Введение

История протезирования клапанов сердца началась в 1950-е гг., когда C. Hufnagel впервые имплантировал шариковый протез в нисходящую аорту. Позже был протезирован и митральный клапан. A. Starr и L. Edwards разработали шариковые протезы как для митрального, так и для аортального клапана.

С тех пор механические протезы стали все чаще имплантировать с целью улучшения прогноза для пациента, но тогда же стало понятно, что механические протезы не смогут полностью заменить функцию нативного клапана человека.

И хотя протезирование клапанов механическим протезом является относительно простым и надежным методом, а современные механические протезы стали гораздо лучше, не прекращается поиск идеального протеза сердца, который смог бы полностью заменить функцию нативного клапана и вернуть человека к полноценной жизни.

На сегодняшний день вопрос использования механических протезов исчерпан. Данная проблема отлично изучена. Есть отдаленные результаты операций, всему научному сообществу понятны преимущества механических протезов и их ограничения. К преимуществам можно отнести долговечность: современные протезы выполняются с многократным запасом прочности и могут прослужить десятки лет. К недостаткам можно отнести повышенную вероятность инфекционного эндокардита, а также тромбоз протеза. Но главной проблемой является полное отсутствие биосовместимости и в связи с этим необходимость пожизненной антикоагулянтной терапии.

В связи с желанием найти лучший способ протезирования не исчезает интерес к такому направлению, как биопротезирование [22]. Данное направление включает использование биологических тканей для создания протеза, заменяющего функцию нативного клапана. Главное преимущество биологических тканей — это их физиологичность.

Биологический протез, максимально приближенный по своему строению к нативному, может в полной мере заменить его функцию. А схожесть тканей биопротеза с тканями организма пациента может привести к идеальному симбиозу и в конечном итоге к полной замене клапана на новый нативный [24].

В протезировании атриовентрикулярных клапанов чаще всего используют фирменные протезы, которые представлены опорным кольцом и запирательным элементом в виде створок, выполненных из законсервированного биологического материала и фиксированных к опоре. По данным корпорации «CryoLife» (США), с 1984 по 2004 г. во всем мире было имплантировано свыше 45 000 криосохраненных гомографтов [23], что несравнимо с количеством имплантаций фирменных протезов. Такие протезы просто имплантируются, но имеют ряд недостатков: они оказываются нежизнеспособными, поэтому не могут регенерировать и расти вместе с пациентом, в связи с этим срок службы составляет примерно 8 лет. Также они не повторяют в полной мере той сложной анатомии, которая имеется у нативного атриовентрикулярного клапана: при имплантации фирменного биопротеза нарушаются сложные аннулопапиллярные взаимодействия, что приводит к потере в эффективности насосной функции, а также вызывает патологическое ремоделирование сердца [3, 5, 11, 12]. Очевидно, что попытки усовершенствовать такой протез не приведут к радикальному решению проблемы срока службы и физиологичности работы.

Для замены атриовентрикулярного клапана наиболее подходящим биопротезом может оказаться человеческий митральный клапан (гомографт). Он позволяет в полной мере заменить сложные структуры атриовентрикулярного клапана в связи с идентичностью анатомии [19], имеет потенциал к репопуляции тканями пациента, достаточную прочность и относительно простую анатомию (наличие двух створок и двух крупных папиллярных мышц в большинстве случаев), при этом является безопасным в плане отторжения [29].

Современные подходы к консервации тканей могут улучшить результаты операции: 1) снизить потери прочности ткани при обработке и консервации, 2) ускорить репопуляцию, 3) максимально увеличить инертность ткани гомографта для снижения вероятности отторжения (хотя вероятность подобных реакций и так крайне низка). Также со временем накопился опыт имплантации и были решены некоторые вопросы, а именно показания к операции и хирургическая техника.

Таким образом, митральный гомографт является подходящим материалом для протезирования атриовентрикулярных клапанов (как митрального, так и трикуспидального). Его можно использовать как для полной, так и для частичной замены клапана (путем вшивания одной створки вместе с ее подклапанным аппаратом).

Цель работы: отражение эволюции применения человеческого митрального клапана в качестве протеза атриовентрикулярных клапанов сердца (АВКС).

Краткая история

Первые упоминания о применении атриовентрикулярных клапанов для протезирования АВКС относятся к 1960-м гг. Большинство авторов считают, что пионерами в этой области были A. Senning [19] и M. O’Brien [14]. Однако идеологом данного направления мы считаем F. Robicsek [18], который еще в 1962 г. провел успешное частичное протезирование трикуспидального клапана (а именно замену передней створки) с использованием гомологичного атриовентрикулярного гомографта в условиях временного пережатия полых вен, т.е. на работающем сердце. Исследование было проведено на животных и легло в основу данного направления.

С тех пор для достижения приемлемых результатов протезирования АВКС предстояло решить 2 главных проблемы митрального гомографта: 1) подготовку гомографта к имплантации (путь от забора до попадания в руки хирурга) и 2) надежную хирургическую технику, увеличивающую свободу от протез-зависимых осложнений.

Вопросы подготовки гомографта к имплантации или «менеджмент гомографтов»

Основная задача «менеджмента гомографтов» заключается в обеспечении хирурга подходящим биопротезом. Подходящий протез должен выбираться индивидуально для каждого пациента по данным предоперационной морфометрии и быть достаточно прочным. Для решения первой проблемы необходимо, во-первых, иметь достаточно большой банк гомографтов, в котором будут экземпляры подходящего размера, во-вторых, необходим учет размеров гомографтов (именно для атриовентрикулярных гомографтов необходим учет не только размера фиброзного кольца, но и высоты подклапанного аппарата, передней створки митрального гомографта, сложности строения папиллярных мышц). Для решения второй проблемы необходимо правильно консервировать гомографты без потери упруго-прочностных характеристик (забор материала у донора, забор гомографта от мертвого или живого человека, способ обработки и консервации биоматериала, способ расконсервирования гомографта, время и условия хранения). Все эти факторы играют очень важную роль. Ошибки в «менеджменте гомографтов» могут произойти на всех этапах и привести к потере упругопрочностных характеристик и жизнеспособности, а это в свою очередь заранее обречет операцию на неудачу.

Проблема «менеджмента гомографтов» долгое время является ключевой в достижении приемлемых послеоперационных результатов.

С самого начала применения атриовентрикулярных гомографтов в экспериментах на животных удалось достичь отличных результатов имплантации. В большинстве случаев подклапанный аппарат гомографта хорошо приживался в месте имплантации, почти не было случаев отрыва головок сосочковых мышц и хорд. Створки гомографта в большинстве случаев не поражались и отлично функционировали на протяжении всего срока наблюдения за лабораторными животными. Все первые экспериментальные работы в основном имели успех, что и подтолкнуло к попыткам имплантации митральных гомографтов в клинике [2, 6, 17].

Однако первые же попытки имплантации митрального гомографта человеку оказались крайне неудачными. Встречались отрывы головок папиллярных мышц, перерастяжения хорд митрального гомографта, ранняя биодеградация створок гомографта и прочие протез-зависимые осложнения, встречавшиеся в раннем или среднеотдаленном периоде наблюдения. В связи с этим большинство хирургов перестали столь оптимистично относиться к идее замены АВКС митральным гомографтом, которая так удачно работала в эксперименте.

При ретроспективном изучении проблемы оказалось, что первое условие успешной имплантации — это правильная подготовка гомографтов. Под правильной подготовкой гомографта подразумевается максимальное сохранение всех структур гомографта в неизмененном состоянии: сохранение жизнеспособности фибробластов, прочности и конфигурации внеклеточного матрикса, отвечающего за прочность и упругость.

Во всех успешных экспериментах на животных митральный гомографт извлекали из животного-донора, после чего промывали в физиологическом растворе с добавлением гепарина и тут же имплантировали животному-реципиенту. Следовательно, пересаженный гомографт был неизмененным и, что самое главное, жизнеспособным, пересаживался «по принципам трансплантации органов». В свою очередь в подавляющем большинстве клинических работ митральный гомографт был в измененном виде [2], так как его приходилось консервировать, а правильным образом сделать это было невозможно.

Существующие на тот момент методы консервации биологической ткани оказались чересчур агрессивными [2, 4, 6, 8, 10, 17]. Использование высоких температур, радиации, ядовитых веществ приводило к повреждению биоткани, а пересадить митральный гомографт по принципам трансплантации не представлялось возможным.

«Влажное хранение» гомографтов

Проанализировав вышеописанные факты, исследователи пришли к выводу, что стоит скорректировать методику обработки биоткани для того, чтобы снизить повреждающее действие и по возможности сохранить жизнеспособность гомографта на высоком уровне.

Для этого был предложен протокол влажного хранения гомографтов с использованием питательных сред и гипотермии, а также ранний забор гомографта от трупа в асептических условиях. Гомографт, приготовленный по протоколу влажного хранения, не повреждался непосредственно от обработки, что уже было большим достижением. Мало того, можно было какое-то время хранить гомографты без потери жизнеспособности (например, D. Ross предлагал хранить гомографты, приготовленные по методу влажного хранения, до 70 сут) [28].

В дальнейшем оказалось, что протокол влажного хранения имеет существенный недостаток. Выяснилось, что уже через 14 дней наблюдаются необратимые процессы в виде гибели клеток и нарушения тканевой структуры. С тех пор особое внимание стали уделять не только деликатности обработки гомографта, но и сохранению наибольшего количества живых клеток.

Переход к криоконсервации и радикальное решение вопроса сохранения гомографтов в неизмененном виде

Попытки имплантировать влажносохраненный гомографт как можно раньше с момента его забора оказались неэффективными. Все равно проходило слишком много времени от забора до имплантации, в связи с чем жизнеспособность гомографта снижалась в той или иной степени.

В 1987 г. был предложен новый способ решения проблемы. Командой ученых во главе с M. O’Brien был разработан протокол криоконсервации, при котором заморозка гомографта за счет криопротектантов и специальных сред не приводила к повреждению внеклеточной структуры, а также сохранялась жизнеспособность клеток гомографта после разморозки [15].

Первый протокол криоконсервации удалось значительно модифицировать и добиться еще большего сохранения фибробластов. Большая работа была проделана в НМИЦ им. А.Н. Бакулева, где было доказано, что быстрое «бытовое» согревание гомографта перед имплантацией (с целью ускорения подготовки к пересадке) недопустимо, так как это оказывает повреждающее действие на размораживаемую ткань. Был разработан новый режим заморозки гомографтов (он позволял плавно снижать температуру гомографтов, защищая от образования кристаллов, повреждающих мембраны). Была предложена «мягкая стерилизация» (концентрация и количество антибактериальных стерилизующих препаратов были снижены для минимизации токсичного действия на фибробласты) [30].

Мало того, именно в НМИЦ им. А.Н. Бакулева был открыт первый банк аллографтов (гомографтов). Профессором И.И. Скопиным проведена первая в стране пересадка целого митрального аллографта (гомографта) в митральную позицию (1994), а также в трикуспидальную позицию (1996) [31].

Клапан, законсервированный с помощью криосохранения, мог храниться в банке гомографтов неопределенно долго без опасения, что его структура будет со временем нарушаться.

Данная технология позволила накапливать большое количество гомографтов, удобно транспортировать гомографты в большое количество хирургических центров, иметь в запасе большой «размерный ряд» гомографтов для индивидуального подбора.

Новая концепция подготовки гомографта к имплантации

Со временем стало ясно, что у криоконсервированного митрального гомографта (как и у других гомографтов) есть ряд элементов, которые обречены на биодеградацию с последующей заменой на собственные ткани реципиента. Этими элементами являются жизнеспособные фибробласты. Так или иначе, элементы, сохранение которых является эталоном качества при криоконсервации, все же являются чужеродными и неминуемо заменяются [30]. Конечно, реакция организма на гомологичные антигены митрального гомографта есть, но она не так опасна в плане отторжения и протекает достаточно незаметно [21].

Несмотря на безопасность пересадки аваскулярных тканей, все же виден следующий шаг в достижении более предсказуемых и приемлемых результатов. Решение лежит в плоскости тканевой инженерии.

Одним из таких решений является лишение гомографта всех клеточных элементов и их обломков с оставлением только соединительнотканного каркаса, который будет таким же прочным, как у нативного митрального клапана, но при этом полностью лишенным клеточных антигенов (так называемая децеллюляция гомографта). Децеллюлированный гомографт является более инертным, в связи с чем сможет быстрее «приживаться», обрастать тканями без значительных наслаиваний тканей реципиента на ткани гомографта и в итоге превращаться в новый клапан, идентичный нативному.

Первые шаги в применении децеллюляции для подготовки митрального гомографта были предприняты нашими соотечественниками в 2016 г. П.П. Яблонским пересажены 12 гомографтов, обработанных стандартными агентами для децеллюляции, которые к тому времени активно применялись в аортальной позиции (SDS, SD, Triton X100) [13].

Вопрос децеллюляции крайне сложен и пока не решен. Нет достаточно селективного агента, который не повреждал бы коллаген, вызывая в результате «махровый кальциноз» гомографта, как в 1960-е гг. прошлого столетия [10]. Децеллюляция должна происходить не по принципам, предложенным A. Carpentier для создания ксенопротезов, а по принципам селективности. Необходимо повредить клеточные элементы, удалить обломки клеток с помощью промывания с использованием различных ферментов, при этом не нарушить нативную архитектонику коллагеновых волокон и обработать децеллюлированный гомографт специальными сшивающими агентами, так как повреждения все же возможны.

Эти принципы легли в основу современных методов децеллюляции. Предложено несколько вариантов такой обработки, в том числе нами был запатентован свой способ децеллюляции с использованием сверхкритического диоксида углерода. Выполнены 2 первые имплантации децеллюлированного митрального гомографта 2 пациентам.

Вторым условием успешной имплантации митрального гомографта является надежная хирургическая техника.

До решения проблемы сохранения прочности гомографта (1987 г.), пожалуй, любая хирургическая техника не имела большого успеха из-за слишком частых разрывов гомографта, который был поврежден обработкой еще до имплантации [9]. Однако уже тогда были представления о высокой нагрузке на подклапанный аппарат, приводящей к отрыву. Проблему пытались решить использованием прокладок [20], имплантацией сосочковой мышцы в туннель в миокарде [14], проведением шва не через тело сосочковой мышцы гомографта, представленное размягченной мышцей, а через головку, в которой больше соединительной ткани.

Решение вопроса о сохранении прочностных свойств гомографта (1987 г.) дало понять, что требование к хирургической технике состоит не только в надежности папиллярного шва, но и в общей конфигурации гомографта в атриовентрикулярной позиции. Проблема отрыва головок папиллярных мышц в раннем послеоперационном периоде была решена, и предстояло улучшить отдаленные результаты.

В 1990-х гг. наилучших результатов имплантации митрального гомографта добился C. Acar, имевший наиболее обширный опыт проведения данного вмешательства. Будучи учеником A. Carpentier, он экстраполировал многие принципы реконструкции митрального клапана на операцию по имплантации митрального гомографта. Во-первых, он заявил о чрезвычайной важности соответствия размеров гомографта морфологии сердца пациента. В связи с этим он предложил проводить пациентам предоперационную морфометрию ЛЖ, а гомографт подбирать по размерам фиброзного кольца митрального клапана, высоте передней створки митрального клапана, длине подклапанного аппарата. Во-вторых, он учитывал сложность анатомии подклапанного аппарата митрального гомографта, отбраковывая большинство гомографтов, которые ранее имплантировали, хотя они были ненадежными из-за чересчур расщепленных папиллярных мышц. В-третьих, он предложил стандартизированную технику, включавшую обязательную аннулопластику и имплантацию сосочковых мышц либо по методике бок в бок (при 1-м типе подклапанного аппарата), либо по методике «сэндвич» (при 2-м и 3-м типах подклапанного аппарата) [1].

Данные принципы следует использовать и для имплантации митрального гомографта в трикуспидальную позицию, однако требования к надежности швов чуть ниже из-за меньших гемодинамических нагрузок и менее выраженной клиники при дисфункции гомографта.

Наш опыт имплантаций митрального гомографта включает имплантацию в митральную и трикуспидальную позицию, а также протезирование моноблочным аортомитральным гомографтом. Во всех случаях мы выполняли аннулопластику, а папиллярные мышцы имплантировали бок в бок. Во всех случаях мы использовали митральный гомографт с монолитными головками сосочковых мышц, имплантировали их техникой бок в бок к папиллярным мышцам пациента. При сложной анатомии подклапанного аппарата принимали решение об альтернативном методе имплантации: если одна из папиллярных мышц отсутствовала (в трикуспидальной позиции), и если папиллярная мышца пациента прикреплялась к желудочку тонким основанием или же была «на мышечном мостике», мы фиксировали папиллярную мышцу к стенке миокарда в выбранном месте без туннелирования миокарда. Данную альтернативную технику мы считаем надежной и безопасной в плане отрыва.

Перспективы митральных гомографтов

В настоящее время считается, что митральный гомографт может давать хорошие результаты при лечении инфекционного эндокардита, особенно при лечении сложных бивальвулярных пороков.

Предложена имплантация аортомитрального гомографта пациентам с пораженным корнем аорты и митральным клапаном. Данная процедура является аналогом операции Commando, но имеет меньший риск рецидива инфекционного эндокардита, а также все преимущества, связанные с физиологичной гемодинамикой, отсутствием необходимости в пожизненной антикоагуляции и т.д. Кроме этого, данная процедура, хоть и крайне сложна, позволяет заместить большое количество резецированных септических тканей.

J. Obadia и соавт. [16] одними из первых доложили о подобном вмешательстве. Аортомитральный моноблочный гомографт был имплантирован молодому пациенту с послеоперационным абсцессом корня аорты, распространяющимся на аортомитральный контакт и поразившим митральный клапан. При сроке наблюдения в 8 мес не было признаков рецидива эндокардита и дисфункции протеза.

Действительно, есть огромное количество подтверждений того, что жизнеспособный (в основном за счет криосохранения) митральный гомографт имеет высокую резистентность к инфекционному эндокардиту. Гомографт меньше поражается инфекционным процессом (в сравнении с другими биопротезами), а консервативное лечение антибактериальной химиотерапией проходит с большим успехом [25, 27].

В РФ лечение инфекционного эндокардита с применением аортомитрального гомографта также проводилось. Так, в 2022 г. мы сообщили об успешно проведенной имплантации аортомитрального гомографта пациенту с абсцессом корня аорты, поражением митрального клапана и центрального фиброзного тела [7].

Другие показания к применению митрального гомографта

Данный вопрос активно изучается. В настоящее время имеется очень ограниченное количество имплантаций митрального гомографта (в России — меньше 100). Небольшой опыт данной операции объясняется чередой неудач, связанных с отрывом головок папиллярных мышц, ранним отказом гомографта и прочими причинами, описанными выше. В связи с этим нет четких показаний к операции, однако имеются случаи вмешательства у пациентов с разнообразными пороками трикуспидального клапана: ревматическое поражение [7], тромбоз механического протеза [25, 26].

По нашему мнению, митральный гомографт в трикуспидальной позиции является наиболее оптимальным решением протезирования. Фирменные протезы, использующиеся в современное время, имеют недостатки: наличие опорного каркаса, нарушающего гемодинамику и увеличивающего риск инфекционного эндокардита, биодеградация с развитием критического стеноза (для нежизнеспособных каркасных биопротезов), высокий риск тромбоза из-за неоптимальной гемодинамики (в правых отделах сердца протез более склонен к тромбозу, чем в левых).

Преимущества митрального гомографта позволили нам успешно выполнить операцию пациенту с болезнью Бехтерева, бивальвулярным инфекционным эндокардитом, пациентам с опухолями и тромбозом механического протеза, пороком трикуспидального клапана при тетраде Фалло. Развитие данного направления в сторону имплантации децеллюлированных, а не криосохраненных гомографтов может и вовсе сделать митральный гомографт наилучшим (хоть и достаточно сложным) способом протезирования, дающим пациенту новый нативный клапан.

Заключение

После того, как проблема жизнеспособности гомографтов была решена путем разработки протокола криоконсервации в 1987 г., наблюдалось возрождение интереса к применению митрального гомографта. Мы считаем, что именно проблема жизнеспособности гомографтов была ограничивающим фактором в развитии направления на начальном этапе (до 1987 г.), а после ее решения митральный гомографт стали активно применять, благодаря чему улучшились результаты лечения инфекционного эндокардита, пороков трикуспидального клапана, независимо от этиологии. С накоплением опыта была решена главная проблема данного этапа — поиск надежной хирургической техники.

Многочисленные исследования показали, что проблема поиска надежной хирургической техники вполне может быть решена. Ключевым моментом в имплантации митрального гомографта является фиксация подклапанного аппарата. Шов должен быть надежным, а головка гомографта — позиционирована так, чтобы нагрузка на хорды распределялась равномерно, была обеспечена хорошая подвижность створок без натяжения хорд и с хорошей кооптацией. Для этого стоит вести учет размеров извлеченных гомографтов и иметь «большой ассортимент» размеров гомографтов для индивидуального подбора.

Также мы видим, что применение митрального гомографта неразрывно связано с развитием реконструктивной хирургии атриовентрикулярных клапанов. Во-первых, митральный гомографт очень успешно использовался для частичной замены пораженного участка митрального клапана, что, конечно, было более предпочтительно, чем протезирование клапана. Во-вторых, принципы реконструктивной хирургии, предложенные A. Carpantier, оказались удивительным образом подходящими для имплантации митрального гомографта. Максимальная коаптация, максимальная подвижность створок и использование кольцевой аннулопластики, а также некоторые другие принципы, сформулированные C. Acar, позволили решить проблему несоответствия размеров «гомографт-пациент» и обеспечить физиологичную работу митрального гомографта, что, несомненно, улучшило послеоперационные результаты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.