Лимфома Ходжкина (ЛХ) составляет 0,4% из всех видов злокачественных новообразований в 2018 г. [1]. Однако подсчитано, что на ЛХ приходится 10% от всех новых случаев заболевания в США [2]. В возрасте 15—19 лет лимфома является наиболее распространенным злокачественным новообразованием (21%). Почти ²/₃ лимфом приходятся на ЛХ. До появления химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ) ЛХ была неизлечимой болезнью с 5-летней выживаемостью 10% [3]. Благодаря современным методам лечения онкологических заболеваний 5-летняя выживаемость больных достигает 90% [4]_.

По данным американской базы данных Surveillance, Epidemiology End Results (SEER), заболеваемость ЛХ в США составляет 2,7 случаев на 100 000 населения в год. На период с 1975 по 2016 г. 5-летняя выживаемость при лечении имеет тенденцию к увеличению (SEER 9). Более поздние исследования, включающие промежуток с 2012 по 2016 г. (SEER 21), показывают, что ЛХ чаще всего диагностируется в возрасте от 20 до 34 лет [5].

Большие дозы ионизирующего облучения при лечении ЛХ приводят к серьезной патологии сердечно-сосудистой системы в отдаленном периоде у выживших больных. Спектр радиационно-индуцированной сердечной патологии достаточно широкий и может быть связан с любой сердечной структурой. Риск возникновения патологии коронарных артерий, клапанов сердца, перикарда, внутрисердечных блокад и внезапной смерти после перенесенной лучевой терапии увеличивается с каждым годом [6]. По сравнению с необлученными пациентами больные, которые перенесли лучевую терапию грудной клетки, имеют 2% риск кардиальной заболеваемости и смертности в течение 5 лет и 23% — через 20 лет после лечения. Атеросклеротическое поражение сосудов у этих пациентов идентично их изменениям в контрольной группе и характеризуется пролиферацией интимы, нагруженными липидами макрофагов и образованием атеросклеротических бляшек. Однако у пациентов, перенесших лучевую терапию, адвентиция утолщена в большей степени, фиброз более выражен и наблюдается потеря гладкомышечных клеток в средней оболочке. Принципы лечения ишемической болезни сердца у больных, перенесших радиотерапию, не отличаются от классических методов, однако имеют ряд особенностей.

Данная работа посвящена анализу результатов лечения сочетанной патологии у этих пациентов.

Материал и методы

В отделении неотложной хирургии приобретенных пороков сердца НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева с января 2004 г. по декабрь 2019 г. были обследованы и прооперированы 29 больных с поражениями клапанов сердца и коронарных артерий, перенесших облучение средостения в период с 1972 по 2008 г. по поводу первичной ЛХ различных стадий поражения. Средний возраст больных составил 49,8±9,5 года (диапазон 35—69, медиана 49). Выборка включала 19 (68%) женщин. Клиническое стадирование больных с ЛХ осуществляли в соответствии с классификацией, принятой в 1971 г. в Анн Арбор [7]. В 68% случаев поражение лимфоузлов в основном имело локальный характер с вовлечением 2 лимфоузлов и более по одну сторону диафрагмы (II ст.). Симптомы интоксикации (снижение веса, температура, лейкоцитоз) наблюдались в 25% случаев. Возраст на момент проведения лучевой терапии варьировал в широком диапазоне — от 3 до 39 лет (22,1±9,7, медиана 21). Интервал времени между лечением ЛХ и кардиохирургическим вмешательством в среднем составил 27,9±9 года (диапазон 11—42). Двенадцать больных были старше 18 лет на момент облучения. Комбинированную химиотерапию получали 23 (82%) пациента, удаление селезенки перенесли 6 (21%), удаление лимфоузлов — 7 (25%). У 7 пациентов в периоде между лучевой терапией и развитием кардиальной патологии выявлены злокачественные новообразования. В 3 случаях развился рак щитовидной железы, в 2 — рак молочной железы. В 1 случае имела место комбинация рака шейки матки и правой почки. Один больной имел рак желудка с метастазированием (печень, желудок с прорастанием в диафрагму и сигмовидную кишку). У 6 больных выполнена повторная комбинированная терапия в связи с рецидивом ЛХ.

Клиническая характеристика пациентов с основными факторами риска приведена в табл. 1. Спирометрия выполнена у 19 больных. У 10 (52%) пациентов отмечено значительное снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) (50—69% от должного значения). У 2 больных выявлен обструктивный тип нарушения вентиляции легких (ОФВ1/ЖЕЛ≤0,75). В остальных случаях нарушения вентиляции легких соответствовали рестриктивному типу.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Примечание. ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с, ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, КА — коронарные артерии.

В большинстве случаев скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была удовлетворительной. В 2 случаях отмечено умеренное снижение СКФ (45—59 мл/мин/1,73 м²). У больной с единственной почкой (нефрэктомия по поводу опухоли) наблюдали выраженное снижение СКФ.

Нарушения ритма отмечены у 6 больных. В 3 случаях фибрилляция предсердий носила постоянный характер, в 3 — пароксизмальный. Средняя частота сердечных сокращений у больных с синусовым ритмом составила 83±10 (70—110) уд/мин. Нарушение процессов реполяризации наблюдали у 3 больных (QTc ≥0,430 мс). У 3 больных был имплантирован постоянный кардиостимулятор по поводу атриовентрикулярной блокады 3 ст. Подробные данные инструментальных исследований сердца и аорты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Данные эхокардиографии с количественной оценкой кальциноза аорты (компьютерная томография)

Примечание. АК — аортальный клапан, МК — митральный клапан, ПАК — протезирование аортального клапана, ПМК — протезирование митрального клапана, ПлМК — пластика митрального клапана, ПлТК — пластика трикуспидального клапана.

Все больные прошли комплексную эхокардиографическую оценку в рамках стандартной диагностики перед операцией в условиях искусственного кровообращения. Оценивали гемодинамические параметры на клапанах с полуколичественной оценкой тяжести регургитации по шкале от 0 до 4 ст. (0 — нет регургитации, 1 — минимальная, 2 — легкая, 3 — средняя, 4 — тяжелая). Для оценки тяжести стеноза регистрировали пиковые и средние трансвальвулярные градиенты давления. По форме порока в исследуемой группе преобладал аортальный стеноз (n=18), у 13 больных стеноз аортального клапана сочетался с аортальной недостаточностью ≥3 ст. У 12 больных имелось поражение митрального клапана. Среднее отношение конечного диастолического объема и площади поверхности тела составило 67,1±22,5 мл/м² (от 39 до 113). Функциональное состояние миокарда левого желудочка (ЛЖ), оцениваемое по фракции выброса (ФВ), было удовлетворительным. Средняя ФВ ЛЖ составила 59,7±12,1% (30—80%). По результатам эхокардиографии сепарация листков перикарда была выявлена у 2 больных.

Компьютерная томография грудной клетки по программе объемного сканирования с синхронизацией ЭКГ и толщиной реконструируемых срезов 3 мм выполнена 21 больному (исследование проведено всем больным, однако анализу доступны данные 21 исследования). Был оценен пневмофиброз по полуколичественной шкале от 0 до 3 для каждой доли легкого (0 — отсутствие, 1 — линейные полосы, 2 — умеренный фиброз, 3 — тяжелый фиброз с бронхоэктазами). Количество баллов для каждой доли суммировали. Кальциноз восходящей аорты также подвергали полуколичественной оценке (легкая степень соответствовала кальцинозу <¹/₂ окружности, средняя — ¹/₂ окружности, тяжелая — >¹/₂ окружности). Наиболее значительные фиброзные поражения легочной ткани встречались в правом легком, а именно в его верхней и средней долях. В отношении восходящей аорты, несмотря на относительно молодой возраст больных, были выявлены достаточно тяжелые изменения стенки аорты (см. табл. 2). Среднее значение кальциноза аорты составило 1,6±0,9 (рис. 1).

Рис. 1. Тяжелый кальциноз аорты (а, б), утолщенный перикард (*), умеренный пневмофиброз, в обоих легких вдоль средостения зоны диффузных изменений с ячеистой структурой и тяжистыми уплотнениями, уплотнение междолевых щелей (в, г, д).

По результатам коронароангиографии у 20 (71%) больных были выявлены атеросклеротические изменения коронарных артерий. Однососудистое поражение коронарных артерий встречалось в 6 (21%) случаях. У большинства больных наблюдали многососудистое поражение. Среднее количество пораженных артерий составило 2,9±0,75. Гемодинамические поражения коронарных артерий выявлены у 11 (39%) больных, среднее значение количественной анатомической оценки по шкале SYNTAX SCORE составило 9,6±6,4 (1—24). Наиболее часто пораженными коронарными артериями явились правая коронарная артерия (ПКА, n=7), передняя нисходящая артерия (ПНА, n=5), огибающая артерия (ОА, n=5). Средняя степень стеноза этих артерий составила 74+24, 67+30 и 75+16% соответственно. Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев поражение коронарных артерий было проксимальным (табл. 3, рис. 2). Четырем больным перед операцией выполнено стентирование коронарных артерий: 3 имплантированы стенты без лекарственного покрытия, 1 — стент с лекарственным покрытием (больная со стенозом ствола левой коронарной артерии (ЛКА)).

Таблица 3. Локализация и степень поражения коронарных артерий (n=20)

Примечание. ДВ — диагональная ветвь, ВТК — ветвь тупого края, МКШ — маммарокоронарный шунт.

Рис. 2. Больной 44 лет. Лучевая терапия по поводу лимфогранулематоза IIВ ст. в 1989 г. Стентирование правой коронарной артерии, ветви тупого края, передней нисходящей артерии, a. intermedia. Рестеноз ветви тупого края 75%, окклюзия правой коронарной артерии. Коронарография, проекция CAU 20°, RAO 25°.

Статистический анализ

Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тесты Лиллиефорса и Колмогорова—Смирнова. В некоторых случаях распределение совокупностей не соответствовало закону нормального распределения. При отсутствии нормального распределения вычисляли медианы и межквартильные интервалы (25% и 75%). Количественные величины с нормальным распределением выражены как среднее значение ± стандартное отклонение. Категориальные данные представлены в процентах.

Все больные оперированы в условиях искусственного кровообращения с гипотермией через срединную стернотомию. Реваскуляризация миокарда выполнена у 11 больных, среднее количество шунтов составило 1,5±0,9. В 1 случае выполнена расточка фиброзного кольца аортального клапана по Manouguian—Seybold—Epting, в 1 — пластика фиброзного кольца митрального клапана ксеноперикардиальной заплатой у больной с тяжелым кальцинозом основания сердца с распространением на заднюю полусферу фиброзного кольца. У 1 больной с экссудативным перикардитом выполнена перикардэктомия, у 1 больной с аневризмой левого желудочка — вентрикулопластика по Jatane.

В 1 случае (при повторном вмешательстве) при разведении грудины произошло травмирование левой плечеголовной вены в месте соединения с правой одноименной веной. Травму удалось успешно ликвидировать, применив ксеноперикардиальную заплату.

В 3 случаях после коррекции возникла острая сердечная недостаточность, в связи с чем потребовалась внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК), однако у 1 больного предпринятая мера не привела к стабилизации гемодинамики, в связи чем подключена экстракорпоральная мембранная оксигенация. Время искусственного кровообращения у данного больного составило 453 мин, пережатие аорты — 112 мин. Объем хирургического вмешательства: протезирование аортального клапана, пластика митрального клапана, пластика трикуспидального клапана, шунтирование ПНА (стеноз 95%), ДВ (устьевой стеноз 75%) и ОА (окклюзия от устья). Среднее время пережатия аорты составило 112±34,9 мин.

Результаты

Пролонгированная искусственная вентиляция легких (>72 ч) потребовалась 10 больным. Медиана длительности вентиляции составила 24 ч [16,5; 72]. Среднее время нахождения в отделении интенсивной терапии составило 26 ч [22,5; 91,5]. Причиной пролонгированной вентиляции в 5 случаях явилась острая сердечная недостаточность, в 1 — отек мозга, в 1 — ишемический инсульт, в 3 — дыхательная недостаточность. Повторная интубация трахеи потребовалась 2 больным: у 1 развился гнойный медиастинит и дыхательная недостаточность, у 1 — прогрессирование полиорганной недостаточности. Четырем больным была выполнена трахеостомия. Диапазон продолжительности вентиляции легких 214—2136 ч.

Госпитальная летальность составила 17% (5 больных). В структуре основных причин госпитальной летальности преобладало прогрессирование сердечной недостаточности. Детальная характеристика госпитальных осложнений представлена в табл. 4. Острое повреждение почек наблюдалось у 4 больных, глубокая раневая инфекция с прогрессированием дыхательной недостаточности — у 1. Данные аутопсий представлены на рис. 3, 4 (см. на цв. вклейке).

Таблица 4. Структура госпитальной летальности с данными патолого-анатомического исследования

Примечание. ЛТ — лучевая терапия, КХТ — комбинированная химиотерапия, ЛГМ — лимфогранулематоз, ПАК — протезирование аортального клапана, ПлМК — пластика митрального клапана, ПлТК — пластика трикуспидального клапана, ПМК — протезирование митрального клапана, АКШ — аортокоронарное шунтирование, ПАо — пережатие аорты, ДН — дыхательная недостаточность, СПОН — синдром полиорганной недостаточности, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ОСН — острая сердечная недостаточность, КДО — конечно-диастолический объем, МКШ — маммарокоронарное шунтирование, ФВ — фракция выброса, ФВД — функция внешнего дыхания.

Рис. 3. Больная 66 лет, лучевая терапия + КХТ по поводу лимфогранулематоза IIIa ст. в 1978 г. Операция: протезирование аортального и митрального клапанов, аортокоронарное шунтирование ПНА и ПКА.

а — рентгенологическое исследование органов грудной клетки в прямой проекции, фиброз правого предсердия, правосторонний гидроторакс, кальцинированные лимфатические узлы средостения; б — МСКТ, поперечный срез, восходящая аорта с кальцинированными стенками, утолщенный перикард; в, г — гистологическое исследование стенки правого предсердия, миокард характеризуется фиброзными изменениями эпикарда, фиброэластоз эндокарда, строма представлена интерстициальным фиброзом гребенчатых мышц, очаговым липоматозом и гипертрофией кардиомиоцитов, часть из которых с явлениями миолиза; д — перикард с резким утолщением его наружного листка, явления выраженного фиброза; е — фиброз средней оболочки сосуда, очаговое утолщение и петрификация интимы, часть петрификатов фрагментирована тяжами фиброзной ткани, выраженное истончение средней оболочки сосуда в области петрификатов, очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация.

Рис. 4. Склероз и гиалиноз всех слоев интрамуральных артерий миокарда (а), + — адвентиция, * — медия, – — интима; б — фиброз миокарда левого желудочка; в — диффузное утолщение и фиброз интимы сосуда; г — кальциноз стенки коронарной артерии; д, е — фиброз легочной ткани.

В раннем послеоперационном периоде выпотной плеврит наблюдался у 9 больных, правосторонний гидроторакс — у 3, двусторонний гидроторакс — у 4, левосторонний гидроторакс — у 2. В 6 случаях выполнили пункцию плевральной полости. Экссудативный перикардит был диагностирован у 7 больных. Тяжесть экссудации повлияла только на продолжительность нахождения в стационаре. Пароксизмы фибрилляции предсердий наблюдались в 4 случаях, во всех случаях пароксизмы купированы медикаментозно. Нарушение атриовентрикулярной проводимости, потребовавшее имплантации постоянного водителя ритма, отмечено в 3 случаях. Отмечен 1 случай гемодиализа — у больной с единственной почкой. Средняя продолжительность госпитализации составила 11,4±3,3 сут (10 [8; 17,5]). Все больные были выписаны в удовлетворительном состоянии. Средняя фракция выброса составила 61,6±9,5%, КДО ЛЖ — 90±30 мл.

Обсуждение

За прошедшие 50 лет лечение классической ЛХ вышло на более высокий уровень благодаря освоению методов лучевой и адъювантной терапии. При этом практически полное излечение и 10-летняя выживаемость достигают >80% [8]. В настоящее время накоплен большой клинический материал по поздней кардиотоксичности у выживших больных.

В первых рандомизированных исследованиях были представлены 2 концепции лучевой терапии в виде обширных (EFRT — extended-field radiation therapy) и вовлеченных (IFRT — involved-field radiation therapy) полей [9]. Исследования показали преимущество мантийного облучения на ранних стадиях заболевания по сравнению с IFRT, однако с применением различных схем комбинированной, постоянно совершенствующейся химиотерапии удалось нивелировать данную разницу [10—16]. Долгосрочные кардиальные эффекты облучения весьма разнообразны по ряду причин: во-первых, использование различных алгоритмов облучения на начальной стадии применения, во-вторых, использование комбинации лечения антрациклинами, в-третьих, молодой возраст пациентов. Переход от расширенной лучевой терапии (EFRT) к комбинированной модальной терапии химиопрепаратами с последующей лучевой терапией вовлеченных областей (IFRT) был первым шагом, направленным на снижение патогенности ионизирующего облучения. В исследованиях, посвященных поздним токсическим эффектам, рассматриваются факторы, способные прогнозировать его влияние на органы средостения в долгосрочной перспективе. Так, при облучении грудной клетки средними дозами <1500 сГр риск значительного поражения структур сердца у детей через 25 лет составил <3%. При увеличении средней дозы >3500 сГр этот риск увеличивался до 6—10% [17].

Наш опыт хирургического лечения больных с кардиальной патологией демонстрирует высокую раннюю смертность. Исследования W. Wu и соавт. [18] показали, что больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вызванными излучением, имеют более высокую раннюю и позднюю смертность после сердечно-сосудистых операций по сравнению с пациентами того же возраста и пола, которые перенесли аналогичные операции.

В большинстве исследований авторы связывают случаи летальности с прогрессированием сердечно-легочной недостаточности и предлагают этот термин («сердечно-легочная недостаточность»), аргументируя данный феномен нарушениями микроциркуляторного русла, приводящими к целому ряду прогрессирующих заболеваний [12, 14, 19]. Радиационно-индуцированное повреждение легких, фиброз с радиологическими изменениями плотности легких, обнаруживаемыми при помощи компьютерной томографии, в сочетании с высоким значением EuroSCORE и отсутствием использования кардиопротективных препаратов были связаны со значительным снижением выживаемости. Более того, независимо от остальных показателей показатель фиброза легких >6 баллов был достоверным предиктором смертности [20]. В этом случае существует слабость дыхательной системы, которая независимо от восстановления гемодинамики может прогрессировать в результате податливости грудной стенки, дисфункции диафрагмального нерва и диафрагмы, рецидивирующего гидроторакса и легочного фиброза [13]. Согласно нашим результатам, данные количественной оценки легочного фиброза, степень тяжести кальциноза аорты, объем операции, эхокардиографические данные внутрисердечной гемодинамики, кроме фракции выброса, не являлись предикторами худшей выживаемости. Важно отметить, что нет единого стандарта и достаточно точного и воспроизводимого эхокардиографического параметра, который мог бы использоваться для постановки диагноза диастолической дисфункции ЛЖ. В этом случае «золотым стандартом» является МРТ.

Стратегия реваскуляризации миокарда у пациентов с постлучевой этиологией поражения коронарных артерий в целом такая же, как и при атеросклерозе. Левая грудная артерия считается артерией выбора при поражении передней нисходящей артерии, несмотря на опасения относительно хрупкости артерии после лучевой терапии и риска ее окклюзии через несколько лет после операции. В когортном исследовании 138 больных с шунтированием коронарных артерий после предшествующей лучевой терапии средостения проходимость трансплантата внутренней грудной артерии была меньше, чем ожидалось, и аналогична таковой для венозных и артериальных (a. radialis) трансплантатов (2-летняя частота стенозов 32% против 27%, p=0,76) [21, 22]. В нашем исследовании, несмотря на относительно молодой возраст пациентов в исследуемой группе, только в 2 случаях кондуитом для ПНА была левая внутренняя грудная артерия. Проксимальный характер поражения коронарных артерий является частым у больных, перенесших лучевую терапию по поводу ЛХ, так как артерии первого порядка вовлечены в область облучения [23, 24]. В результате прямого повреждения миокарда и эндотелиальной дисфункции коронарных артерий, вызванной гиперплазией интимы сосуда, ухудшается кровоснабжение миокарда и развивается его фиброз [25].

Клиническое течение ЛХ и возраст на момент лечения — важные факторы, влияющие как на выбор метода лечения, так и на прогноз заболевания. В большинстве (21 больной) случаев лучевая терапия была проведена до 1990 г., однако данный фактор не оказал влияния на отдаленную выживаемость. Комбинации противоопухолевых препаратов в сочетании с лучевой терапией обладают высоким кардиотоксическим действием. Так, лечение только антрациклинами увеличивает риск возникновения сердечной недостаточности в 3 раза, а применение лучевой терапии с дозой облучения выше 35 Гр значительно повышает этот риск. В нашей группе только 5 больных не получали химиотерапию, 12 — были облучены в детском возрасте. Немаловажную роль в поражении сердца играет артериальная гипертензия. В сочетании с химиотерапией антрациклинами у выживших больных она оказывает значительное влияние на развитие хронической сердечной недостаточности (12,4% через 5 лет) [26].

Данная работа имеет ряд ограничений. Во-первых, это маленькая выборка больных в связи с редкостью изучаемой патологии, что требует дальнейшего накопления материала с последующей его оценкой. Во-вторых, это недостаточность аргументации о влиянии поражения органов средостения, так как КТ, эхокардиография и оценка функции внешнего дыхания не показывают должным образом степень их поражения. Для улучшения стратификации риска послеоперационных осложнений необходимо привлечение дополнительных методов исследования, существующих в настоящее время, таких как ПЭТ-КТ, определение диффузионной способности легких, МРТ сердца.

Вывод

Несмотря на высокий риск послеоперационных осложнений, тяжесть кальциноза структур сердца, фиброза легких и большой объем кардиохирургической операции не явились значимыми факторами, влияющими на выживаемость. Данная категория больных может быть успешно оперирована в условиях ИК. Для снижения госпитальной летальности необходима более тщательная оценка исходных кардиальных и некардиальных осложнений лучевой терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.