Введение
В последние годы отмечается устойчивая тенденция к росту числа пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, что во многом свидетельствует о недостаточной профилактике факторов риска, отрицательно влияющих на прогноз заболевания, а также недостаточном выявлении таких пациентов [1].
Грозными осложнениями прогрессирования атеросклеротического процесса в артериях вертебробазилярного бассейна (ВББ) являются нарушения мозгового кровообращения (НМК), которые представляют собой одну из медико-социальных проблем в Российской Федерации и занимают первое место в структуре причин инвалидности [2].
Ежегодно инсульт переносят около 450 000 человек, при этом смертность от цереброваскулярных заболеваний составляет 30—40%, незначительно уступая показателям смертности от заболеваний сердца и опухолей различных локализаций [3,4].
Среди всех НМК ишемический инсульт в ВББ встречается у 25—30% больных, а преходящие НМК — у 70% пациентов [5, 6].
Также известно, что инсульты встречаются и у пациентов с бессимптомным течением окклюзионных и стенотических поражений позвоночных артерий, когда у больного не наблюдается никаких признаков вертебробазилярной недостаточности. При этом важная роль в развитии инсульта у таких больных отводится многочисленным факторам риска, наиболее значимыми из которых являются повышенное артериальное давление, гиперхолестеринемия, сниженная толерантность к глюкозе, курение, гипертрофия левого желудочка [7]. Сочетание этих факторов риска у одного пациента способствует увеличению риска инсульта в 8 раз [8].
Следует отметить, что скорость прогрессирования стенозов в артериях ВББ непредсказуема, а заболевание может развиваться стремительно, медленно или оставаться стабильным в течение многих лет. Вместе с тем около 80% инсультов развиваются внезапно, без каких-либо предвестников, что подтверждает необходимость тщательного выявления этой категории пациентов [9].
Имеются сведения о том, что выполнение хирургических (эндоваскулярных) вмешательств у данной когорты больных может считаться оправданным при наличии стеноза позвоночной артерии более 70%, быстро прогрессирующего атеросклеротического процесса, стеноза доминирующей или единственной позвоночной артерии, окклюзирующего процесса в других ветвях дуги аорты, а также при сочетании с поражением сонной артерии, когда операция на сонной артерии невозможна [10].
Однако, согласно действующим Европейским рекомендациям 2017 г., пациенты с бессимптомным течением вертебробазилярной недостаточности не должны подвергаться хирургическому лечению, тогда как основными показаниями к хирургическому лечению пациентов с атеросклеротическими стенозами позвоночных артерий являются перенесенный инсульт или преходящие НМК в ВББ («симптомный» пациент) [11].
Данные рекомендации вызывают многочисленные дискуссии среди практикующих врачей, в связи с чем вопрос о целесообразности хирургического лечения бессимптомных пациентов остается открытым.
С одной стороны, это связано с тем, что результаты консервативного лечения «асимптомных» пациентов с поражением позвоночных артерий нельзя считать хорошими, потому что приблизительно 35% таких пациентов, по различным данным, становятся «симптомными» [12—15]. С другой стороны, многие исследователи придерживаются мнения о том, что вряд ли можно рассчитывать на стойкое улучшение состояния пациента при тяжелом атеросклеротическом процессе без восстановления кровотока [16].
В целом оптимальное ведение больных с атеросклеротическим поражением позвоночных артерий не настолько хорошо изучено, как лечение пациентов с поражением внутренней сонной артерии. В связи с этим представляется актуальным изучение возможностей хирургических методов лечения «асимптомных» пациентов с точки зрения прежде всего вторичной профилактики НМК в ВББ.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе Центральной клинической больницы №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» с 2014 по 2018 г. Изначально было отобрано 72 «асимптомных» пациента с поражением позвоночных артерий. Однако до начала основного этапа 2 пациента из группы A, несмотря на подписанное добровольное согласие, отказались от дальнейшего участия в исследовании. Методом конвертов все пациенты были рандомизированы в 2 группы — A и B. В группу A (n=34) вошли пациенты, которым вторичная профилактика НМК проводилась комбинированным способом (стентирование позвоночных артерий стентами с лекарственным покрытием последних генераций в сочетании с медикаментозной терапией), а в группу B (n=36) — пациенты, которые получали только медикаментозное лечение. Отдаленные сроки наблюдения планировали через 12, 24 и 36 мес.
Критерии включения пациентов в исследование:
— «асимптомные» пациенты со стенозами позвоночных артерий 50—95%;
— диаметр позвоночных артерий не менее 3 мм и не более 5 мм;
— общемозговые и негрубые очаговые симптомы, соответствующие начальной (асимптомной) стадии хронической ишемии мозга (по Е.В. Шмидту);
— наличие хотя бы одного фактора неблагоприятного прогноза хронической ишемии головного мозга: это аритмия, уровень общего холестерина более 6,0 ммоль/л, незамкнутый виллизиев круг, артериальная гипертензия, двустороннее поражение позвоночных артерий, уровень липопротеинов низкой плотности более 3,5 ммоль/л, сочетанное поражение позвоночных и сонных артерий, кальциноз позвоночных артерий, ишемическая болезнь сердца в анамнезе.
Критерии исключения:
— стенозы интракраниальных отделов позвоночных артерий;
— наличие спонтанной диссекции артерии по данным цифровой рентгенконтрастной ангиографии:
— выраженный кальциноз артерий;
— невозможность длительно наблюдать за пациентом в связи с наличием тяжелого сопутствующего заболевания;
— наличие постоянного электрокардиостимулятора;
— фибрилляция предсердий у пациентов, которые не принимают постоянную антикоагулянтную терапию;
— декомпенсированная сердечная недостаточность.
На этапе отбора пациентов выполнялись лабораторные и инструментальные исследования: клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмма, ЭКГ в 12 отведениях, мониторирование ЭКГ по Холтеру, трансторакальная эхокардиография, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга, церебральная рентгенконтрастная ангиография.
Пациент был осмотрен неврологом, кардиологом, сердечно-сосудистым хирургом и врачом по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению. В ходе всех проведенных исследований специалисты принимали совместное решение о медикаментозном лечении или возможности выполнения эндоваскулярного вмешательства.
Оценка неврологического статуса включала детальный анализ функций черепно-мозговых нервов (ЧМН), двигательной, чувствительной систем, системы статики и координации, высших корковых функций, функционального состояния психоэмоциональной и вегетативной систем.
Дополнительно для консультаций привлекались офтальмолог и оториноларинголог. Пациентам с сопутствующей кардиальной патологией, согласно назначениям кардиолога, выполнялись пробы с физической нагрузкой (велоэргометрия, стресс-эхокардиография с добутамином). При наличии доказанной ишемии миокарда пациентам проводилась коронарография с последующим решением вопроса о выполнении реваскуляризации миокарда.
Во время повторных визитов для оценки отдаленных результатов проводилось физикальное обследование пациентов, обязательные консультации неврологом и кардиологом, оценивалась приверженность к медикаментозному лечению. В случае необходимости проводилась коррекция медикаментозной терапии в зависимости от уровня артериального давления, показателей холестерина, липопротеинов низкой плотности. Также выполнялись лабораторные и инструментальные методы исследования: клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, мониторирование ЭКГ по Холтеру, трансторакальная эхокардиография, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов. Пациентам, которым выполнялось стентирование позвоночных артерий, выполнялась контрольная церебральная ангиография.
Критерии оценки отдаленных результатов (первичная конечная точка): суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (транзиторная ишемическая атака/инсульт, инфаркт миокарда, смерть от больших мозговых или кардиальных осложнений).
Вторичные конечные точки включали частоту рестеноза по данным цифровой ангиографии, приверженность пациентов к приему лекарственных препаратов, достижение целевого уровня общего холестерина (≤4,5 ммоль/л), липопротеинов низкой плотности (<2,7 ммоль/л), триглицеридов (<1,7 ммоль/л).
Среди пациентов преобладали мужчины (82,4% и 83,3% соответственно, p=0,4236). Средний возраст пациентов составил 60,8±9,8 года в группе A и 60,0±9,0 года в группе B (p=0,7335).
Данные анамнеза пациентов и демографические характеристики представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
| Показатель | Группа A (n=34) | Группа B (n=36) | p-критерий |
| Пол: | |||
| мужской, n (%) | 28 (82,4) | 30 (83,3) | 0,423 |
| женский, n (%) | 6 (17,6) | 6 (16,7) | |
| Возраст, годы | 60,8±9,8 | 60,0±9,0 | 0,733 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 28,4±6,7 | 28,1±5,6 | 0,823 |
| Ожирение, n (%) | 15 (44,1) | 15 (41,7) | 0,836 |
| Курение, n (%) | 21 (61,8) | 24 (66,7) | 0,669 |
| Гиперхолестеринемия, n (%) | 24 (70,6) | 30 (83,3) | 0,204 |
| Отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, n (%) | 12 (35,3) | 19 (58,3) | 0,141 |
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 11 (32,4) | 14 (38,9) | 0,568 |
| Ишемическая болезнь сердца с доказанной ишемией миокарда, n (%) | 25 (73,5) | 24 (66,7) | 0,531 |
| Хроническая сердечная недостаточность, n (%) | 19 (55,9) | 24 (66,7) | 0,354 |
| Сахарный диабет II типа, n (%) | 9 (26,5) | 11 (30,6) | 0,705 |
| Нарушения ритма сердца, n (%) | 15 (44,1) | 19 (52,8) | 0,468 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 30 (88,2) | 33 (91,7) | 0,632 |
| Атеросклероз артерий нижних конечностей, n (%) | 7 (20,6) | 11 (30,6) | 0, 340 |
Изучаемые группы были полностью сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам. Достоверных различий по каким-либо признакам между группами не наблюдалось. Следует отметить, что у всех пациентов был отягощенный коморбидный фон.
Удельный вес общемозговых симптомов составил 82,9% (n=58), дисфункции черепно-мозговых нервов — 24,3% (n=17), негрубой очаговой симптоматики — 44,3% (n=31). Последняя была представлена в виде незначительного вестибуло-атактического, пирамидного и паркинсонического синдромов.
Ангиографическая характеристика пациентов представлена в табл. 2.
Таблица 2. Ангиографическая характеристика пациентов
| Показатель | Группа A (n=34) | Группа B (n=36) | p-критерий |
| Количество пораженных артерий | |||
| одностороннее поражение, n (%) | 27 (79,4) | 27 (75) | 0,665 |
| двустороннее поражение, n (%) | 7 (20,6) | 9 (25) | |
| Сочетанное поражение позвоночной артерии и внутренней (общей) сонной артерии, n (%) | 10 (29,4) | 11 (30,6) | 0,917 |
| Односторонняя окклюзия позвоночной артерии, n (%) | 4 (11,8) | 5 (13,9) | 0,791 |
| Диаметр позвоночной артерии, мм | 3,8±0,5 | 4,1±0,7 | 0,039 |
| Протяженность поражения, мм | 15,7±4,0 | 14,9±3,8 | 0,423 |
| Средняя степень стеноза, % | 77,1±11,2 | 80,8±9,9 | 0,145 |
| Кальциноз, n (%) | 7 (20,6) | 8 (22,2) | 0,868 |
| Замкнутый виллизиев круг, n (%) | 27 (79,4) | 28 (77,8) | 0,868 |
| Незамкнутый виллизиев круг, n (%) | 7 (20,6) | 8 (22,2) | |
| Извитость позвоночной артерии, n (%) | 6 (17,6) | 10 (27,8) | 0,398 |
В таблице показано, что изучаемые группы в целом сопоставимы по ангиографическим характеристикам. Достоверные различия между группами наблюдаются по среднему показателю исходного диаметра позвоночной артерии. Отмечено преимущественно одностороннее поражение позвоночной артерии. Тем не менее двустороннее поражение зафиксировано более чем у 20% больных. Кроме того, следует отметить, что сочетанное поражение позвоночной и сонной артерии, кальциноз артерий, чрезмерная извитость, а также незамкнутый виллизиев круг наблюдались у 20—30% пациентов. Как правило, у пациентов наблюдалось поражение I сегмента позвоночной артерии.
Всем пациентам из группы A были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Стенты II поколения были имплантированы 13 (38,2%) пациентам, III поколения — 14 (41,2%) пациентам, IV поколения — 7 (20,6%) пациентам. Средняя длина стентов составила 18,4±3,8 мм, средний диаметр — 3,8±0,5 мм.
Анализ исходных показателей липидного и углеводного спектра крови представлен в табл. 3. Данные представлены в виде M [Q1; Q2].
Таблица 3. Результаты лабораторных исследований липидного и гликемического профиля
| Показатель | Группа А (n=34) | Группа В (n=36) | p-критерий |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,9 [5,3; 6,4] | 5,9 [5,8; 6,5] | 0,5884 |
| Липопротеины высокой плотности, ммоль/л | 1,2 [1,0; 1,5] | 1,0 [0,9; 1,4] | 0,2125 |
| Липопротеины низкой плотности, ммоль/л | 3,4 [2,6; 3,5] | 3,4 [3,2; 3,5] | 0,1342 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,8 [1,4; 1,9] | 1,8 [1,4; 2,0] | 0,6363 |
| Уровень глюкозы натощак, ммоль/л | 4,9 [4,4; 5,5] | 4,9 [4,1; 5,7] | 0,5248 |
| Уровень гликозилированного гемоглобина,% | 5,0 [4,3; 6,0] | 5,0 [4,4; 5,7] | 0,8107 |
По представленным исходным лабораторным показателям группы достоверно не различаются. Следует отметить, что средние показатели уровня глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина находились в пределах рекомендуемых норм согласно действующим рекомендациям. Однако средние показатели атерогенных фракций липидного спектра с учетом категории риска пациентов по развитию сердечно-сосудистых осложнений существенно превышали рекомендуемые значения, а также были выше, чем у пациентов на I этапе исследования.
При включении пациентов в исследование приоритет отдавался больным, которые регулярно принимали рекомендованную медикаментозную терапию и отличались высокой приверженностью к лечению (суммарный прием не менее 80% назначенных препаратов) (рис. 1).
Рис. 1. Приверженность пациентов к лечению при первом визите.
Как показано на рисунке, основное количество пациентов, участвовавших в исследовании, имели высокую приверженность к лечению (76,5% и 77,8% соответственно).
Учитывая представленные данные, регулярный прием препаратов к моменту первого визита пациентов отмечен в 85,3% случаев в группе A и в 80,6% случаев в группе B (p=0,419). Наилучшие показатели продемонстрированы в отношении приема гипотензивных и антиагрегантных препаратов, которые принимали 94% пациентов из обеих групп, тогда как показатель приема статинов несколько ниже — 79,4% и 80,6% соответственно (p=0,570).
Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета программ Statistica 10.0 для MS Windows. Полученные результаты клинического исследования анализировали с помощью методов вариационной статистики с вычислением среднего арифметического значения (M), среднего квадратического отклонения (δ), ошибки среднего арифметического значения (m). Качественные признаки описывали простым указанием количества и доли в процентах для каждой категории. Проводили проверку нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Шапиро—Уилка. В случае, когда закон распределения измеряемых величин можно было считать нормальным, был использован t-критерий Стьюдента. Для признаков, не отвечающих требованиям нормального распределения, использовали непараметрический тест Манна—Уитни (U-тест). Значения по группам в таблицах представлены в виде медианы и межквартильного интервала.
Сопоставление групп по изучаемым параметрам проводили, используя следующие критерии: U-критерий Манна—Уитни, точный тест Фишера, критерий Вальда—Вольфовица. Для анализа сопряженности применялся критерий χ2 Пирсона, для оценки достоверности различий между двумя группами — t-критерий, а для множественного сравнения использовались F-критерий и критерий Ньюмена—Кейлса. Сравнительный анализ показателей выживаемости проводили с помощью теста Гехана—Уилкоксона.
Оценку эффективности проводимого лечения проводили согласно принципам доказательной медицины по показателям снижения относительного и абсолютного риска осложнений, отношения шансов. Для оценки времени до наступления неблагоприятного исхода (инсульт, преходящие НМК) строили кривые выживаемости Каплана—Мейера. Различия считали статистически значимыми при значении p<0,05.
Результаты
У всех пациентов из группы A стентирование позвоночных артерий выполнялось без использования устройств защиты от эмболии. Непосредственные результаты стентирования представлены на рис. 2.
Рис. 2. Частота интраоперационных осложнений.
У 1 (2,9%) пациента во время вмешательства возникло преходящее НМК на фоне диссекции и выраженного спазма артерии. Клинические симптомы регрессировали в течение 8 ч после эндоваскулярного вмешательства. Суммарная частота осложнений составила 8,8%. При этом случаи интраоперационного инсульта отсутствовали.
Отдаленные результаты были прослежены у всех пациентов из обеих групп. Частота достижения первичной конечной точки представлена в табл. 4.
Таблица 4. Частота больших сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде наблюдения
| Осложнение | Группа A (n=34) | Группа B (n=36) | χ2 критерий Пирсона | p-критерий |
| Через 12 мес | ||||
| Инсульт/преходящее НМК, n (%) | 1 (2,9) | 2 (5,6) | 0,291 | 0,585 |
| Кардиальные осложнения, n (%) | 1 (2,9) | 4 (11,1) | 1,760 | 0,170 |
| Через 24 мес | ||||
| Инсульт/преходящее НМК, n (%) | 1 (2,9) | 4 (11,1) | 1,960 | 0,303 |
| Кардиальные осложнения, n (%) | 1 (2,9) | 4 (11,1) | 1,960 | 0,303 |
| Через 36 мес | ||||
| Инсульт/преходящее НМК, n (%) | 1 (2,9) | 8 (22,2) | 6,358 | 0,016 |
| Кардиальные осложнения, n (%) | 2 (5,8) | 8 (22,2) | 3,879 | 0,124 |
Прослеживается отчетливая динамика роста частоты больших церебральных осложнений (инсульт, преходящее НМК) у пациентов из группы B по сравнению с пациентами из группы A, при этом достоверные различия были достигнуты только к 36-му месяцу наблюдения. Суммарная частота больших церебральных осложнений к моменту окончания исследования составила 5,9% в группе A и 25% в группе B (χ2=4,825; p=0,023).
Достоверные различия были получены также по частоте встречаемости инсульта и преходящих НМК. Так, если в группе A к моменту окончания исследования суммарная частота инсульта составила 2,9%, то в группе B она достигала 30,5%. Суммарная частота преходящих НМК составила 5,8% и 8,3% соответственно (χ2=4,135; p=0,042).
В отношении кардиальных осложнений (инфаркт миокарда) достоверных различий между группами не получено ни на одном из этапов наблюдения. Тем не менее по суммарной частоте кардиальных осложнений, которая составила 8,8% и 27,8% в группах A и B соответственно, наблюдались достоверные различия к моменту окончания исследования (χ2=4,154; p=0,042).
Динамика выживаемости в зависимости от развития осложнений представлена на рис. 3 и 4.
Рис. 3. Выживаемость без больших церебральных осложнений в обеих группах (p=0,0575).
Рис. 4. Выживаемость без больших кардиальных осложнений в обеих группах (p=0,0367).
Согласно представленным на рисунках данным, показатель выживаемости без больших церебральных и кардиальных осложнений, который наиболее объективно отражает прогноз пациентов, достоверно различается между группами. При этом лучший прогноз отмечается у пациентов, которым проводилось комбинированное лечение (стентирование позвоночной артерии в сочетании с медикаментозной терапией).
Количество пациентов, обладающих высокой приверженностью к лечению, в зависимости от этапов наблюдения представлено на рис. 5.
Рис. 5. Частота высокой приверженности к медикаментозному лечению в различные сроки наблюдения
* — p=0,307 — при сравнении обеих групп исходно; ** — p=0,249 — через 12 мес; *** — p=0,611 — через 24 мес; **** — p=0,088 — через 36 мес.
На рисунке показано, что по сравнению с исходными показателями количество пациентов с высокой приверженностью к лечению увеличивалось на разных этапах наблюдения. При этом показатели достоверно не различаются при сравнении обеих групп, несмотря на то что в группе B количество пациентов с высокой приверженностью заметно ниже.
В исследовании выявлена зависимость между приверженностью к медикаментозному лечению и развитием осложнений. Так, при регулярном приеме не менее 80% назначенных лекарственных препаратов, одними из которых должны быть статины, частота расстройств мозгового кровообращения была достоверно ниже (χ2=12,134; p<0,00001). Аналогичная взаимосвязь прослеживается и в отношении кардиальных осложнений (χ2=15,141; p<0,00001).
Максимальное количество пациентов, достигших к 36 месяцу целевых значений общего холестерина, составило 88,2% в группе A и 83,3% в группе B (p>0,05), целевых значений ЛПНП — 90,9% и 80,6% соответственно (p>0,05), триглицеридов — 100% в обеих группах.
Выживаемость без рестенозов составила 94,1±4,0% в группе A. В целом рестеноз имплантированных стентов наблюдался у 2 пациентов из группы комбинированного лечения, что составило 6,5%. Также было выявлено, что сам по себе рестеноз не влиял на частоту больших церебральных осложнений в отдаленном периоде (χ2=0,6911; p=0,4057). Следует отметить, что низкой частоте рестеноза стентов способствовало использование стентов с лекарственным покрытием последних генераций.
Заключение
Резюмируя полученные результаты исследования, следует отметить, что у пациентов с атеросклеротическим поражением позвоночных артерий и асимптомным течением хронической ишемии головного мозга, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, вторичную профилактику НМК целесообразно проводить комбинированным способом, включающим стентирование позвоночных артерий и медикаментозную терапию. Тем не менее окончательное решение по вопросу выбора метода лечения и профилактики осложнений у таких пациентов должно приниматься мультидисциплинарной командой с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.