Введение
Оптимальная медикаментозная терапия и модификация образа жизни не всегда приводят к успешной коррекции артериальной гипертензии (АГ), поэтому в настоящее время активно разрабатывается множество новых немедикаментозных методов лечения на основе различных устройств. Из них денервация почечных артерий (ДПА) является наиболее изученным методом, применяемым в клинической практике [6].
Испытания второго поколения по изучению ДПА привели к более скромному, чем заявлялось в ранних исследованиях, но все же к значительному снижению артериального давления (АД) [1]. В частности, рандомизированные клинические исследования (РКИ) SPYRAL и RADIANCE-HTN вновь вернули интерес к ДПА, особенно когда было продемонстрировано достоверное снижение АД на фоне радиочастотного или ультразвукового воздействия на симпатические нервные волокна [2].
Метаанализ, оценивавший 6 РКИ первого и второго поколений (977 пациентов), продемонстрировал, что суточное амбулаторное систолическое АД снижалось минимум на 3,7 мм рт.ст. по сравнению с группой, где выполняли имитацию операции [3, 4]. Показано достоверное снижение как офисного, так и амбулаторного систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). Причем снижение среднедневного амбулаторного САД в исследованиях второго поколения было значительно больше (на 6,1 мм рт.ст.), чем в исследованиях первого поколения (на 2,1 мм рт.ст.). Это связано с учетом ряда погрешностей, характерных для более ранних РКИ, где процедуры выполнялись неопытными операторами. Кроме того, пациенты с изолированной систолической АГ не были исключены из наблюдения, а медикаментозная терапия корректировалась в ходе исследования и т.д.
Несмотря на доказанную эффективность и безопасность радиочастотного воздействия на симпатические нервные волокна для достижения гипотензивного эффекта, во всех исследованиях сохраняется достаточно большой процент пациентов, не реагирующих на ДПА.
Согласно материалам Европейской клинической конференции по ДПА, отсутствие ответа на процедуру определяется отсутствием снижения АД минимум на 5 мм рт.ст. по данным суточного мониторирования АД (СМАД) в течение 3 мес после вмешательства [5].
Однако в литературе часто встречаются неточности в формулировке определения респондеров (т.е. лиц, положительно отвечающих на процедуру). Например, эффективность ДПА оценивают спустя полгода после процедуры или применяют более жесткие критерии по снижению АД (≥10 мм рт.ст.). Вероятно, это связано с отсутствием надежного метода, позволяющего определить, была ли достигнута адекватная абляция нерва в клинических условиях.
В связи с этим основными задачами настоящего исследования явились более детальное изучение результатов ДПА в отдаленном периоде наблюдения, выявление возможных клинических, ангиографических и анамнестических факторов, определяющих отсутствие ответа на процедуру.
Материал и методы
В период с 2013 г. по 2020 г. на базе ЧУЗ ЦКБ «РЖД-Медицина» было выполнено проспективное клиническое исследование долгосрочной эффективности и безопасности симпатической ДПА у пациентов с резистентной артериальной гипертензией (РАГ).
Потенциальным кандидатам с АГ 1 и 2 ст. за 2 месяца до ДПА назначали стандартизованную трехкомпонентную терапию в расчете не менее 50% от максимально переносимой дозировки: антагонист ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента — периндоприл или антагонист рецепторов ангиотензина II — валсартан), блокатор кальциевых каналов (амлодипин) и петлевой диуретик (индапамид). В наблюдение не включали пациентов с АГ 3 ст. из-за недостаточной эффективности трехкомпонентной гипотензивной терапии и частого кризового течения заболевания.
Наблюдали пациентов с истинной РАГ после различных методик ДПА и использования радиочастотных катетеров на фоне стандартизованной трехкомпонентной антигипертензивной терапии (АГТ).
В нашем исследовании были приняты следующие критерии включения: пациенты от 18 до 85 лет с истинной резистентной систолодиастолической АГ 1—2 ст., стандартизованная трехкомпонентная АГТ в расчете не менее 50% от максимально переносимой дозы в течение минимум 6 нед на фоне изменения образа жизни, подходящая для эндоваскулярной процедуры анатомия почечных артерий.
Из исследования исключали пациентов с истинной РАГ 3 ст., вторичной АГ, стенозом одной почечной артерии более 50% по данным КТ, МРТ или ангиографии, стентированием почечной артерии в анамнезе, САД >180 мм рт.ст., ДАД >110 мм рт.ст. по данным офисного измерения АД, новообразованиями почек или иными функциональными повреждениями почек, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73м2, беременностью и лактацией, подтвержденной аллергической реакцией на контрастное вещество, перенесенным инфарктом миокарда, инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в течение предшествующих 6 мес.
За первичную конечную точку исследования принято достижение целевого уровня САД (<140 мм рт.ст.) по данным СМАД за первые 12 мес после ДПА.
Радиочастотная ДПА была выполнена 40 пациентам, резистентным к медикаментозному лечению (невозможность достижения целевых значений АД после изменения образа жизни на фоне трехкомпонентной АГТ, один из препаратов — диуретик), по двум различным методикам. В 1-й группе (n=21) ДПА производили только в проксимальном сегменте почечной артерии (до первой бифуркации), а верхние и нижние полюсные почечные артерии воздействию не подвергались. Во 2-й группе (n=19) абляции выполняли как в проксимальном сегменте, так и в ветвях второго и третьего порядка диаметром более 3 мм, а также в добавочных почечных артериях. В связи с этим во 2-й группе количество точек абляции было больше, а также чаще соблюдалась тактика полной циркулярной денервации по четырем квадрантам почечной артерии.
Согласно клинико-анамнестическим и лабораторным данным у пациентов, отобранных для исследования, в равной степени присутствовали основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. При оценке немодифицируемых факторов выяснилось, что в большинстве случаев в группы включены мужчины старше 55 лет. Отягощенная наследственность была отмечена у четверти пациентов. Давность АГ во всех группах в среднем составила около 10 лет. У 11 пациентов была диагностирована ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда перенесли 6 больных. Еще у 2 пациентов, согласно анамнестическим данным, было ОНМК или ТИА. Статистически достоверной разницы по показателям модифицируемых факторов риска между изучаемыми группами не обнаружено.
У ряда пациентов был выявлен повышенный уровень глюкозы в крови (более 5,5 ммоль/л), в то время как показатели липидного профиля находились на верхней границе нормы либо были повышены незначительно. Средние показатели креатинина крови составили 78,4—81,2 мкмоль/л. При расчете СКФ по MDRD средний показатель соответствовал нормальным или незначительно сниженным значениям во всех исследуемых группах (согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению АГ и хронической болезни почек).
Результаты
Через 12 мес после ДПА на фоне трехкомпонентной стандартизованной АГТ у всех пациентов (n=40) оценивали офисное и суточное амбулаторное АД, а также была дана рекомендация вести дневник домашнего измерения АД. Согласно полученным данным, одному пациенту (4,8%) из 1-й группы и пятерым (26,3%) больным из 2-й группы удалось достичь целевых цифр АД.
В 1-й группе у 13 (62%) пациентов диагностировали АГ 2 ст., у 7 (33,3%) — АГ 1 ст. Во 2-й группе отмечена лучшая тенденция гипотензивного эффекта: у 5 (26,3%) больных — 2 ст., у 9 (47,4%) пациентов — 1 ст. Анализ офисных измерений АД показал, что спустя год после ДПА в 1-й группе достоверного снижения АД не обнаружено (САД –9,3 мм рт.ст., ДАД –6,1 мм рт.ст., p>0,05). Во 2-й группе был зафиксирован статистически значимый уровень снижения офисного САД относительно исходных цифр (–14,6 мм рт.ст., p<0,05), в то время как среднее ДАД снизилось только на 6,3 мм рт.ст. (p>0,05) (рис. 1).
Рис. 1. Динамика показателей офисного АД в отдаленном периоде.
Fig. 1. Changes in office blood pressure in long-term period after denervation.
По результатам СМАД во 2-й группе после ДПА отмечалось последовательное снижение среднесуточных показателей САД в течение всего времени наблюдения. По сравнению с исходным уровнем АД, через 12 мес после процедуры среднее САД уменьшилось на 5,9 мм рт.ст. (p<0,05). Также отмечено снижение среднедневных и средненочных показателей САД за все время наблюдения. Однако достоверного снижения ДАД, как и при офисном измерении, достигнуто не было (3,8 мм рт.ст., p>0,05). Пациенты из 1-й группы не продемонстрировали значимого изменения амбулаторного АД за год наблюдения (рис. 2).
Рис. 2. Динамика показателей среднедневного амбулаторного АД в отдаленном периоде наблюдения.
Fig. 2. Changes in mean daily outpatient blood pressure in long-term period after denervation.
В ходе исследования выявлено, что суммарно в обеих группах 17 пациентов не дали минимального положительного ответа (снижение АД более чем на 5 мм рт.ст. по данным СМАД) на процедуру ДПА. Так, в 1-й группе количество не отвечающих пациентов (n=11) превысило число респондеров (n=10), а во 2-й группе из 19 человек у 6 больных не выявлено гипотензивного эффекта после ДПА.
В исследовании был проведен анализ клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных параметров между подгруппами респондеров и пациентов, не ответивших на оперативную коррекцию АГ в течение 12 мес наблюдения (табл. 1).
Таблица 1. Оценка клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных параметров пациентов с различным гипотензивным ответом на радиочастотную ДПА
Table 1. Evaluation of clinical, anamnestic, laboratory and instrumental parameters of patients with different hypotensive responses to radiofrequency renal artery denervation
| Параметр | 1-я группа | 2-я группа | ||
| ответ, n=10 | отсутствие ответа, n=11 | ответ, n=13 | отсутствие ответа, n=6 | |
| Клинико-анамнестические параметры: | ||||
| Мужчины, n (%) | 5 (50) | 5 (45,5) | 9 (69,2) | 3 (50) |
| Возраст, лет | 47,4 [32; 61] | 67 [58;79] | 53 [41;69] | 70,5 [49;80] |
| Пациенты 65 лет и старше, n (%) | 0 | 9 (81,8) | 7 (53,8) | 5 (83,3) |
| Длительность АГ, годы | 8,2 [1; 29] | 16,5 [6; 31] | 9,1 [3; 20] | 13,7 [8; 22] |
| Длительность АГ >15 лет, n (%) | 2 (20) | 5 (45,5) | 4 (30,8) | 3 (50) |
| Сахарный диабет 2 типа, n (%) | 3 (30) | 5 (45,5) | 4 (30,8) | 3 (50) |
| Курение, n (%) | 5 (50) | 6 (54,5) | 5 (38,5) | 1 (16,7) |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 31,2 [24; 42] | 30,7 [26; 40] | 32 [25; 41] | 28 [24; 30] |
| Отягощенная наследственность, n (%) | 8 (80) | 6 (54,5) | 8 (61,5) | 5 (83,3) |
| Постинфарктный кардиосклероз, n (%) | 0 | 1 (9,1) | 2 (15,4) | 0 |
| ТИА/ОНМК, n (%) | 1 (10) | 0 | 0 | 1 (16,7) |
| Лабораторные параметры: | ||||
| Креатинин, мкмоль/л | 78,2 [66; 92] | 83,3 [69; 105] | 87,3 [62; 158] | 92,1 [63; 141] |
| СКФ согласно MDRD, мл/мин/1,73м2 | 87,6 [70; 105] | 84 [73; 113] | 87,8 [66; 105] | 93,6 [67,6; 106] |
| Особенности ДПА: | ||||
| Количество точек абляции, n | 9 [8; 10] | 7,7 [7; 9] | 29 [26; 31] | 22 [21; 26] |
| Абляция в добавочных почечных артериях, n (%) | — | — | 6 (46,1) | 2 (33,3) |
| Абляция по квадрантам, n (%) | 5 (50) | 2 (18,1) | 13 (100) | 6 (100) |
| Пролонгированная абляция, n (%) | — | — | 13 (100) | 6 (100) |
| Болевой синдром во время ДПА, n (%) * | 7 (70) | 7 (63,6) | 7 (63,6) | 6 (100) |
Примечание. MDRD — Modification of Diet in Renal Disease Study; *10-балльная числовая шкала боли (Numeric Pain Scale) (M. McCaffery, A. Beebe, 1993).
В дальнейшем в группе не отвечающих пациентов изучали корреляцию данных показателей с результатами вмешательства, после чего наиболее влияющие друг на друга факторы были включены в логистическую регрессию с целью выявления наиболее значимых из них для оценки отрицательного вклада в непосредственные результаты ДПА. В логистическую регрессию были введены различные параметры: возраст, пол, индекс массы тела, креатинин крови, СКФ, частота сердечных сокращений и т.д. (табл. 2).
Таблица 2. Многофакторный анализ предикторов отсутствия ответа на ДПА
Table 2. Multivariate analysis of predictors of non-response to denervation procedure
| Переменная | Коэффициент (b) | Стандартная ошибка | χ2 | p | ОШ | 95% ДИ |
| Возраст >65 лет | 0,220 | 0,1206869 | 3,337756 | 0,0365 | 1,246687 | –0,024776—0,4657547 |
| Длительность АГ >15 лет | 0,315 | 0,2293731 | 1,880847 | 0,0479 | 1,369672 | –0,151570—0,7807137 |
| Курение | –23,191 | 4441,021 | 2,73E-05 | 0,9959 | 8,48E-11 | –9048,43—9002,051 |
| Количество точек абляции | 0,163 | 0,112774 | 2,090485 | 0,0157 | 0,849545 | –0,39224—0,06613 |
| Болевой синдром | –0,157 | 0,870885 | 0,032361 | 0,8584 | 0,85499 | –1,93285—1,619515 |
| Сахарный диабет 2-го типа | 0,916 | 2,144567 | 1,849394 | 0,0418 | 0,054126 | –7,29032—1,457425 |
Примечание. Для логистической регрессии ОШ 6,151406974, χ2(5)=42,246, p=0,000001.
Согласно проведенному анализу, наибольший отрицательный вклад в полученные результаты ДПА внесли следующие факторы: сахарный диабет 2-го типа (χ2 –1,849394, p=0,0418), длительность АГ >15 лет (χ2 –1,880847, p=0,0418) и возраст ≥65 лет (χ2 –3,337756, p=0,0365). Важным условием повышения эффективности радиочастотной ДПА явилось повышенное количество точек абляции (суммарно ≥27 для двух почек) как в основном стволе, включая артерии второго и третьего порядка, так и в добавочных почечных артериях диаметром ≥3 мм (χ2 –2,090485, p=0,0157).
Обсуждение
В настоящее время активно исследуют многочисленные методы оценки успешности ДПА [6, 7]. Опыты на животных, а также небольшие пилотные исследования на людях продемонстрировали, что наиболее перспективной представляется прямая стимуляция нервных волокон почечных артерий. В литературе встречаются данные о том, что стимуляция различных почечных нервов может оказывать как ингибирующее, так и стимулирующее действие на симпатическую активацию, и только денервация последних приведет к стойкому гипотензивному эффекту. Возможно, этим и объясняется «случайная» вариабельность ответа АД на ДПА у однородных групп пациентов [8, 9].
Чаще всего в РКИ временной отсечкой определения успешности ДПА является 3—6 мес. Вероятно, это связано с тем, что наиболее достоверно оценить гипотензивный эффект после операции можно на фоне отсутствия медикаментозной АГТ. Однако мы знаем, что пациенты с АГ (особенно с 3 ст.) имеют повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Отмена АГТ у таких пациентов на длительный срок небезопасна для жизни и поэтому неприемлема по этическим соображениям. При этом максимальная продолжительность снижения АД остается неизвестной и по сей день. В глобальном регистре SYMPLICITY продемонстрировано стойкое последовательное снижение офисного и суточного амбулаторного АД у пациентов, наблюдаемых в течение 3 лет после ДПА [10]. Не исключено, что многие пациенты, которые были отнесены к «неответчикам» через 3 мес после ДПА, все же достигали значимого гипотензивного эффекта спустя больший промежуток времени. Опыты на животных показали возобновление роста как афферентных, так и эфферентных симпатических волокон, однако это не было продемонстрировано у людей после ДПА [11]. К примеру, пилотное рандомизированное исследование почечной денервации REDUCE HTN с применением баллонного абляционного катетера Vessix компании Boston Scientific было досрочно закрыто. Причиной этому послужило отсутствие достоверной разницы в снижении АД по сравнению с группой контроля с фиктивной операцией спустя 8 нед наблюдения. Авторы исследования утверждали, что спустя 2 мес не была достигнута первичная конечная точка, однако по прошествии 6 мес было обнаружено, что группа с денервацией все же обладала значимым отсроченным гипотензивным ответом на вмешательство.
Для определения соотношения «ответчиков» и «неответчиков» в отдаленном периоде нами был разработан компромиссный дизайн исследования, в котором всем пациентам назначали одинаковую (трехкомпонентную) стандартизованную и минимальную для РАГ медикаментозную терапию, на которой можно было вести пациентов более длительный период без риска для здоровья и этических преград.
Для увеличения срока наблюдения (до 12 мес) пришлось исключить пациентов с высоким кардиологическим риском, в первую очередь пациентов с 3 степенью АГ. Согласно литературным данным, именно у этой когорты пациентов ожидается наибольший гипотензивный эффект от оперативного вмешательства [5]. Следовательно, среди пациентов с 1 и 2 степенью АГ «неответчики» встречаются чаще, и поэтому среди них, предположительно, будет легче выявить факторы вариативной эффективности ДПА.
В литературе встречаются данные о том, что женский пол является предиктором наилучшего гипотензивного ответа на вмешательство. Однако все эти данные были получены в ранних исследованиях и оценивались исключительно по показателям офисного АД. В более поздних наблюдениях сообщалось, что женщины обладали большей приверженностью к лечению по сравнению с мужчинами [12]. В нашем исследовании не было получено статистически значимых данных о влиянии пола на эффективность денервации.
Согласно полученным статистическим данным логистической регрессии, важным условием для повышения эффективности денервации явилось повышенное число точек абляции (≥27 на обе почечные артерии). Причем наличие у пациента анатомического варианта с крупными ветвями второго порядка и добавочными почечными артериями диаметром более 3 мм, вероятно, увеличивает шанс хорошего гипотензивного эффекта. По всей видимости, чем больше зона предполагаемого радиочастотного воздействия, тем больше можно выполнить точек абляции на нервные волокна и тем выше вероятность достижения значимого гипотензивного эффекта. Так, например, во 2-й группе все пациенты, у которых имелись крупные добавочные почечные артерии, попали в число респондеров.
Согласно трехлетнему наблюдению регистра GLOBAL SYMPLICITY наибольший положительный гипотензивный эффект наблюдается у молодых, более тучных пациентов с повышенной симпатической активацией и систолодиастолической гипертензией [13]. В нашем исследовании была выявлена повышенная эффективность ДПА у пациентов младше 65 лет с длительностью АГ менее 15 лет. Курение, болевой синдром во время ДПА, повышенный индекс массы тела, постинфарктный кардиосклероз и ТИА/ОНМК в анамнезе не оказали влияния на количество «неответчиков». Различные абляционные катетеры от разных производителей, которыми выполняли ДПА, также не показали разницы при оценке эффективности процедуры. Однако необходимо отметить, что в связи с малой выборкой пациентов следует с осторожностью относиться к интерпретации полученных результатов.
На конференции TCT 2020 доктор Tsioufis C. отметил, что в настоящее время появился третий столп антигипертензивного лечения в дополнение к изменению образа жизни и оптимальной медикаментозной терапии. Теперь у современного клинициста в арсенале есть новый инструмент для лечения АГ с доказанной эффективностью и безопасностью, который уменьшает чрезмерную медикаментозную нагрузку, особенно у пациентов с РАГ. Отдаленные результаты исследований второго поколения подтверждают потенциал почечной денервации для достижения устойчивого снижения САД. У некоторых пациентов регистра GLOBAL SYMPLICITY было зафиксировано снижение САД более чем на 30—40 мм рт.ст. через 3 года наблюдения [10]. Тем не менее основные проблемы ДПА все еще связаны с отбором пациентов для оптимизации гипотензивного эффекта, его длительности и методов оценки технического успеха процедуры.
Заключение
В нашем исследовании наилучшие результаты были получены у пациентов, которым было выполнено наибольшее количество точек абляции как в основном стволе, включая артерии второго и третьего порядка, так и в добавочных почечных артериях диаметром ≥3 мм.
Лечение РАГ у пациентов 65 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа и длительностью АГ более 15 лет с помощью ДПА оказалось низкоэффективным. Можно предположить, что эти факторы могут быть предикторами минимального или отсутствующего ответа на воздействие радиочастотными волнами на симпатические нервные сплетения почечных артерий.
Несмотря на то что ДПА обладает меньшим гипотензивным эффектом, чем ожидалось ранее, оперативная методика сопоставима по эффективности со многими одобренными антигипертензивными препаратами. Подобное снижение АД должно привести к значительному снижению риска сердечно-сосудистых событий. Кроме того, однократное вмешательство с постоянным и/или накопительным эффектом имеет значительные перспективы в области лечения АГ и общественного здравоохранения в целом. Радиочастотная ДПА предлагает заманчивую перспективу изменения парадигмы лечения РАГ, однако оптимальный выбор пациентов и оценка вариативности эффекта от операции требуют дальнейших исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.