Surgical treatment of patients with functional mitral regurgitation and aortic valve disease

Skopin I.I.; Latyshev M.S.; Kakhktsyan P.V.; Vavilov A.V.; Farulova I.Yu.; Babukhina Yu.I.; Aleksanyan G.G.; Asatryan T.V.

doi:https://doi.org/10.17116/kardio202518031310

Введение

Функциональная митральная недостаточность (ФМН) — это группа патологий митрального клапанного комплекса (МКК), объеденных единым механизмом формирования митральной регургитации (МР) — патологическим ремоделированием левого желудочка (ЛЖ) на фоне ведущей кардиомиопатии. Вторичная митральная недостаточность (МН) встречается достаточно часто (более 6% взрослого населения старше 65 лет в США имеют умеренную или тяжелую МР), и с учетом увеличения средней продолжительности жизни в мире ожидается к 2030 г. удвоение количества больных с ФМН [1—3]. Заболевание является злокачественным, обычно формируется при выраженной сердечной недостаточности (СН), и даже умеренная ФМН значительно отягощает состояние пациентов, а при переходе умеренной в тяжелую степень без хирургического лечения 5-летняя выживаемость составляет 46—50% [4—6].

В результате патологического ремоделирования ЛЖ происходит ряд деформаций МКК. Изменения могут затрагивать только фиброзное кольцо (ФК) в виде аннулодилатации или в сочетании со смещением папиллярных мышц (ПМ) и формированием втяжения створок клапана [7, 8]. Одним из распространенных вариантов ФМН является митрализация — МР, возникающая при ведущем аортальном пороке (АП) и обычно характеризующаяся в отличие от ишемической МН изолированной аннулодилатацией на начальных стадиях с присоединением по мере прогрессирования патологического ремоделирования ЛЖ симметричного втяжения и расхождения створок клапана [9, 10]. В ряде случаев возможно формирование ассиметричного втяжения створок клапана, когда при блокаде левой ножки происходит замедленная электрическая и механическая активация передне-латеральной группы ПМ по сравнению с задне-медиальной группой ПМ [11].

Поскольку МР формируется в результате патологического ремоделирования ЛЖ, то в основе ее эффективной коррекции принято считать эффективное обратное ремоделирование (ЭОР) ЛЖ. Однако, несмотря на ряд работ, в том числе и метаанализов, на сегодняшний день невозможно предсказать ЭОР ЛЖ и, следовательно, регресс МР после коррекции ведущего порока [12—14]. В связи с этим в кардиохирургическом сообществе до сих пор имеется неясность относительно объема необходимого хирургического вмешательства. Так, согласно крупному систематическому анализу литературы, существуют 6 различных хирургических подходов для лечения пациентов с ФМН, начиная от отсутствия вмешательства на МК и применения достаточно простых пластик и заканчивая радикальным протезированием клапана, использованием сложных многокомпонентных реконструкций и интервенционным лечением с различными результатами [12]. При этом наиболее стабильный вариант коррекции МН (протезирование клапана) сопряжено с высокой летальностью (5—13%) [15—17]. Эффективность реконструкций клапана у данной группы пациентов с учетом динамического течения патологического ремоделирования ЛЖ недостаточно изучена. Отсутствие вмешательства на МК может привести к сохранению или прогрессированию МН, нивелируя эффект операции.

Таким образом, в настоящее время ФМН при ведущем АП является недостаточно изученной областью приобретенных пороков сердца с большим количеством возможных подходов и их неясной эффективностью. В связи с этим для оптимизации тактики лечения данного контингента пациентов мы выполнили анализ собственных результатов хирургического лечения пациентов с ФМН при ведущем АП в непосредственном и отдаленном послеоперационном периоде.

Материал и методы

В ретроспективном анализе изучены результаты хирургического лечения 108 пациентов с гемодинамически значимой ФМН (>2-й ст.) при ведущем АП. В зависимости от механизма формирования МР (согласно классификации A. Carpentier) пациенты разделены на I тип (аннулодилатация, n=31) и IIIb тип (втяжение створок клапана, n=77). Каждый тип митральной дисфункции проанализирован в зависимости от варианта вмешательства на МК (табл. 1).

Таблица 1. Подгруппы исследования в зависимости от вмешательства на митральном клапане

Тип	N	%
I тип (n=31)
Без вмешательства	24
РА	5
Шовная аннулопластика	2
IIIb тип (n=77)
Без вмешательства	26	34
РА	25	32
Шовная аннулопластика	12	16
РА со сведением ПМ	10	13
РА с резекцией вторичных хорд	4	5

Примечание. ПМ — папиллярные мышцы, РА — ремоделирующая аннулопластика.

Исследование пациентов выполняли до операции, в раннем и отдаленном послеоперационном периоде (медиана наблюдения 61 мес). Изучали показатели гемодинамики, осложнения, летальность, свободу от гемодинамически значимой МР (>2-й ст.), ЭОР ЛЖ, качество жизни и смертность.

Всем пациентам выполнены вмешательства на аортальном клапане (АК). При I типе у 60% пациентов (n=19) имелась гемодинамически значимая аортальная недостаточность (АН) (3-й ст.). Аортальный стеноз (АС) выявлен у 58% больных (n=18, средний градиент давления 41±12 мм рт.ст.). Спектр вмешательств на АК был следующий: протезирование механическим протезом — 90% (n=28), операция Ozaki — 6% (n=2), протезирование биологическим бескаркасным протезом — 3% (n=1). При IIIb типе у всех пациентов (n=77) имелась выраженная АН в сочетании с АС в 39% случаев (n=30). Для коррекции АП выполнены следующие операции: протезирование механическим протезом — 94% (n=92), биологическим бескаркасным протезом — 5% (n=4), имплантация аллографта — 1% (n=1).

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Существенных различий в исследуемых группах нет.

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов

Показатель	I тип					p-критерий
Показатель	РА (n=5)		ПАК (n=24)		Шовная пластика (n=2)	p-критерий
Возраст, годы	55,4±3,7		54,6±15,5		72,0±1,4	0,08
ППТ, м²	2,1±0,2		1,9±0,2		1,7±0,0	0,01
ИМТ, кг/м²	28,3±4,0		26,2±3,1		23,9±1,6	0,23
EuroScore I, %	5,0±3,3		4,0±3,2		13,9	0,29
EuroScore II, %	1,5		2,9±2,3		1,9	0,80
Показатель	IIIb тип
Показатель	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
Возраст, годы	49,2±13,7	54,7±11,6	51,6±13,1	50,8±10,9	54,6±13,1	0,69
ППТ, м²	1,9±0,2	1,9±0,2	2,1± 0,2	2,0±0,2	1,9±0,2	0,45
ИМТ, кг/м²	25,9±3,6	26,8±5,2	27,9±3,8	27,9±3,7	26,4±3,5	0,69
EuroScore I, %	4,5±3,4	7,9±12,5	6,9±6,9	10,7±7,0	5,1±2,9	0,48
EuroScore II, %	—	8,8±11,9	—	—	—	1,00

Примечание. ППТ — площадь поверхности тела, ИМТ — индекс массы тела.

Большинство пациентов относились к III функциональному классу (ФК) по NYHA и имели 2А ст. хронической СН по классификации Стражеско—Василенко (табл. 3).

Таблица 3. Клиника сердечной недостаточности

	I тип
ФК	РА (n=5)		ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)		p-критерий
III	100%		67%	50%		0,78
II	0		25%	50%
IV	0		4%	0
I	0		4%	0
НК	—		—	—		p-критерий
2А	100%		61%	50%		0,24
2Б	0		26%	0
3	0		13%	50%
IIIb тип
ФК	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
III	90%	50%	72%	25%	83%	0,14
IV	10%	27%	12%	50%	17%
II	0	23%	16%	25%	0
НК	—	—	—	—	—	p-критерий
2А	90%	81%	84%	75%	100%	0,56
2Б	10%	11%	16%	25%	0
3	0	8%	0	0	0

По спектру сопутствующей патологии пациенты с I типом и IIIb типом между собой не различались. Наиболее часто встречались следующие заболевания: гастрит, холецистит и пиелонефрит (табл. 4).

Таблица 4. Спектр сопутствующей патологии

	I тип
Патология	РА (n=5)		ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)		∑	p-критерий
Холецистит	0		8%	0		2	0,73
Остеохондроз	20%		17%	0		5	0,80
Артрит	0		21%	0		5	0,42
Пиелонефрит	20%		12%	50%		5	0,37
ХПН	0		4%	50%		2	0,03
Онкотерапия	0		8%	0		2	0,73
Варикоз вен	0		17%	0		4	0,51
Гастрит	80%		79%	100%		25	0,77
ДЭП	0		12%	50%		4	0,20
ХОБЛ	40%		8%	0		4	0,13
Простатит	20%		21%	50%		7	0,63
МКБ	0		8%	50%		3	0,12
Тиреотоксикоз	0		17%	50%		5	0,26
IIIb тип
Патология	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	∑	p-критерий
ОНМК	0	8%	0	0	17%	4	0,22
Холецистит	30%	23%	16%	50%	17%	17	0,57
Гепатит	0	4%	8%	25%	17%	6	0,36
Цирроз	0	0	0	0	8%	1	0,24
Панкреатит	10%	8%	8%	0	17%	7	0,85
Остеохондроз	10%	0	4%	0	8%	3	0,58
Пиелонефрит	30%	15%	12%	0	17%	12	0,63
ХПН	10%	12%	12%	0	8%	8	0,96
Варикоз вен	10%	4%	16%	25%	8%	8	0,56
Гастрит	50%	65%	64%	100%	50%	48	0,41
СД 2-го типа	0	4%	8%	0	8%	4	0,83
ДЭП	0	8%	8%	0	17%	6	0,64
БА	0	8%	0	0	8%	3	0,52
ХОБЛ	10%	39%	20%	25%	17%	19	0,34
Простатит	20%	27%	16%	25%	17%	16	0,89
МКБ	10%	4%	0	0	0	2	0,49
Тиреотоксикоз	10%	8%	4%	0	8%	5	0,93

Примечание. ХПН — хроническая почечная недостаточность, ДЭП — дисциркуляторная энцефалопатия, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХПН — хроническая почечная недостаточность, МКБ — мочекаменная болезнь, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СД — сахарный диабет, БА — бронхиальная астма.

Согласно результатам ЭКГ у всех пациентов с I типом отмечен синусовый ритм. Среди пациентов с IIIb типом у большой части больных (> 80%) отмечен синусовый ритм, за исключением группы пациентов, которым выполняли резекцию вторичных хорд (синусовый ритм — 25%, фибрилляция предсердий — 50%, трепетание предсердий — 25%).

При анализе данных предоперационной эхокардиографии у больных с I типом отмечена наименьшая величина МР после изолированного ПАК (2,2±0,4 ст., p<0,01). По остальным показателям значимых различий нет (табл. 5).

Таблица 5. Предоперационная эхокардиография у пациентов с I типом МР

Показатель	Операция			p-критерий
Показатель	РА (n=5)	ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)	p-критерий
ФК МК, мм	40±4	36±3	39±4	0,12
Индекс ФК МК, мм/м²	19±1	19±3	23±2	0,15
Степень АР	2,6±0,5	2,1±1,3	0	0,11
Пиковый градиент давления на АК, мм рт.ст.	64,0±17,0	75,2±25,6	95,0±7,1	0,34
Средний градиент давления на АК, мм рт.ст.	38,5±9,2	40,0±12,4	52,5±3,5	0,23
ФВ, %	64±3	59±12	56±12	0,60
КДО, мл	248±90	178±87	142±81	0,16
Индекс КДО, мл/м²	116±39	93±49	84±46	0,35
Индекс КСО, мл/м²	45±18	39±24	40±26	0,64
Индекс УО, мл/м²	72±22	54±29	43±20	0,20
Степень МН	2,8±0,5	2,2±0,4	3,0±0,1	<0,01
Индекс размера ЛП, мм/м²	25±5	24±4	31±3	0,16
Индекс размера ПП, мм/м²	24±5	23±4	28±1	0,17
Индекс размера ПЖ, мм/м²	16±2	15±2	19±1	0,09
Степень трикуспидальной регургитации	1,6±0,9	1,6±0,7	2,5±0,7	0,28
ФК ТК, мм	38±3	38±3	40±4	0,58
Индекс ФК ТК, мм/м²	18±1	20±2	24±2	0,01
САД ПЖ, мм рт.ст.	47±20	35±9	54±8	0,03
МЖП, мм	18±4	13±3	17±1	0,03
ТЗСЛЖ, мм	13±4	13±3	16±3	0,38

Примечание. ФК МК — фиброзное кольцо митрального клапана, КДО — конечно-диастолический объем, КСО — конечно-систолический объем, УО — ударный объем, ЛП — левое предсердие, ПП — правое предсердие, ТК — трикуспидальный клапан, МЖП — межжелудочковая перегородка, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ.

У пациентов с IIIb типом митральной дисфункции отмечен наибольший размер ЛЖ в группе РА со сведением ПМ (КДИ 182±56 мл/м², p<0,04). Наибольшая глубина втяжения створок МК (тетринг) отмечена у пациентов группы РА со сведением ПМ (11,2±3,6 мм), наименьшая — в группах без вмешательства на МК (7,6±3,4 мм) и шовной аннулопластики (6,8±3,7 мм) (табл. 6).

Таблица 6. Предоперационная эхокардиография у пациентов с IIIb типом МР

Показатель	Операция					p-критерий
Показатель	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
ФК МК, мм	43±4	39±4	41±3	40±7	40±2	0,05
Индекс ФК МК, мм/м²	22±3	20±2	20±2	20±4	21±2	0,48
МПР, мм	43±7	37±6	35±4	31	26	0,05
Степень АР	3,1±0,3	2,1±1,2	2,5±1,1	2,3±1,7	2,2±1,5	0,16
Пиковый градиент давления на АК, мм рт.ст.	60,0±20,0	70,9±25,5	65,9±28,4	57,0±4,2	67,5±31,8	0,93
Средний градиент давления на АК, мм рт.ст.	39,7±20,5	39,6±20,0	38,6±20,5	26,0±1,4	40,9±24,7	0,94
ФВ, %	47±11	46±15	54±12	45±14	48±13	0,30
КДО, мл	354±97	235±89	242±65	262±106	221±69	0,03
Индекс КДО, мл/м²	182±56	120±44	118±29	129±53	113±37	0,04
Индекс КСО, мл/м²	101±44	69±36	54±14	67±16	60±26	0,05
Степень МН	2,0±0,3	2,5±0,5	2,9±0,3	2,7±0,5	2,7±0,5	0,03
Тетринг, мм	11,2±3,6	7,6±3,4	8,3±2,7	10,0±3,6	6,8±3,7	0,03
Индекс размера ЛП, мм/м²	29±4	27±5	28±5	29±6	26±3	0,35
Индекс размера ПП, мм/м²	25±4	24±5	24±5	28±9	24±6	0,74
Индекс размера ПЖ, мм/м²	20±2	18±3	18±5	21±7	18±5	0,25
Степень ТН	2,1±0,6	2,0±0,8	2,2±0,8	3,0±0,1	2,2±0,8	0,16
ФК ТК, мм	42,40±4,30	40,31±5,98	41,36±4,54	45,75±4,57	39,83±5,02	0,24
Индекс ФК ТК, мм/м²	22±2	21±3	20±3	23±4	20±2	0,50
САД ПЖ, мм рт.ст.	43±14	43±13	46±15	46±21	44±115	0,89
МЖП, мм	15±3	14±3	15±3	16±5	13±2	0,54
ТЗСЛЖ, мм	14±3	13±3	13±3	14±5	13±2	0,85

Техника операций

Доступ к сердцу осуществляли посредствам срединной стернотомии. Аппарат искусственного кровообращения (ИК) подключали по схеме «восходящая аорта — полые вены». После подключения ИК начинали гипотермическую перфузию с охлаждением тела больного до 32—34°C (пищевод). Дренаж левых отделов сердца осуществляли через правую верхнюю легочную вену, кардиоплегию — фармакохолодовым раствором «Кустодиол» в объеме 2000 мл антеградно в устья коронарных артерий и ретроградно в коронарный синус. Через 90 мин кардиоплегию в объеме 500 мл выполняли повторно.

При диаметре ФК ТК 40—45 мм выполняли аннулопластику по De Vega. Для аннулопластики использовали плетеную нить 2/26 на прокладках. При диаметре ФК ТК >45 мм имплантировали полоску ePTFE или выполняли РА с использованием П-образных швов на прокладках.

Доступ к МК осуществляли транссептально, через левое предсердие и по Guiraudon. Все поражения клапана анализировали в соответствии с функциональной классификацией A. Carpentier.

Шовную пластику МК выполняли плетеной нитью 2/0 с использованием двух полукисетных швов на прокладках, которые накладывали от передне-латеральной до задне-медиальной комиссуры.

Ремоделирующая аннулопластика

Первым этапом выполняли наложение комиссуральных швов. После наложения швов определяли размер имплантируемого опорного кольца путем сопоставления насечек на специальном измерителе с комиссуральными швами и тракцией передней створки МК вниз, чтобы размер измерителя был несколько больше высоты передней створки. После определения размера опорного кольца ФК обшивали путем наложения одиночных матрацных швов. Прошивали опорное кольцо, приводили его в окончательное положение и завязывали швы.

Резекцию вторичных хорд выполняли путем селективного иссечения хорд второго порядка, которые крепились к передней митральной створке.

Сведение ПМ выполняли при МПР >32 мм. Мы использовали кольцо из ePTFE, которое имплантировали между передне-латеральной и задне-медиальной группами ПМ.

Операцию заканчивали по общепринятой методике.

Статистический анализ

Для описания количественных показателей применяли среднее значение и стандартное отклонение. На всех графиках для числовых переменных среднее арифметическое обозначено точкой, медиана представлена горизонтальным отрезком, межквартильный размах — прямоугольником, минимальные и максимальные уровни — вертикальными отрезками. Для обозначения центрального положения и абсолютного разброса данных использовали среднее значение и стандартное отклонение в формате M±S, а для оценки относительного разброса применяли коэффициент вариации V, который описывает однородность показателя и позволяет сопоставлять однородность разных переменных независимо от их масштаба и единиц измерения. Принято считать, что если уровень вариации меньше 10%, то степень разброса данных незначительная, от 10% до 20% — средняя, больше 20% и меньше или равен 33% — значительная. Если значение коэффициента вариации не превышает 33%, то совокупность считается однородной, если больше 33%, то неоднородной. Сопоставления двух групп по числовым показателям осуществляли с помощью непараметрического метода Манна—Уитни. Сравнения трех и более групп по количественным показателям проводили на основе непараметрического критерия Краскела—Уоллиса. Статистическую значимость различий групп для дихотомических и номинальных шкал определяли с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Корреляционный анализ осуществляли при помощи непараметрической ранговой корреляции Спирмена. Анализ динамики переменных в случае сопоставления двух периодов производили на основе непараметрического теста Уилкоксона, в случае сопоставления трех и более измерений — на основе непараметрического критерия Фридмана. Для моделирования дихотомических целевых шкал применяли деревья решений — метод, позволяющий прогнозировать вероятности исследуемых событий в зависимости от соответствующих уровней независимых показателей, а также разделять респондентов на рисковые классы. Данный метод полезен, так как предоставляет возможность последовательно исследовать эффект влияния отдельных переменных, а также реализовать одномерное ветвление для анализа вклада отдельных факторов и работать с показателями разных видов. Для анализа качества построенных деревьев использовали ROC-анализ. Уровень статистической значимости был зафиксирован на уровне 0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.

Результаты

При анализе оперативных вмешательств можно отметить отсутствие различий в общем времени операции, ИК и пережатия аорты у пациентов с I типом. Среди больных с IIIb типом достоверного различия в общей длительности операции между исследуемыми группами нет. Наименьшее время ИК и пережатия аорты отмечено после изолированного ПАК. Между группами с коррекцией МР различий нет (табл. 7).

Таблица 7. Характеристика оперативных вмешательств

Параметр	I тип					p-критерий
Параметр	РА (n=5)		ПАК(n=24)	Шовная пластика(n=2)		p-критерий
Время операции, ч	6,0±0,8		5,5±1,5	5,3±2,1		0,51
ИК, мин	176,8±26,4		140,9±36,3	142,5±105,4		0,17
Пережатие аорты, мин	115,2±21,2		89,2±27,2	89,5±84,2		0,17
t, °C	28,2±0,5		28,8±1,2	29,0±1,4		0,60
Параметр	IIIb тип					p-критерий
Параметр	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
Время операции, ч	6,6±1,7	5,8±1,9	6,3±2,1	7,2±1,9	5,8±1,5	0,31
ИК, мин	207,3±40,9	150,0±48,4	192,3±53,4	232,3±51,9	171,3±54,5	<0,01
Пережатие аорты, мин	138,6±26,3	95,4±37,9	132,0±30,0	131,3±18,6	108,8±30,4	<0,01
t, °C	28,2±0,6	28,8±1,5	27,9±0,7	28,0±0,0	28,3±0,8	0,08

Ранний послеоперационный период

Среди пациентов с I типом митральной дисфункции в раннем послеоперационном периоде умер 1 больной после изолированного ПАК. Выполнено 2 реоперации в группах без вмешательства на МК и шовной аннулопластики в связи с ранним протезным эндокардитом. По спектру и количеству осложнений между группами различий нет (табл. 8).

Таблица 8. Спектр послеоперационных осложнений в группе с I типом МР

Показатель	I тип			∑	p-критерий
Показатель	РА (n=5)	ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)	∑	p-критерий
ОНМК	0	4%	0	1	0,86
Перикардит	0	0	50%	1	<0,01
Остеосинтез	0	0	50%	1	<0,01
Отек ГМ	40%	8%	0	4	0,13
Пароксизм ФП	0	25%	0	6	0,34
Пароксизм ТП	20%	4%	0	2	0,39
Раневая инфекция	0	0	50%	1	<0,01
Энцефалопатия	40%	8%	0	4	0,13
Пневмония	20%	4%	0	2	0,39
Почечная недостаточность	20%	4%	0	2	0,39
Печеночная недостаточность	20%	0	0	1	0,07
ДН	20%	4%	0	2	0,39
СН	40%	8%	0	4	0,13
ПОН	20%	8%	0	3	0,65

Примечание. ГМ — головной мозг, ФП — фибрилляция предсердий, ТП — трепетание предсердий, ДН — дыхательная недостаточность, СН — сердечная недостаточность, ПОН — полиорганная недостаточность.

Трое больных с IIIb типом умерли в раннем послеоперационном периоде (2 в группе без вмешательства и 1 в группе со сведением ПМ), реопераций не было. По количеству и спектру осложнений различий нет (p=0,24). Тем не менее можно отметить, что после резекции вторичных хорд чаще встречалась СН (табл. 9).

Таблица 9. Спектр послеоперационных осложнений в группе с IIIb типом МР

Показатель	IIIb тип					∑	p-критерий
Показатель	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	∑	p-критерий
Кровотечение	0	4%	12%	0	0	4	0,42
Перикардит	10%	15%	4%	0	17%	8	0,60
Остеосинтез	0	4%	4%	0	0	2	0,90
Отек ГМ	10%	11%	0	0	0	4	0,30
Пароксизм ФП	40%	8%	16%	25%	8%	12	0,16
Пароксизм ТП	0	4%	4%	25%	0	3	0,23
Энцефалопатия	10%	11%	8%	0	0	6	0,75
Пневмония	20%	15%	17%	25%	8%	12	0,92
Почечная недостаточность	0	11%	4%	0	8%	5	0,67
Панкреатит	0	0	8%	0	8%	3	0,50
Печеночная недостаточность	0	8%	8%	0	0	4	0,71
ДН	40%	27%	20%	25%	8%	18	0,49
СН	30%	23%	20%	100%	25%	21	0,02
ПОН	10%	8%	4%	25%	0	5	0,46
ВАБК	10%	8%	0	50%	0	5	<0,01

В периоперационном периоде у пациентов с I типом МН после шовной пластики и без вмешательства на МК сохраняется гемодинамически незначимая МР. По остальным показателям различий нет (табл. 10).

Таблица 10. Эхокардиографические показатели в периоперационном периоде у пациентов с I типом МР

Показатель	I тип			p-критерий
Показатель	РА (n=5)	ПАК (n=24)	Шовная пластика(n=2)	p-критерий
ФВ, %	58±3	57±10	57±1	0,90
КДО, мл	121±35	115±38	106±62	0,97
Индекс КДО, мл/м²	56±13	60±19	62±35	0,88
Степень МН	1,0±0,1	1,7±0,5	1,5±0,7	0,03
Пиковый градиент давления на МК, мм рт.ст.	7,7±4,4	6,6±7,6	7,0±5,7	0,95
Средний градиент давления на МК, мм рт.ст.	3,6±1,4	3,8±4,5	2,6±2,0	0,75
Степень ТН	1,00±0,1	1,2±0,4	1,0±0,1	0,52
САД ПЖ, мм рт.ст.	41±17	29±6	41±5,0	0,02

При анализе результатов периоперационной эхокардиографии у пациентов с IIIb типом МР выявлены значимые различия во фракции выброса ЛЖ (наибольшая после РА, p<0,02). Наибольшие объемные показатели ЛЖ отмечены у пациентов со сведением ПМ и резекцией вторичных хорд по отношению к другим группам (p<0,05). По глубине коаптации различий в исследуемых группах нет (p=0,76). У пациентов без вмешательства на МК в отличие от остальных групп сохраняется гемодинамически значимая МР (p<0,01) (табл. 11).

Таблица 11. Результаты периоперационной эхокардиографии у пациентов с IIIb типом МР

Показатель	IIIb тип					p-критерий
Показатель	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
ФВ, %	50±12	49±11	58±6	50±3	51±10	0,02
КДО, мл	198±74	157±55	137±38	209±88	156±55	0,05
КДИ, мл/м²	103±45	81±30	67±18	103±44	80±29	0,04
Тетринг, мм	5,0±2,6	5,4±2,9	4,7±2,7	4,2±2,6	5,7±2,9	0,76
Степень МН	1,00±0,1	1,7±0,6	1,0±0,1	1,0±0,1	1,1±0,3	<0,01
Пиковый градиент давления на МК, мм рт.ст.	5,8±2,8	2,0±2,1	6,5±3,4	7,5±4,0	2,4±2,4	<0,01
Средний градиент давления на МК, мм рт.ст.	2,9±1,5	1,2±1,2	3,2±1,5	3,2±1,3	1,2±1,3	<0,01
Степень ТН	1,0±0,1	1,1±0,3	1,0±0,2	1,0±0,1	1,0±0,1	0,47
САД ПЖ, мм рт.ст.	37±14	37±11	41±14	43±21	41±11	0,50

Среди пациентов с I и IIIb типами МР достоверных различий во времени пребывания в ОРИТ и стационаре после операции не было (табл. 12).

Таблица 12. Характеристика послеоперационного периода

Параметр	I тип					p-критерий
Параметр	РА (n=5)		ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)		p-критерий
Койко-дней всего	24,6±27,7		13,4±7,6	18,5±12,0		0,30
Койко-дней в ОРИТ	5,4±7,4		2,8± 6,9	1,5± 0,7		0,51
Койко-дней после операции	16,8±20,9		10,6±7,3	15,5±10,6		0,55
Время ИВЛ, ч	331,8± 630,8		56,1±169,5	19,0±1,4		0,06
Параметр	IIIb тип					p-критерий
Параметр	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
Койко-дней всего	19,7±7,4	16,4±9,4	17,6±8,3	19,5±14,4	15,8±6,3	0,69
Койко-дней в ОРИТ	5,4± 8,1	2,7±3,4	2,6±2,7	7,0±10,0	1,9±1,0	0,52
Койко-дней после операции	14,7±7,2	12,3±8,0	12,8±7,7	10,8±4,0	11,9±6,5	0,85
Время ИВЛ, ч	97,4±133,0	59,6±91,9	34,0±38,9	153,3±245,1	24,1±13,1	0,48

Отдаленные результаты (медиана наблюдения 61 мес)

В отдаленном послеоперационном периоде среди пациентов с I типом МР отмечается достоверное снижение ФВ ЛЖ после изолированного ПАК (ФВ ЛЖ 55±9%). У больных без вмешательства на МК и после шовной пластики имеется гемодинамически значимая МР (2,3±0,9 и 2,5±0,7 ст., соответственно) и ТР (>2-й ст.). После РА гемодинамически значимой МН нет (p=0,02) (табл. 13).

Таблица 13. Результаты эхокардиографии в отдаленном периоде у пациентов с I типом МР

Показатель	I тип			p-критерий
Показатель	РА (n=5)	ПАК (n=24)	Шовная пластика(n=2)	p-критерий
ФВ, %	60±5	55±9	59±10	0,56
КДО, мл	134±8	139±48	161±69	0,93
Индекс КДО, мл/м²	63±4	73±27	95±39	0,32
Индекс КСО, мл/м²	26±3	34±21	41±25	0,84
Тетринг, мм	0,6±0,9	1,0±2,4	1,0±1,4	0,72
Индекс размера ЛП, мм/м²	23±3	27±7	34±1	0,19
САД ПЖ, мм рт.ст.	32±7	36±13	47±25	0,54
МЖП, мм	13±3	11±3	15±1	0,10
ТЗСЛЖ, мм	11±3	11±3	12±2	0,57
Степень МН	1,0±0,1	2,3±0,9	2,5±0,7	0,02
Индекс размера ЛП1, мм/м²	24±4	22±4	31±2	0,06
Индекс размера ЛП2, мм/м²	27±6	26±7	34±1	0,29
Индекс размера ПЖ, мм/м²	17±4	16±4	21±1	0,20
Индекс размера ПП1, мм/м²	20±3	24±6	28±2	0,20
Индекс размера ПП2, мм/м²	21±5	23±5	27±1	0,24
Пиковый градиент давления на МК, мм рт.ст.	7±4	7±8	6±5	1,00
Средний градиент давления на МК, мм рт.ст.	3±1	4±4	3±2	0,89
Степень ТН	1,0±0,1	1,9±0,9	2,0±1,4	0,08

Согласно эхокардиографии, в отдаленном послеоперационном периоде у пациентов с IIIb типом МР отмечена удовлетворительная ФВ ЛЖ во всех группах, за исключением пациентов после изолированного ПАК и шовной пластики (снижение ФВ на фоне гемодинамически значимой МР). Наибольший объем ЛЖ отмечен у пациентов с РА со сведением ПМ, однако относительно исходных данных получено эффективное уменьшение его размера. У пациентов без вмешательства на МК и после шовной пластики уменьшения ЛЖ не было. Эффективная коррекция МН достигнута после РА со сведением ПМ (1,1±0,3 ст.), РА с резекцией вторичных хорд (1,0±0,1 ст.) и изолированной РА (1,3±0,7 ст.). Отмечено умеренное уменьшение глубины втяжения створок у пациентов с РА и сведением ПМ и РА с резекцией вторичных хорд. При шовной пластике и без вмешательства на МК величина тетринга несколько увеличилась. При изолированной РА существенного изменения нет (табл. 14, рис. 1, 2).

Таблица 14. Результаты эхокардиографии в отдаленном периоде у пациентов с IIIb типом МР

Показатель	IIIb тип					p-критерий
Показатель	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
ФВ, %	48±10	53±8	54±7	57±5	56±7	0,27
КДО, мл	233±108	162±57	155±41	163±38	165±47	0,14
Индекс КДО, мл/м²	115±52	82±29	76±20	80±19	85±25	0,07
Индекс КСО, мл/м²	57±33	40±19	36±16	37±15	37±15	0,10
Тетринг, мм	4,6±2,5	5,9±3,8	4,3±2,9	2,5±1,7	5,8±4,2	0,27
Индекс размера ЛП, мм/м²	24±5	25±4	24±6	23±4	25±4	0,65
САД ПЖ, мм рт.ст.	32±41	41±12	35±10	35±7	37±8	0,05
Степень МН	1,1±0,3	2,3±0,8	1,3±0,7	1,0±0,1	1,9±1,0	<0,01
МЖП, мм	13±2	13±3	13±4	13±2,0	12±3	0,73
ТЗСЛЖ, мм	13±1	13±2	12±2	11±1	12±2	0,66
Индекс размера ЛП1, мм/м²	24±4	23±4	23±6	22±3	26±4	0,39
Индекс размера ЛП2, мм/м²	25±4	27±6	25±7	23±6	26±5	0,72
Индекс размера ПЖ, мм/м²	16±2	17±4	17±4	18±4	16±2	0,53
Индекс размера ПП1, мм/м²	21±3	23±2	21±5	20±2	20±2	0,08
Индекс размера ПП2, мм/м²	22±4	23±5	22±5	21±5	21±3	0,57
Пиковый градиент давления на МК, мм рт.ст.	6,1±1,9	2,8±2,4	6,3±3,1	6,9±3,4	2,4±2,1	0,01
Средний градиент давления на МК, мм рт.ст.	3,0±1,5	1,4±1,2	3,1±1,7	3,2±1,1	1,3±1,1	0,05
Степень ТН	1,2±0,4	1,5±0,7	1,2±0,4	1,0±0,1	1,4±0,5	0,22

Рис. 1. Динамика глубины коаптации в различные периоды наблюдения.

Рис. 2. Динамика глубины коаптации в процентном отношении в различные периоды наблюдения.

Эффективное обратное ремоделирование ЛЖ достигнуто в 100% случаев после РА, в 74% случаев без вмешательства на МК и отсутствовало после шовной пластики. Правые отделы расширены у 40% пациентов после РА, у 61% после изолированного ПАК и у 100% после шовной пластики.

Среди пациентов с IIIb типом гемодинамически значимая МР отсутствует у всех больных после РА со сведением ПМ и резекцией вторичных хорд, после РА — у 14% (n=3), без вмешательства — у 50%, после изолированной шовной пластики — у 40%. Эффективное обратное ремоделирование ЛЖ достигнуто у 89% больных после РА со сведением ПМ, у 100% после резекции вторичных хорд, у 95% после РА, у 80% после шовной пластики и у 68% больных без вмешательства. Кроме того, у большинства (82%) пациентов без коррекции МР расширены правые отделы и чаще, чем в других группах, встречается диффузный гипокинез (27%) (табл. 15).

Таблица 15. Основные точки исследования

Точки исследования	I тип					∑	p-критерий
Точки исследования	РА (n=5)		ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)		∑	p-критерий
Правые отделы расширены	40%		61%	100%		18	0,34
ЭОР ЛЖ	100%		74%	0		23	0,03
Диффузный гипокинез ЛЖ	0		17%	0		4	0,50
Гипокинез ЗСЛЖ	0		9%	50%		3	0,13
МН >2-й ст.	0		52%	50%		13	0,10
Точки исследования	IIIb тип						p-критерий
Точки исследования	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	∑	p-критерий
Правые отделы расширены	44%	82%	54%	50%	50%	41	0,19
ЭОР ЛЖ	89%	68%	95%	100%	80%	11	0,13
Диффузный гипокинез ЛЖ	11%	27%	9%	0	10%	10	0,38
Гипокинез ЗСЛЖ	22%	4%	14%	0	0	6	0,35
МН >2-й ст.	0	50%	14%	0	40%	18	0,01

В отдаленном периоде среди пациентов с I типом митральной дисфункции смертей и реопераций не было. Неудовлетворительное качество жизни отмечают 56% пациентов без вмешательства на МК и все пациенты после шовной пластики. Значительно лучшее качество жизни отмечено после РА.

Среди пациентов с IIIb типом в отдаленном периоде было 6 смертей. Достоверных различий при использовании различных подходов не было (p=0,50). Выполнено 5 реопераций, наибольшее количество — у пациентов после изолированного ПАК в связи с прогрессированием МР. Неудовлетворительное качество жизни выявлено у 28 пациентов (после шовной пластики — у 6 (60%), после изолированного ПАК — у 13 (59%) больных) (табл. 16).

Таблица 16. Ключевые точки в отдаленном послеоперационном периоде

Ключевые точки	I тип
Ключевые точки	РА (n=5)		ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)		∑	p-критерий
Смерть в отдаленном послеоперационном периоде	0		0	0		0	1,00
Реоперации	0		0	0		0	1,00
Низкое качество жизни	0		56%	100%		15	0,02
Ключевые точки	IIIb тип					∑	p-критерий
Ключевые точки	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	∑	p-критерий
Смерть в отдаленном послеоперационном периоде	0	4%	12%	0	17%	6	0,50
Реоперации	11%	14%	4%	0	0	5	0,51
Низкое качество жизни	33%	59%	27%	0	60%	28	0,06

В отдаленном периоде у большинства пациентов с I типом МР отмечен синусовый ритм, за исключением больных без вмешательства на МК (в 22% случаев (n=5) выявлена постоянная форма ФП). Среди пациентов с IIIb типом МР достоверных различий нет (табл. 17).

Таблица 17. Результаты ЭКГ в отдаленном периоде

Показатель	I тип
Показатель	РА (n=5)		ПАК (n=24)	Шовная пластика (n=2)		∑	p-критерий
Синусовый ритм	100%		74%	50%		23	0,23
ФП	0		22%	50%		6	0,30
Пароксизм ФП	0		26%	50%		7	0,30
БЛНПГ	0		4%	0		1	0,85
ЭКС	0		4%	0		1	0,85
Операция	IIIb тип					∑	p-критерий
Операция	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	∑	p-критерий
Синусовый ритм	44%	77%	64%	50%	70%	44	0,45
ФП	33%	14%	27%	50%	10%	15	0,34
ТП	11%	0	0	0	0	1	0,16
Пароксизм ФП	0	9%	0	0	20%	4	0,19
Пароксизм ТП	0	0	4%	0	10%	2	0,56
НЖЭ	22%	4,55%	4%	0	10%	5	0,43
БЛНПГ	22%	18%	4%	50%	0%	9	0,07
БПНПГ	11%	9%	0%	0%	10%	4	0,60
ЭКС	11%	9%	14%	0%	20%	8	0,84

Среди пациентов с I типом митральной дисфункции лучшее качество жизни отмечено после РА, худшее — среди пациентов с изолированным ПАК (табл. 18).

Таблица 18. Качество жизни пациентов в отдаленном периоде

Качество жизни	I тип
Качество жизни	РА (n=5)	ПАК (n=23)	Шовная пластика (n=2)	p-критерий
Хорошее	100%	43%	0	0,12
Плохое	0	30%	50%
Среднее	0	26%	50%
НК
2А	100%	61%	50%	0,24
2Б	0	26%	0
3	0	13%	50%
ФК
I	80	35%	0	0,42
II	0	39%	50%
III	20%	22%	50%
IV	0	4%	0

В отдаленном послеоперационном периоде у больных с IIIb типом МР отмечено самое низкое качество жизни после изолированного ПАК (77%) и шовной пластики (80%), что связано с недостаточным ЭОР ЛЖ, прогрессированием МН, ТН и формированием бивентрикулярной СН. Лучшие результаты получены после многокомпонентных реконструкций МК, когда за счет восстановления геометрических соотношений ЛЖ удается достичь ЭОР ЛЖ (89% и 80% соответственно) и регресса МР (100%). Кроме того, удовлетворительные результаты отмечаются и после РА (свобода от МР >2-й ст. 86%) при глубине втяжения створок <5 мм и МПР <35 мм (табл. 19).

Таблица 19. Качество жизни пациентов

Качество жизни	IIIb тип
Качество жизни	РА с ПМ (n=10)	ПАК (n=26)	РА (n=25)	РА с резекцией хорд (n=4)	Шовная пластика (n=12)	p-критерий
Хорошее	67%	23%	64%	75%	20%
Плохое	11%	36%	18%	25%	60%
Среднее	22%	41%	18%	0	20%
НК
2А	78%	45%	73%	75%	40%	0,41
2Б	11%	36%	23%	25%	50%
3	11%	18%	4%	0	10%
ФК
II	78%	45%	45%	75%	50%	0,18
III	22%	36%	27%	25%	40%
I	0	4%	27%	0	0

Обсуждение

Первые работы по хирургическому лечению ФМН при ведущем АП появились в 1990 г. P. Tunick и соавт. [17] проанализировали результаты изолированного ПАК у 44 пациентов с АС и митрализацией с периодом наблюдения от 3 до 388 дней. Согласно результатам анализа, у 60% пациентов МР регрессировала и ее можно считать «доброкачественной». В том же году P. Adams и C. Otto получили полярные результаты: у большинства пациентов МР после коррекции АП не изменилась, а регресс был получен только в 24% случаев [18].

Дальнейшие публикации имели совершенно различные результаты. Согласно данным C. Wan и соавт. [19], после изолированной коррекции АП у ²/₃ пациентов МН регрессирует и отсутствует необходимость в ее коррекции. В 2000 г. J. Christenson и соавт. [20] представили результаты хирургического лечения пациентов с вторичной МН. Более чем у 80% пациентов без ИБС не отмечено улучшения МР после коррекции АП. Согласно данным F. Vanden Eynden и соавт. [21], после изолированного ПАК в 43% случаев МР регрессирует. По результатам исследования M. Ruel и соавт. [22], в 57,9% случаев у пациентов с изолированной коррекцией АС отмечается регресс МР. B. Absil и соавт. [23] приводят данные о регрессе МН в 81% случаев. N. Moazami и соавт. [24] изучали течение ФМН при АС и АН, значительной разницы в динамике МН в зависимости от ведущего порока не было. При АС прогрессирование МН отмечено в 14% случаев, при АН — в 12,5%, персистирование МН — в 29% и 33% случаев соответственно. E. Waisbren и соавт. [25] проанализировали 227 пациентов с АС и ФМН. Авторы получили следующие результаты: при 2-й ст. в 77% случаев МР сохраняется и в 23% случаев прогрессирует.

Данные отечественных специалистов также противоречивые. Согласно результатам Ю.Л. Шевченко и соавт. [26], среди 136 пациентов с АС и ФМН 2-й ст. в 75% случаев произошел регресс МР после изолированного ПАК. Однако у авторов нет данных относительно отдаленного периода. И.И. Скопин и соавт. [27] изучали отдаленные результаты (медиана наблюдения 5 лет) у пациентов с ФМН при ведущем АП и на основании сохранения МР у 62,8% пациентов с прогрессированием у 7,5% пришли к заключению, что при аннулодилатации и сниженной ФВ ЛЖ показана ее коррекция.

С учетом анализа публикаций и собственного опыта лечения данного контингента пациентов мы полагаем, что разнородность результатов связана с различными механизмами формирования ФМН. Поскольку существует два основных варианта формирования МР (I тип — изолированная аннулодилатация и IIIb тип — аннулодилатация в сочетании с симметричным втяжением и расхождением ПМ), то и анализировать пациентов необходимо с учетом типов и оценкой эффективности операций на основании течения раннего послеоперационного периода, ЭОР ЛЖ, регресса МР, качества жизни пациентов и осложнений в отдаленном периоде. В связи с этим в нашей работе мы распределили пациентов с ФМН (n=108) в две группы: I тип (n=31) и IIIb тип (n=77).

Большинству пациентов с I типом мы выполняли изолированное ПАК (77%) с расчетом на регресс МР после устранения ведущего порока и для уменьшения количества осложнений в раннем периоде с учетом меньшего объема вмешательства. Однако мы не получили преимуществ в течении раннего послеоперационного периода, а в отдаленном периоде у 52% пациентов без вмешательства на МК мы выявили гемодинамически значимую МР со снижением ФВ ЛЖ, гемодинамически значимую ТН. ЭОР ЛЖ получено у 74% больных, а неудовлетворительное качество жизни отмечают 56% больных.

Значительно более стабильные результаты получены при использовании РА — во всех случаях стойкий регресс МР с 100% ЭОР ЛЖ. Высокую эффективность РА при ФМН I типа подтверждают J. Lim и соавт. [28], которые в исследовании отдаленных результатов у 22 пациентов (средний период наблюдения 4,5±3,9 года) выявили прогрессирование МР только в 1 случае.

Совершенно другой хирургический подход необходимо применять у пациентов с IIIb типом, поскольку в данном случае речь идет уже о выраженном патологическом ремоделировании ЛЖ с деформацией всего МКК. В связи с этим вероятность ЭОР ЛЖ с восстановлением геометрии МКК при изолированной коррекции АП невысока. Кроме того, поскольку механизм формирования МР связан с величиной втяжения створок клапана, то у данного контингента пациентов необходимо оценивать его глубину. Поэтому мы использовали более агрессивный хирургический подход, и общее количество пациентов с изолированном вмешательством на АК составило лишь 34%. У данной группы пациентов мы применяли как изолированные аннулопластики (на начальных этапах изучения данной патологии), так и сложные многокомпонентные реконструкции с вмешательствами на подклапанных структурах (в последнее время).

Мы не получили преимуществ в течении раннего послеоперационного периода при изолированном ПАК по сравнению с остальными подходами. Кроме того, в отличие от пациентов с I типом при IIIb типе в раннем послеоперационном периоде после коррекции АП не произошло уменьшения МР у пациентов без вмешательства и шовной аннулопластики. В отдаленном периоде у всех пациентов после многокомпонентных реконструкций МН отсутствовала, у 89% получено ЭОР ЛЖ с выраженным уменьшением глубины втяжения створок клапана, что говорит о высокой эффективности операций. При классической РА мы также получили стабильные результаты: свобода от МР >2-й ст. у 87% пациентов, ЭОР ЛЖ — 95% с тетрингом у большинства пациентов <5 мм и МПР <32 мм. Значительно худшие результаты получены у пациентов без вмешательства и шовной аннулопластики: сохранение МР у 50% и 40% пациентов с ЭОР ЛЖ >68%, что говорит о нестабильности данных подходов. Наличие гемодинамически значимой МН привело к прогрессированию патологического ремоделирования ЛЖ с формированием бивентрикулярной СН и низким качеством жизни (60% пациентов).

Целесообразность более агрессивного подхода к коррекции ФМН подтверждают Г.И. Салагаев и соавт. [29]. Согласно 5-летним результатам лечения пациентов с митрализацией, исследователи не получили уменьшения степени МН при изолированном ПАК с достоверным снижением выживаемости и качества жизни у пациентов с персистированием или прогрессированием МР.

Заключение

Таким образом, мы пришли к заключению, что у пациентов с ФМН I типа при ведущем АП целесообразно выполнять РА для более прогнозируемых стабильных отдаленных результатов при МР ≥2-й ст., диаметре ФК МК ≥38 мм, КДО ЛЖ ≥200 мл.

При IIIb типе митральной дисфункции на фоне ведущего АП показанием к хирургическому вмешательству является МР ≥2-й ст., диаметр ФК МК ≥40 мм, КДО ЛЖ ≥250 мл. При МПР >35 мм целесообразно выполнять многокомпонентные реконструкции МК с вмешательствами на подклапанных структурах в сочетании со сведением ПМ или протезирование МК с сохранением подклапанных структур. При МПР <35 мм и глубине коаптации <8 мм эффективна РА. При МПР <35 мм и глубине коаптации >8 мм рекомендуются многокомпонентные реконструкции с вмешательствами на подклапанных структурах или протезирование МК.

Ограничения. Ретроспективное исследование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЦЕЛЬ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ВЫВОД