Критические состояния (КС) организма характеризуются возникновением значительных расстройств функционирования органов и систем, которые самостоятельно, путем саморегуляции корригироваться не могут, и в отсутствие неотложных патогенетически обоснованных лечебных воздействий или замещения извне приводят к летальному исходу [14, 20]. От того, насколько быстро удается предотвратить дальнейшее прогрессирование возникающей при КС полиорганной недостаточности, во многом зависит успех интенсивной терапии. В литературе наиболее подробно описаны нарушения со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, печени, почек, центральной нервной системы (ЦНС). Несколько меньшее количество публикаций посвящено изменениям, возникающим при КС со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В то же время одним из основных патогенетических звеньев, способствующих прогрессированию полиорганной недостаточности при КС и в конечном итоге приводящих к летальному исходу, являются нарушения моторной функции ЖКТ.
По современным представлениям, существует три механизма неблагоприятного влияния функциональных нарушений, возникающих в ЖКТ при КС, на исход заболевания: 1) повышение проницаемости кишечной стенки с последующей транслокацией бактерий и эндотоксина в воротную вену и кишечную лимфатическую систему;
2) образование в просвете пищеварительного канала большого количества воспалительных медиаторов, цитокинов и других биологически активных веществ с последующими их внекишечными эффектами [32]; 3) паралитическая кишечная непроходимость [33]. Факторы, способствующие бактериальной транслокации, включают чрезмерное размножение бактерий в тонкой кишке, повреждение иммунной системы, нарушение целостности барьера слизистой, снижение резистентности эпителиоцитов. Торможение моторной активности ЖКТ у больных в КС ведет к основному из них - нарушению микрофлоры пищеварительного канала и повышению проницаемости кишечной стенки [9, 12, 33, 40].
Анатомо-физиологические аспекты нейрогуморальной регуляции моторной активности ЖКТ
Двигательная активность ЖКТ, обеспечивающая поступление воды, электролитов и питательных веществ, выделительную и иммунную функции, является жизненно необходимой [3]. Эволюционно сформирована многоуровневая система нервной и гуморальной регуляции моторной активности ЖКТ, предотвращающая возможность возникновения фатального паралича кишечника при повреждении любой ее составляющей [48]. Физиологическое регулирование двигательной активности ЖКТ включает взаимодействие интерстициальных клеток Кахаля (водителей ритма в ЖКТ), собственной энтеральной нервной системы (ЭНС), состоящей из межмышечного и подслизистого сплетений, парасимпатического и симпатического отделов периферической нервной системы, центральной нервной системы (ЦНС), гладкомышечных волокон пищеварительного тракта. Кроме того, в регуляции моторной функции ЖКТ принимают участие многочисленные гормоны, нейротрансмиттеры и нейромедиаторы (см. таблицу) [13, 18].
Патофизиологические механизмы развития нарушений моторной активности ЖКТ в КС
Причинами нарушений моторной функции пищеварительного тракта могут служить нейронные, гормональные, воспалительные, мышечные и гомеостатические изменения [25].
Описано два основных фактора нарушений двигательной активности ЖКТ, встречающихся у больных реанимационных отделений: первый - моторная дисфункция пищеварительного тракта, обусловленная обширным абдоминальным оперативным вмешательством, второй - нарушения двигательной активности ЖКТ, вызванные развитием КС. По-видимому, они имеют во многом схожие патофизиологические механизмы развития [26]. Мы акцентируем внимание на втором факторе развития нарушений моторной функции ЖКТ у больных реанимационных отделений как наиболее общем с точки зрения патофизиологии КС.
Ниже приведены сведения об изменении уровня глутамина при КС. Роль глутамата рассматривается в механизмах лечебного действия глутамина на моторику ЖКТ. Во время шока любой этиологии торможение моторной активности ЖКТ эволюционно детерминировано и является одним из звеньев неспецифического защитного механизма - «филогенетического резерва», направленного на поддержание деятельности ведущих регуляторных систем при минимизации энергетических затрат [21]. Недостаточная перфузия и гипоксия спланхнической зоны, а также подавляющее влияние эндогенных катехоламинов и воспалительных медиаторов на гастроинтестинальную двигательную активность, опосредованное повреждающим действием на ЭНС и иммунную систему кишечника, способствуют дальнейшему угнетению моторной функции ЖКТ [15, 40].
Экспериментальные и клинические данные показали, что по мере стихания остроты патологического процесса при КС или в связи с длительностью его течения и масштабом поражения медиаторная буря сменяется медиаторным истощением. Уровень медиаторов падает ниже нормы, угнетение холинергического звена нейромедиаторной системы ведет к снижению мышечного тонуса, диффузному уменьшению чувствительности, ослаблению моторики ЖКТ [10].
У 70% больных в КС с синдромом системной воспалительной реакции (ССВР) и (или) сепсисом, а при присоединении полиорганной недостаточности у 100% больных наблюдается полинейромиопатия КС - развившиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии парез и нервно-мышечные нарушения, представляющие реакцию периферической нервной системы при КС. Первый электрофизиологический признак, часто предшествующий клиническим проявлениям, - снижение нервно-мышечной проводимости. При биопсии мышц у этих больных выявляется уменьшение концентрации аминокислот и особенно глутамина [44].
Как плазменная (на сегодня это лучший индикатор истощения глутамина), так и внутриклеточная концентрация глутамина снижены у большинства больных после обширных оперативных вмешательств и при КС (особенно при ССВР) [62, 70]. Внутриклеточное снижение глутамина в мышцах при развитии КС возникает очень рано и является постоянным в течение длительного времени [62]. В раннем послеоперационном периоде после хирургического вмешательства среднего объема внутриклеточное содержание глутамина составляет 75% дооперационного, у больных сепсисом оно может снижаться более чем на 50%, а при тяжелом панкреатите составлять лишь 20% нормы. Снижение внутриклеточной концентрации глутамина у больных в КС может происходить в том числе и из-за изменений в мембранном потенциале и трансмембранном транспорте (TNF нарушает деятельность Na+/K+-АТФазы) [66]. Глутамин в организме является предшественником мощного эндогенного антиоксиданта глутатиона, обладающего нейропротективным свойством [30]. Под действием глутаминазы внутриклеточный глутамин легко переходит в глутамат [45, 59, 69] и далее совместно с цистеином и глицином используется для синтеза глутатиона [51, 71]. Установлено, что глутамат является одним из основных возбуждающих нейротрансмиттеров, в том числе и в ЭНС. Это подтверждено экспериментальными электрофизиологическими и морфологическими данными [47, 49, 68]. Иммуногистохимическим методом выявлено наличие NMDA-рецепторов глутамата на холинергических нейронах, относящихся к межмышечному нервному сплетению ЖКТ, активируя которые, глутамат приводит к цАМФ-зависимому освобождению ацетилхолина и мышечному сокращению [52, 57]. Ишемические и реперфузионные изменения могут вызвать нарушения NMDA-рецепторов в ЭНС [43]. В экспериментальном исследовании после резекции желудка в послеоперационном периоде при введении глутамина сравнительно меньшее снижение концентрации глутамина в плазме сочеталось с более ранним восстановлением моторного миоэлектрического комплекса [61]. С помощью введения глутамина в тонкую кишку, по данным экспериментального исследования, возможна профилактика нервно-мышечной дисфункции при сепсисе [27]. Позднее эти результаты были подтверждены в клинических условиях - при введении глутамина после гастрэктомии на фоне более высоких концентраций глутамина в плазме отмечалась более высокая моторная активность двенадцатиперстной кишки [58].
Секреция многих желудочно-кишечных гормонов изменена при развитии КС. В клинических исследованиях установлено, что концентрации холецистокинина в плазме и пептида YY (особенно при сепсисе) увеличены как натощак (соответственно в 2 и 3 раза), так и после приема пищи (в 1,5 раза), что, вероятно, также способствует замедлению эвакуации содержимого из желудка [35]. Концентрация грелина в плазме значительно снижена (более чем на 50%) с начала формирования КС и до 28-х суток острого периода [50]. О содержании мотилина в плазме крови у больных в КС практически ничего не известно [11], однако есть данные о его снижении в конце большого по объему абдоминального хирургического вмешательства и непосредственно в раннем послеоперационном периоде [39, 60, 72], а также при септицемии у новорожденных [67].
Нарушения в работе Na+/K+-АТФазного насоса клеточных мембран, возникающие при нарушении перфузии и доставки кислорода, способствуют возникновению «феномена трансминерализации» - перемещению ионов натрия и вместе с ними воды внутрь клеток, а калия в противоположном направлении [2, 8]. Частота и амплитуда электрической активности тонкой кишки у больных с гипокалиемией были достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев (р<0,05), и у этих же больных после восстановления нормокалиемии (p<0,001) [31]. Поскольку калий является одним из основных электролитов, необходимых для реализации гладкомышечного сокращения, гипокалиемия менее 2,5 ммоль/л может привести к паралитической непроходимости кишечника [25, 39]. Критические состояния любой этиологии, а также большие по объему хирургические вмешательства характеризуются внутрисосудистой активацией воспалительных реакций с высвобождением медиаторов [19]. Ишемия, следующие за ней реперфузия и окислительный стресс (что характерно как для сепсиса, так и для шока любой этиологии) приводят к выбросу провоспалительных медиаторов фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1), интерферона-гамма (IFN-γ), вызывающих экспрессию циклооксигеназы, липооксигеназы, NO-синтазы (iNOS) и увеличение продукции оксида азота (NO), свободных радикалов, простагландинов, лейкотриенов [15, 16, 65]. У больных с инфекционными осложнениями уровень провоспалительных цитокинов в 7-10 раз выше, чем у пациентов без инфекционных осложнений [19]. Общепринятой на сегодня является концепция, согласно которой липополисахарид запускает каскад воспалительной реакции, начинающийся активацией макрофагов, лейкоцитов и тучных клеток и последующей продукцией множества воспалительных цитокинов, хемокинов и таких веществ, как оксид азота (NO) и простагландины. Все эти биологически активные вещества влияют на моторную активность желудочно-кишечного тракта и в основном вызывают активацию тормозных нейрогенных путей. NO является преобладающим тормозным неадренергическим нехолинергическим нейромедиатором и оказывает угнетающее влияние на двигательную активность ЖКТ [5, 17, 54].
В экспериментальных исследованиях установлено, что эндогенный NO уменьшает амплитуду сокращений тонкой и толстой кишки и частоту сокращений желудка, тонкой и толстой кишки [56]. Данные, полученные в опытах на различных животных, доказывают, что эндотоксины могут опосредовать функциональную непроходимость ЖКТ. Единственная интраперитонеальная инъекция липополисахарида ЛПС вызывает у крыс угнетение эвакуаторной функции желудка, ослабление сократительной активности кольцевой мускулатуры тощей кишки, у собак - угнетение эвакуации из желудка и исчезновение кишечных моторных миоэлектрических комплексов, у лошадей - угнетение моторной активности слепой и ободочной кишки [33].
Концепцию роли воспаления в патогенезе нарушений электрической активности желудка поддерживают полученные в клинических условиях данные о наличии значительной корреляции нерегулярной электрической активности желудка (без доминирующей частоты), тахи- или брадигастрии c величинами IL-6, С-реактивного белка и прокальцитонина у больных с механической и паралитической кишечной непроходимостью, у больных после лапаротомической и лапароскопической холецистэктомии и при онкологических заболеваниях [29, 38, 55].
Важную роль воспаления в развитии функциональной непроходимости ЖКТ подтверждают и вызванная введением эндотоксина модель сепсиса, и послеоперационная модель нарушений моторной активности пищеварительного канала. При этом в механизмах угнетения двигательной активности ЖКТ, обусловленной как сепсисом, так оперативным абдоминальным вмешательством, подчеркивается определяющее значение начальной активации афферентных нейронов, приводящих к инициации тормозной рефлекторной импульсации [33].
Функциональное угнетение моторной активности ЖКТ в послеоперационном периоде проходит две последовательные фазы: раннюю - нейрогенную и позднюю - воспалительную [23]. Экспериментально установлено, что уже при лапаротомии активируется адренергический путь тормозного рефлекса, а хирургические манипуляции на ЖКТ заканчиваются дополнительной стимуляцией неадренергических нехолинергических нейронов (во время и непосредственно после абдоминального оперативного вмешательства), высвобождающих в качестве NO и вазоинтестинальный пептид [34, 41]. Однако данным механизмом, имеющим небольшую временную продолжительность, нельзя объяснить угнетение моторной активности ЖКТ длительностью несколько суток. Позже в эксперименте было установлено, что манипуляции на ЖКТ при абдоминальном оперативном вмешательстве вызывают дегрануляцию тучных клеток и активацию макрофагов кишечной стенки, что способствует появлению местного воспалительного инфильтрата в мышечном слое, который впоследствии активирует тормозные рефлекторные пути, угнетающие двигательную активность всего ЖКТ [24].
Одной из возможных причин развития параличей мускулатуры кишечника являются структурные изменения в интрамуральном нервном аппарате кишки [4]. Эпизоды ишемии/реперфузии могут вызывать нарушения моторной функции ЖКТ, изменяя свойства энтеральных нейронов или рецепторов [43]. Электрическая активность является определяющей по отношению к возникновению сокращений гладкой мускулатуры ЖКТ [6]. Повреждение клеток Кахаля приводит к снижению электрической активности каудально расположенных сегментов ЖКТ [22]. Интерстициальные миофибриллы не только отвечают на нейротрансмиттеры, но и сами продуцируют ацетилхолин, NO, вазоинтестинальный пептид, аденозинтрифосфат и субстанцию Р [1]. На моделях животных и в клинических условиях у пациентов с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом показано, что при воспалительном процессе в ЖКТ встречаются значительные повреждения ЭНС, которые, вероятно, во многом обусловливают нарушения его моторной активности. Связанные с воспалением повреждения ЭНС могут быть разделены на те, которые встречаются в структуре ЭНС, и на те, которые относятся к уровням кишечных нейромедиаторов. Прямое действие на тонкокишечные нейроны оказывают цитокины IL-1β, TNF-α, IL-6. Воспалительный процесс в ЖКТ сопровождается повреждением холинергических нейронов, которые составляют главный возбуждающий отдел ЭНС, что приводит к уменьшению выделения ацетилхолина. Также установлено, что при этих заболеваниях увеличена секреция 5-гидрокситриптамина, субстанции Р и вазоактивного кишечного пептида. Механизмы, обусловливающие гибель нейронов, до настоящего времени во многом остаются неизвестными. Вместе с тем установлена нейропротективная роль глиальных тонкокишечных клеток для ЭНС. Это частично объясняет защиту нейронов от оксидантного стресса, связанную с глутатионом [53].
Клинические аспекты
Функциональные нарушения моторной активности ЖКТ по статистике встречаются более чем у 50% больных реанимационных отделений общего профиля, частота этих изменений зависит от основного заболевания, определяющего развитие КС, состояния ЖКТ до формирования КС, наличия абдоминального оперативного вмешательства. Нарушения двигательной активности ЖКТ наименее выражены у больных после кардиохирургических вмешательств и у больных в послеоперационном периоде с дыхательной дисфункцией, не имеющей абдоминального генеза, и характерны практически в 100% наблюдений после неотложных абдоминальных оперативных вмешательств, при тяжелой черепно-мозговой травме, для больных с ожогами, сепсисом [37, 39, 46]. Снижение двигательной активности ЖКТ наблюдается при уремическом энтерите и других токсических поражениях кишечника [13]. Частота нарушений моторной функции ЖКТ при КС коррелирует с общей тяжестью состояния больных и выраженностью полиорганной недостаточности [63].
В большинстве наблюдений при развитии стрессорной реакции различного генеза (травма, хирургическое вмешательство, тяжелая экзо- и эндогенная интоксикация) моторно-эвакуаторная функция ЖКТ угнетена, увеличение ее активности (гиперкинезия) отмечается гораздо реже (воспалительный процесс может инициировать гиперперистальтику и спастическую активность) [13, 21]. Нарушения моторной активности могут затрагивать весь ЖКТ или некоторые его отделы. Наиболее часто при КС они локализуются в эзофагогастродуоденальной зоне. Основными являются следующие: практически полное отсутствие давления в нижнем пищеводном сфинктере
(2 мм рт.ст. при норме 30 мм рт.ст.), крайнее угнетение вторичной перистальтики пищевода, отсроченная по времени и уменьшенная аккомодационная функция желудка (способность к рефлекторному расслаблению мышц желудка при поступлении в его просвет пищевых веществ), выраженная антральная гипокинезия, бради-, тахи- и дисгастрии, нарушения антродуоденальной координации сокращений, усиление энтерогастрального тормозного рефлекса [28, 64]. У больных в КС торможение эвакуаторной функции желудка отмечается при значительно меньшей (превышающей 1 ккал/мин), чем в норме (более 2-3 ккал/мин), скорости поступления в двенадцатиперстную кишку пищевых веществ [36, 42]. Нарушения моторной функции в остальных отделах тонкой кишки выражены менее часто, однако дистальные отделы тонкой кишки более подвержены воздействию операционной травмы и других патологических факторов по сравнению с тощей кишкой [7].
Таким образом, нарушения моторной активности желудочно-кишечного тракта встречаются более чем у 50% больных реанимационных отделений общего профиля и обусловлены патологическими изменениями в многоуровневой системе ее нейрогуморальной регуляции, которая включает взаимодействие интерстициальных клеток Кахаля, энтеральной нервной системы, парасимпатического и симпатического отделов периферической нервной системы, центральной нервной системы, гладкомышечных волокон пищеварительного тракта, многочисленных гормонов, нейротрансмиттеров и нейромедиаторов. В большинстве наблюдений двигательная функция желудочно-кишечного тракта угнетена, нарушения могут распространяться на весь пищеварительный канал или отдельные его составляющие, при этом наиболее часто поражается эзофагогастродуоденальная зона. Основными признаками являются практически полное отсутствие тонуса нижнего пищеводного сфинктера, антральная гипокинезия желудка и повышение энтерогастрального тормозного рефлекса. Два «сценария» нарушений двигательной активности пищеварительного канала, наблюдаемые у больных реанимационных отделений и обусловленные как обширными абдоминальными оперативными вмешательствами, так и развитием сепсиса, шока, т.е. непосредственно критическим состоянием, имеют во многом схожие патогенетические механизмы, включающие нейрогенную и воспалительную фазы. Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные позволяют предположить, что одним из механизмов угнетения моторной функции желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях может быть снижение содержания глутамата - важнейшего нейротрансмиттера энтеральной нервной системы.