала при меньшем риске кровотечения в сравнении с гепаринами [29, 30], хотя антикоагулянтные его свойства несколько ниже [30, 31]. Сулодексид не обладает сродством к тромбоцитарному фактору 4 и не вызывает тромбоцитопении при длительном приеме [7, 19]. Он препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренно снижает агрегационную функцию тромбоцитов благодаря поступлению в кровь из эндотелия простациклина, ослаблению продукции в лейкоцитах фактора стимуляции тромбоцитов.

Важным свойством препарата сулодексид является его способность существенно стимулировать фибринолиз за счет снижения активности в крови PAI-I и увеличения выброса из эндотелия тканевого активатора плазминогена, уменьшать вязкость плазмы и улучшать микроциркуляцию за счет уменьшения в плазме фибриногена [24, 30, 31, 34, 39, 40, 48]. Все вышеуказанные эффекты ВДФ позволяют применять его не только для предупреждения роста и лизиса уже имеющихся тромбов, но и для вторичной профилактики ВТ, хронической венозной недостаточности и трофических язв [17, 18, 24, 34, 36, 37, 39, 40, 43—45].

К сожалению, работы, показывающие особенности процесса реканализации венозного русла у больных с перенесенным ТГВНК через 6 мес на фоне применения антикоагулянтов, в том числе сулодексида, единичны [32]. Нет данных о пролонгированном применении сулодексида у больных с ТГВНК, неизвестно, как происходит восстановление венозного русла в нижних конечностях у этих больных в течение года на фоне длительного применения сулодексида. Все перечисленное обусловило проведение данного исследования.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности сулодексида, процесса реканализации вен у больных с ТГВНК при его пролонгированном применении в течение года.

Материал и методы

В открытое сравнительное проспективное исследование включены 275 больных с ТГВНК. Основную группу составили 149 больных (62 женщины и 87 мужчин) в возрасте от 18 до 69 лет (средний возраст 40,4±1,9 года), которым назначался сулодексид (ВДФ), группу сравнения — 126 больных (65 женщин и 61 мужчина) в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 39,6±2,1 года), которым назначался варфарин. Анализируемые группы были сопоставимы по полу и возрасту, характеру клинических проявлений и сопутствующей патологии. Критериями включения в исследование являлся документально подтвержденный при дуплексном сканировании в В-режиме ТГВНК, критериями исключения из исследования — онкологические заболевания, скелетные травмы и переломы, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства, острые инфекции, возраст пациентов моложе 17 и старше 69 лет.

Комплексное лабораторное и генетическое обследование больных с ТГВНК включало определение основных клинико-биохимических показателей крови, системы гемостаза, содержания гомоцистеина (ГЦ) и С-реактивного белка в сыворотке крови, аллельного полиморфизма 10 генов, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза по стандартным методикам. Допплерометрия и дуплексное сканирование (ДС) вен нижних конечностей выполняли на ультразвуковых сканерах Philips Envisor С, Acuson Antares и Acuson Aspen (Siemens, Германия), VIVID 3 и VIVID i (GE Medical Sistems, США), Toshiba Hario, Япония) в В-режиме с применением конвексного датчика 3,5 мГц и линейного датчика 5—10 мГц по стандартным методикам. ДС проводилось при госпитализации и накануне выписки из стационара на 10—14-е сутки, при амбулаторном наблюдении больных — 1 раз в 2 мес на протяжении года. В остром периоде лечение больных с ТГВНК велось с учетом последних клинических рекомендаций [16, 26]. При диагностике тромбофилических состояний использовались стандартные методики с учетом рекомендаций [11, 15]. В остром периоде применялись НФГ или НМГ (эноксапарин, надропарин). На 5−7 сутки в стационаре всем больным назначался варфарин по стандартным методикам в дозе 5 мг в сутки с учетом последних рекомендаций. Подбор дозы варфарина осуществлялся с учетом значений МНО. При достижении значений МНО более 2,0 в двух последовательных анализах гепарины отменялись.

Перевод больных на Вессел Дуэ Ф осуществлялся через 1,5−2 месяца от начала лечения ТГВНК. Сначала ВДФ назначался больным по 600 ЛЕ в/м в течении 10−14 дней. В дальнейшем переходили на пероральный пролонгированный прием препарата по 250 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 6−12 месяцев. Показаниями для назначения сулодексида у больных с ТГВНК являлись резистентность к варфарину, нарушения в системе протеина С и S, снижение антитромбина III, развитие тромбоцитопении (в том числе гепарининдуцированной), а также выраженное угнетение фибринолиза, отсутствие динамики реканализации по данным дуплексного сканирования, сложности подбора и отсутствие возможности частого лабораторного контроля МНО. Эти больные составили основную группу.

Больным группы сравнения на 5—7-й день в стационаре назначался варфарин, подбор дозы которого осуществлялся по стандартным методикам с учетом значений международного нормализованного отношения (МНО). При достижении значений МНО более 2,0 прямые антикоагулянты отменялись. Консервативное лечение в обеих группах также включало обязательное применение компрессионного трикотажа и флеботоников (диосмин, кверцетин). По показаниям применялись антибиотикотерапия и нестероидные противовоспалительные препараты. После установления гипергомоцистеинемии больным назначался комбинированный лекарственный препарат, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, под динамическим контролем уровня ГЦ в сыворотке крови [14]. Точками исследования у больных с ТГВНК на фоне пролонгированного лечения СД являлись оценка переносимости препарата, частота развития кровотечений венозного тромбоза, процесс реканализации вен нижних конечностей в течение года. Полученные результаты обрабатывалась современными методами медико-биологической статистики с использованием программного пакета Statistica 6.0 и математических программ SPSS 19. Статистически значимыми различия (р) признавались при р<0,05.

Результаты и обсуждение

У всех больных основной группы пролонгированное применение ВДФ не вызывало развития нежелательных побочных эффектов и аллергических реакций. Переносимость препарата отмечена врачом и пациентом как отличная и хорошая.

На фоне пролонгированного лечения сулодексидом у 108 больных основной группы в течение года изучен процесс реканализации венозного русла нижних конечностей по данным ультразвукового исследования в динамике. Так как наблюдалось многоуровневое поражение венозного бассейна нижних конечностей, процесс реканализации вен оценивался по ДС отдельно для каждого сегмента — подвздошного (у 24 больных), бедренного (у 42), подколенного (у 38), берцового (у 20).

Установлено, что через 2 мес на фоне лече-ния сулодексидом доля больных с окклюзионными формами подвздошного сегмента уменьшилась на 40,2% (p<0,05), прежде всего за счет увеличения доли больных с частичной и полной реканализацией подвздошных вен (на 29,1 и 11,1% соответственно). Постепенно, с увеличением продолжительности лечения, доля больных, у которых наблюдалось восстановление просвета подвздошных вен, возрастала. Через 4 мес лечения сулодексидом статистически значимо (на 38,9%, p<0,05) уменьшилась доля больных с окклюзией подвздошных вен по сравнению с предыдущим периодом и в дальнейшем продолжала постепенно снижаться. Наименьшее количество таких больных наблюдалось через 12 мес непрерывного лечения, что составило 6,3%. Через 8—10 мес на фоне терапии отмечалось статистически значимое увеличение доли больных, у которых наблюдалась полная реканализация. Через год непрерывного лечения частичная реканализация подвздошных вен наблюдалась у 31,2% больных, тогда как полная реканализация была отмечена у 62,5% больных (рис. 1).

Рис. 1. Восстановление просвета подвздошных вен у больных с ТГВНК при лечении сулодексидом в течение года. * — значимость различий по отношению к исходному значению (р<0,05), 1 — значимость различий по отношению к значению через 2 мес лечения (р<0,05).

Аналогично отмечалась реканализация бедренного сегмента у больных с тромбозом бедренных вен. Уже через 2 мес применения сулодексида доля больных с окклюзионным поражением бедренных вен уменьшилась на 75,5% (р<0,05) за счет увеличения числа больных с частичной и полной реканализацией (на 60,5 и 15,0% соответственно). Постепенно доля больных с полной реканализацией бедренного сегмента на фоне лечения увеличивалась, тогда как доля больных с окклюзионными формами и частичной реканализацией венозного русла постепенно уменьшалась.

Через 4 мес приема препарата отмечалось статистически значимое увеличение доли больных с полной реканализацией бедренного сегмента на 46,9% (р<0,05) и с частичной реканализацией на 36,7% (р<0,05) по отношению к значениям предыдущего периода. Максимальный положительный эффект через год непрерывного лечения сулодексидом в виде полной реканализации бедренных вен наблюдался у 84,6% обследуемых, тогда как в виде частичной реканализации — у 15,4%. Следует отметить, что только через год непрерывного лечения сулодексидом исчезли окклюзионные формы (рис. 2).

Рис. 2. Восстановление просвета бедренных вен у больных с ТГВНК при лечении сулодексидом в течение года. * — значимость различий по отношению к исходному значению (р<0,05), 1 — значимость различий по отношению к значению через 2 мес лечения (р<0,05).

Положительный клинический результат за счет восстановления просвета подколенной вены у больных с тромбозом при лечении сулодексидом наблюдался уже через 2 мес. Доля больных с окклюзионным поражением подвздошных вен через 2 мес лечения уменьшилась на 81,5% (р<0,01) за счет увеличения числа больных с частичной и полной реканализацией (на 55,2 и 26,3% соответственно). При непрерывном лечении сулодексидом окклюзионная форма подколенной вены через 6 мес не встречалась. Постепенно, на фоне лечения, доля больных с полной реканализацией подколенного сегмента увеличивалась за счет уменьшения доли больных с частичной реканализацией (рис. 3).

Рис. 3. Восстановление просвета подколенной вены у больных с ТГВНК при лечении сулодексидом в течение года. * — значимость различий по отношению к исходному значению (р<0,05), 1 — значимость различий по отношению к значению через 2 мес лечения (р<0,05).

Уже через 4 мес лечения сулодексидом отмечалось статистически значимый рост числа больных с полной реканализацией подколенной вены на 31,6% (p<0,05) и пропорциональное снижение числа больных с частичной реканализацией на 31,6% (p<0,05) по сравнению с предыдущим периодом. Через год непрерывного лечения доля больных с полной реканализацией подколенной вены была самой высокой и наблюдалась у 92,3% обследуемых (рис. 3).

Установлено, что через 2 мес применения сулодексида у 95,0% больных с венозным тромбозом частично или полностью восстановился просвет берцовых вен. Окклюзионные формы сохранялись лишь у 5,0% больных, частичная реканализация наблюдалась у 55,0%, тогда как полная реканализация  — у 40,0%. Окклюзионное поражение берцовых вен уже через 4 мес лечения сулодексидом не наблюдалось. Доля больных с частичной реканализацией берцовых вен была наибольшей через 2 мес лечения. В дальнейшем, на фоне лечения, она постепенно уменьшалась и через 12 мес лечения отмечалась у 8,3% больных. Полная реканализация берцовых вен на фоне непрерывного применения сулодексида через 12 мес наблюдалась у 91,7% больных (рис. 4).

Рис. 4. Восстановление просвета берцовых вен у больных с ТГВНК при лечении сулодексидом в течение года. * — значимость различий по отношению к исходному значению (р<0,05), 1 — значимость различий по отношению к значению через 2 мес лечения (р<0,05).

В группе сравнения применение варфарина в течение 6—12 мес у 8 пациентов (6,3% случаев) отмечено развитие клинически значимых кровотечений (почечное и мочевое — 3,1%, маточное — 2,4%, желудочное — 0,8%), тогда как у больных основной группы, принимающих сулодексид, таких осложнений не наблюдалось (р<0,01). Полученные данные согласуются с результатами зарубежных исследований, в которых показано, что применение сулодексида в течение 6 мес для лечения и вторичной профилактики ВТЭО безопасно и не вызывает развития геморрагического синдрома, тогда как прием АВК сопровождается развитием различных кровотечений в 13,3—15,0% случаев [32, 36].

Заключение

Таким образом, существующие в литературе сравнительные исследования по эффективности и безопасности применения сулодексида (ВДФ) для лечения и вторичной профилактики ВТЭО по отношению к антикоагулянтам (аценокумарол, гепаринсульфат, эноксапарин), традиционно используемым в различные периоды венозного тромбоза нижних конечностей и легочной эмболии, имели сопоставимые результаты, а по отношению к плацебо препарат оказывал статистически значимое влияние на систему гемостаза и фибринолиза, тромбоцитарное звено гемостаза и маркеры эндотелиальной дисфункции. Полученные результаты исследования и литературные данные показали эффективность и безопасность сулодексида (ВДФ) для лечения и вторичной профилактики ТГВНК, в том числе у лиц среднего и пожилого возраста, включая различные формы тромбофилии, что позволяет рекомендовать его в качестве альтернативы антагонистам витамина К, избегая риска развития у пациентов геморрагических осложнений при пролонгированном приеме в течение года.

Оценка динамики реканализации просвета различных сегментов венозного русла нижних конечностей на фоне применения сулодексида (ВДФ) в течение года позволяет сделать вывод о том, что его пролонгированное применение для лечения и профилактики тромботической опасности при ТГВНК является эффективным. При этом у больных с ТГВНК пролонгированное применение сулодексида (ВДФ) в течение года способствует полной реканализации вен — подвздошных (62,5% случаев), бедренных (84,6%), подколенной (92,3%), а берцовых — в 91,7% случаев, что позволяет в дальнейшем предотвратить развитие тяжелых форм хронической венозной недостаточности и трофических язв.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail