Клиническая и бактериологическая характеристика инфекционно-воспалительных осложнений у больных после родственной трансплантации почки

Трансплантация почки является методом выбора при лечении больных хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии (ХПН). Эта операция улучшает качество жизни больных. Несмотря на достигнутые результаты при трансплантации почки, в клинической трансплантологии остается ряд серьезных проблем. Одной из таких проблем являются инфекционно-воспалительные осложнения, возникающие в раннем послеоперационном периоде и отрицательно влияющие на функцию почечного трансплантата и его выживаемость. Развивающиеся в раннем послеоперационном периоде инфекционно-воспалительные осложнения, наряду с острым канальцевым (тубулярным) некрозом пересаженной почки, урологическими осложнениями, лимфоцеле, вирусной инфекцией и др. во многом определяют ближайшие и отдаленные результаты трансплантации почки [2, 12].

Совершенствование иммуносупрессии, улучшение хирургической техники, применение новых поколений антимикробных препаратов, введение медикаментозной профилактики ряда инфекций за последние полтора десятилетия способствовали заметному сокращению количества инфекционных осложнений после трансплантации органов [1, 5, 10]. Инфекционно-воспалительные осложнения все-таки остаются серьезной проблемой и приобретают еще большую актуальность ввиду роста резистентности нозокомиальной флоры из-за необходимости частого назначения антибиотиков у больных, ожидающих трансплантацию почки и находящихся на перитонеальном и гемодиализе [15]. Однако следует отметить, что у авторов нет единого мнения в отношении длительности антибактериальной терапии. Так, R. de Souza и соавт. [17] считают, что лечение путем пролонгирования антибактериальной терапии ведет к росту резистентности микрофлоры.

E. El Amari и соавт. считают, что следует ограничить применение антибиотиков при бессимптомной бактериурии у реципиентов почечного трансплантата [11]. По данным H. Green и соавт., длительная антибактериальная терапия снижает риск послеоперационной бактериурии на 87% [14]. L. Linares и соавт. [15] установили наличие полирезистентной бактериальной флоры у 14% больных, что достоверно ухудшало прогноз течения заболевания. Наиболее часто полирезистентность выявлялась у E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Morganella morganii spp., P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Enterococcus spp. и метициллинрезистентного Staphylococcus aureus. Различные применяемые протоколы иммуносупрессии по-разному влияют на частоту возникновения, течения и клинические проявления различных инфекций. По данным Н.П. Домниковой и соавт. [4], у больных со стойким иммунодефицитом чаще высевается грамположительная флора, проявляющаяся антибиотикорезистентностью. Эффективное лечение инфекционно-воспалительных осложнений возможно лишь при применении адекватной антибактериальной терапии [3, 7]. Одной из проблем у реципиентов почечного трансплантата остается инфекция мочевыводящих путей. Она проявляется бактериальной колонизацией мочевыводящих путей, а также изолированным присутствием бактерий в образце мочи (даже в сочетании с лейкоцитами) при отсутствии клинических проявлений мочевой инфекции (бессимптомная бактериурия). Причиной развития микозов после трасплантации органов были грибы рода Candida [8, 16]. Несмотря на профилактическое применение антибиотиков широкого спектра действия, наиболее распространенной причиной сепсиса (и бактериемии) у реципиентов после трансплантации почки остаются грам­отрицательные возбудители [6, 13].

С 2007 по 2012 г. аллотрансплантация родственных почек по поводу ХПН в РНЦХ им. акад. Б.В. Пет­ровского была выполнена 209 больным. Возраст больных колебался от 1 до 51 года. При этом пересадка была выполнена у 129 (61,7%) детей в возрасте от 1 года до 16 лет. Лиц мужского пола было 48 (23%), женского - 32 (15,3%).

В основном это были больные с хроническим гломерулонефритом, двусторонним уретерогидронефрозом, гемолитико-уремическим синдромом, синдромом Альпорта, двусторонним нефросклерозом.

Осложнения были выявлены у 45 (21,5%) больных, в том числе у 26 (12,4%) развились инфекционные осложнения, у 19 (9,1%) - не инфекционные. После трансплантации почки применяли двух- и трехкомпонентные протоколы супрессии. Индукционную иммуносупрессию осуществляли двукратным введением кэмпоса или симулекта, в некоторых наблюдениях - другими иммунодепрессантами - АТГАМ (лошадиный антитимоцитарный гаммаглобулин), ОКТ 3 (моноклональные антитела). Для плановой иммуносупрессии применяли кортикостероиды, циклоспорин А, програф, адваграф, майфортик, неорал, сертикан. В предоперационном периоде с целью профилактики инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде санировали очаги инфекции. Проанализированы хирургические, урологические и инфекционные осложнения, а также функции трансплантированных почек в раннем послеоперационном периоде. Материалом для бактериологических анализов служили кровь, раневое отделяемое, бронхиальный лаваж, мокрота, моча. Большинство исследований (90%) приходится на анализы мочи, которым было уделено особое внимание. Объектом исследования явились 182 штамма микроорганизмов (бактерий и грибов рода Candida), выделенных из мочи больных с пересаженной почкой в ранний послеоперационный период (от 2 дней до 3 мес). Выделение и идентификацию микрофлоры проводили согласно общепринятым методикам, а также с использованием автоматического анализатора Vitek-2 Compact. Полученную информацию анализировали с использованием отечественной компьютерной системы Микроб-2.

Нашей целью явилось изучение этиологической структуры возбудителей инфекционных осложнений у реципиентов родственных почек, особенностей инфекции мочевыводящих путей, а также об­основание рекомендации по применению рациональной антибиотикотерапии с учетом чувствительности к антибиотикам.

Исследована этиологическая структура микрофлоры, выделенной из мочи от больных, которым произведена родственная аллотрансплантация почки в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского за период 2007-2012 гг. При бактериологическом исследовании крови на стерильность в большинстве исследований роста микрофлоры не получено. В нашем отделении трансплантации почки в отделяемом из ран преимущественно выделяли золотистый и эпидермальный стафилококки. При этом преобладал эпидермальный стафилококк, отличавшийся более высокой устойчивостью к антибактериальным препаратам. По данным литературы, частота раневой инфекции после трансплантации почки составляет от 2 до 25%. Чаще всего раневая инфекция развивается в течение 3-4 нед после оперативного вмешательства и связана с техническими проблемами операции. До 60% всех штаммов, выделенных из раневого отделяемого, составляют золотистый и эпидермальный стафилококки. При исследовании отделяемого из нижних отделов трахеобронхиального дерева (мокрота, бронхиальный лаваж) в основном выделяли синегнойную палочку, золотистый стафилококк и грибы рода Candida, более низким был удельный вес бактерий рода Klebsiella и рода Acinetobacter.

Поскольку большинство (более 90%) анализов приходится на мочу, этому исследованию было уделено особое внимание. В раннем послеоперационном периоде более чем у половины больных выявлена высокая степень бактериурии (100 000 и более микробных клеток в 1 мл мочи). Этим больным проводили эмпирическую, а по получении бактериологических данных и этиотропную антимикробную/противогрибковую терапию и постоянный бактерио­логический мониторинг. Продемонстрировано, что, как правило, при высокой степени бактериурии доминировала грамотрицательная флора: Pseudomonas aeruginosa (17,0%), Klebsiella pneumoniae (14,8%), Escherichia coli (12,6%), Enterobacter cloacae (11,5%) и Citrobacter freundii (5,5%). Из грамположительных бактерий преобладали Staphylococcus epidermidis (6,0%) и микроорганизмы рода Enterococcus (4,8%) - E. faecalis и E. faecium(табл. 1).

Определена чувствительность 6 наиболее часто выделяемых при высокой степени бактериурии грам­отрицательных и грамположительных микроорганизмов более чем к 20 антимикробным средствам - ампициллину, амоксициллину клавуланату, пиперациллину в сочетании с тазобактамом, цефазолину, цефотаксиму, цефтазидиму, цефоперазону в комбинации с сульбактамом, цефепиму, имипенему, меропенему, амикацину, нетилмицину, гентамицину, полимиксину, ципрофлоксацину, лево­флоксацину, моксифлоксацину, оксациллину, ванкомицину, линезолиду, эритромицину, клиндамицину, кларитромицину, фузидину, рифампицину, а также к противогрибковым препаратам: амфотерицину, нистатину, кето- и итроконазолам, флуконазолу, клотримазолу, вариконазолу, флуцитозину.

За 2007-2012 гг. выполнено 50 583 бактериологических исследования, проанализированы 1433 биопробы клинического материала. Выявлено, что штаммы Р. aeruginosa сохраняли высокую чувствительность к полимиксину (96,8%), имипенему (74,2%) и амикацину (71,0%). Е. coli была высокочувствительна к имипенему (100%), полимиксину (95,7%), амикацину (78,3%), а также к цефоперазону в сочетании с сульбактамом (82,6%). С. freundii был высокочувствителен к имипенему (100%), полимиксину (90%) и амикацину (70%). Штаммы К. pneumoniae оказались высокочувствительны к имипенему (100%), полимиксину (96,3%), меропенему (77,8%) и амикацину (59,3%). Е. cloacae имел 100% чувствительность к имипенему и полимиксину. К меропенему и амикацину количество чувствительных культур составило соответственно 80,9 и 52,4%. S. epidermidis был высокочувствителен к линезолиду и ванкомицину (по 100%), фузидину и рифампицину (по 90,9%) и моксифлоксацину (72,7%). Следует отметить, что фузидин и линезолид при лечении инфекций мочевыводящих путей не используются, поскольку обнаруживаются в моче в низких концентрациях, что недостаточно для получения терапевтического эффекта.

Доля грибов рода Candida не превышала 7,1%.

Инфекционные осложнения развились у 26 (12,4%) больных: пиелонефрит - у 9 (4,9%), пневмония - у 6 (3,26%), в том числе у 3 бактериальная, у 3 пневмоцистная, сепсис - у 5 (2,7%), раневая инфекция - у 3 (1,4%), туберкулез легких - у 2 (1,1%), микоз пищевода - у 1. Как правило, инфекционные осложнения были бактериальными, при этом исключение составили 4 наблюдения: в 3 выявлена пневмоцистная пневмония и в 1 - микоз пищевода. Из 5 больных сепсисом 2 умерли, что составило 40%.

У 19 (9,1%) больных наблюдали осложнения неинфекционного характера (табл. 2): у 14 (6,7%) - урологические осложнения, у 2 - гематому забрюшинного пространства и у 3 - кровотечение (несостоятельность артериального и венозного анастомозов).

Изучены функциональные аспекты пересаженной почки. После 209 пересадок почек нормальная их функция отмечена у 183 (87,6%) больных, сниженная - у 23 (11%). Трансплантат не функционировал у 3 больных, у которых в раннем послеоперационном периоде была произведена трансплантат­эктомия (табл. 3).

Частота, характер и тяжесть инфекционных осложнений в значительной степени зависят от срока после трансплантации почки. Их вероятность наиболее высока в ранние сроки после операции и может составлять 95% - это обычные внутрибольничные бактериальные или грибковые инфекции хирургической раны, легких, мочевого тракта или сосудистого доступа независимо от применения иммуносупрессии. В этом периоде могут быть инфекции, полностью не излечимые вследствие неадекватной терапии: это недолеченные пневмонии, инфекции, связанные с диализным доступом. Серьезным осложнением этого периода являются септические состояния. Чаще это инфицирование сине­гнойной палочкой, золотистым стафилококком, разными видами грибов Candida, кишечной палочкой и другой грамотрицательной флорой, вирусной инфекцией. Основными причинами развития инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде являются:

1) дисфункция трансплантата, требующая усиления иммуносупрессии;

2) ранняя повторная операция;

3) продолжительное использование катетеров, мочеточниковых стентов, длительная вентиляция легких;

4) несостоятельность анастомозов или формирование жидкостных скоплений, гематом;

5) кортикостероиды: поддерживающая и пульс-терапия;

6) раневая инфекция, развивающаяся в течение 3-4 нед после операции и связанная с техническими проблемами операции.

До 60% всех штаммов, полученных из раневого отделяемого, составляют представители рода Staphylococcus, в основном эпидермальный стафилококк. Распространенность смешанных инфекций в последние годы значительно увеличилась. При наличии инфицированных лимфоцеле, гематом, мочевых затеков требуется чрескожное или открытое дренирование.

Как показывают данные литературы, цефалоспорины третьего поколения нашли наибольшее применение в периоперационной профилактике инфекционных осложнений. Наилучшее время для введения первой дозы препарата - за 15 мин до операции вместе с началом вводного наркоза, что обеспечивает максимальную концентрацию препарата в тканях операционной раны к моменту разреза, когда начинается контаминация раны. Кратность введения препарата определяется периодом его полувыведения.

Мы использовали комбинацию цефотаксима с ванкомицином и вориконазолом. Дозу назначали в зависимости от массы тела больного. Профилактика продолжалась от 3 до 5 сут до удаления дренажей.

Эмпирическую антибактериальную/антигрибковую терапию при инфекционных осложнениях проводили при соответствующих клинических симптомах (жалобы больных на дизурические явления и т.п.) или при выделении микрофлоры в большом количестве (100 000 микробных клеток и более) и плановом исследовании мочи. Бактериологическое исследование мочи у больных с вышеуказанными симптомами проводили до применения антибиотиков.

Препараты назначали незамедлительно всем больным, у которых выявлена высокая степень бактериурии, при этом принимали во внимание данные ретроспективного анализа о возможном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам за прошедший период.

В дальнейшем после идентификации микрофлоры и определения ее чувствительности к антибиотикам терапию корригировали (увеличивали дозу препарата или меняли антимикробный/антифунгальный агент). При дозировании препарата учитывали функцию трансплантата и режим гемодиализа. Отмечено, что у некоторых больных после проведения этиотропной антибиотикотерапии происходила смена возбудителя, в ряде эпизодов - неоднократно. В этих случаях также вначале применяли превентивную терапию, а затем определяли чувствительность микрофлоры к антибиотикам и назначали этиотропную противомикробную или антигрибковую терапию. После проведения этиотропного лечения были получены следующие результаты: из 6 больных с пневмонией 1 умер, у 3 больных с раневой инфекцией было достигнуто полное заживление ран. У всех 9 больных с пиелонефритом наступила полная ремиссия. Из 5 больных с сепсисом 2 умерли. Пациентке с очаговым туберкулезом верхней доли левого легкого в фазе уплотнения с марта 2011 г. по сентябрь 2012 г. проводили антибактериальную, противотуберкулезную терапию, а с ноября 2012 г. - курс противорецидивного противотуберкулезного лечения. В результате отмечена выраженная положительная рентгенологическая динамика в виде значительного рассасывания инфильтративных и очаговых изменений верхней доли левого легкого. Больная выписана по месту жительства для продолжения терапии с удовлетворительной функцией пересаженной почки.

Таким образом, в раннем послеоперационном периоде более чем у половины больных выявлена высокая степень бактериурии. Как правило, при высокой степени бактериурии доминировала грам­отрицательная флора. В результате наших исследований определены антибиотики, эффективные в отношении выделенных микроорганизмов, что дает возможность их применения в случаях неотложной и экстренной эмпирической терапии. Антибиотикопрофилактика с использованием цефотаксима доказала, что наилучшее время для введения первой дозы препарата - за 15 мин до операции с вводным наркозом, что обеспечивает максимальные концентрации препарата в тканях операционной раны к моменту разреза, когда начинается контаминация. Профилактику проводили в послеоперационном периоде до удаления дренажей (от 3 до 5 сут). Несмотря на применяемую нами антибиотикопрофилактику, инфекционные осложнения наблюдали у 26 (12,4%) больных. При дозировании препаратов учитывали функцию трансплантата и режим гемодиализа. При особо тяжелом течении инфекционных осложнений в послеоперационном периоде следует учитывать участие в инфекционном процессе вирусов - цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, ВК (полиомавируса). При этом необходимо использовать специфическую терапию, активную в отношении перечисленных видов сопутствующих осложнений. В результате нашего исследования разработаны схемы профилактики и режимы дозирования антибактериальных препаратов, что позволило снизить частоту инфекционных осложнений до 12,4%, раневой инфекции до 1,4%.