Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бузиашвили Ю.И.

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Кокшенева И.В.

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Какауридзе М.А.

ФГБУ «ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Абуков С.Т.

ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН

Инаури И.А.

ФГБУ «ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Турахонов Т.К.

ФГБУ «ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Влияние полиморфизма гена липопротеинлипазы на результаты лечения больных ишемической болезнью сердца, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства

Авторы:

Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Какауридзе М.А., Абуков С.Т., Инаури И.А., Турахонов Т.К.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018;11(3): 4‑19

Просмотров: 339

Загрузок: 9

Как цитировать:

Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Какауридзе М.А., Абуков С.Т., Инаури И.А., Турахонов Т.К. Влияние полиморфизма гена липопротеинлипазы на результаты лечения больных ишемической болезнью сердца, направляемых на чрескожные коронарные вмешательства. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018;11(3):4‑19.
Buziashvili IuI, Koksheneva IV, Kakauridze MA, Abukov ST, Inauri IA, Turakhonov TK. Influence of lipoproteinlipaze gene polymorphism on outcomes in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2018;11(3):4‑19. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/kardio20181134

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:104976:"

Атеросклероз — главная причина развития коронарной болезни сердца, комплексное многофакторное заболевание, развивающееся в результате взаимодействия множества факторов риска, патофизиологических механизмов и участвующих в них генов. Нарушение метаболизма липидов и дислипидемия — одни из ведущих механизмов, лежащих в основе развития заболевания. С другой стороны, патофизиология развития рестеноза после эндоваскулярных вмешательств также сложна и включает взаимодействие множества факторов. После коронарного стентирования ведущими компонентами патогенеза рестеноза являются: раннее формирование мелких агрегатов-тромбов, воспаление, гиперплазия неоинтимы сосуда вследствие пролиферации гладкомышечных клеток и синтеза экстрацеллюлярного матрикса [1, 2].

Липопротеинлипаза (lipoprotein lipase — LPL) — фермент, описанный в 1943 г., играет ключевую роль в липидном метаболизме [12]. Липопротеинлипаза инициирует гидролиз триглицеридов, содержащихся в хиломикронах и липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП), с образованием свободных жирных кислот, необходимых для энергетического клеточного метаболизма. Ремнанты липопротеинов, образованные вследствие гидролиза хиломикронов и ЛПОНП, играют важную роль в формировании липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), и, как следствие, уровень ЛПВП прямо коррелирует с плазменной активностью липопротеинлипазы.

Липопротеинлипаза продуцируется большинством паренхиматозных клеток, такими как адипоциты, мышечные клетки, макрофаги, но физиологическая функция фермента осуществляется только после перехода в эндотелиальные клетки и последующего трансцитоза на внутреннюю поверхность эндотелия сосудов. Фермент выделяется в плазму после внутривенной инъекции гепарина, что позволяет оценивать активность LPL in vivo.

Ген LPL расположен в локусе хромосомы 8р22, состоит из 10 экзонов и кодирует предшественник фермента длиной 474 аминокислот. С момента выявления первой мутации гена LPL в 1989 г. в последующем было идентифицировано около 220 мутаций данного гена. Редкие мутации гена LPL сочетаются со значительным снижением активности фермента, тогда как несколько относительно распространенных мутаций сочетаются с умеренными изменениями каталитической функции липопротеинлипазы.

Полный дефицит LPL (мутации Аla176Тhr, Gly188Glu, Gln106Ter, Ser244Thr, Pro207Leu, Ile194Thr, Rrg243His, Gly142Glu) — серьезное аутосомное рецессивно-наследуемое заболевание, которое манифестирует в детском возрасте и проявляется значительным увеличением уровня хиломикронов и триглицеридов в плазме крови, клиническими проявлениями (рецидивирующие боли в животе, панкреатит, гепатоспленомегалия, ксантомы, липемия сетчатки).

Различные полиморфные варианты гена LPL сочетаются либо со снижением активности фермента (Asp9Asn, Asn291Ser, PvuII II), либо с увеличением его активности вследствие количественных изменений в продуцировании фермента, или изменений структуры энзима, что приводит к изменению его свойств (времени полужизни, аффинности к субстратам, взаимодействия с гепарином или с кофактором аполипопротеином СII).

Высокополиморфный ген LPL и многие его однонуклеотидные полиморфизмы как в кодирующих, так и в некодирующих регионах тесно взаимосвязаны с уровнем липидов (триглицеридов, ЛПВП) и риском развития атеросклероза и ИБС [20, 22, 24]. Некоторые варианты гена увеличивают риск атеросклероза и ИБС не только за счет влияния на уровень триглицеридов и ЛПВП, но и за счет усиления адгезии моноцитов [11].

Изучение генетических особенностей пациентов, имевших неблагоприятные сердечно-сосудистые события после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), открывает возможности для более глубокого понимания патофизиологии, лежащей в основе их развития.

Цель настоящего исследования — изучение влияния 6 полиморфных сайтов гена липопротеинлипазы (rs268, rs285, rs328, rs1801177 rs2083637, rs10096633) на клинические результаты у больных ИБС, подвергающихся ЧКВ.

Материал и методы

В исследование включены 84 пациента с ИБС, проходивших обследование и лечение в клинико-диагностическом отделении ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева М.З. Р.Ф. Всем пациентам было выполнено плановое коронарное стентирование.

Критериями включения являлись: 1) наличие ишемической болезни сердца с клиническими проявлениями стенокардии или безболевой ишемией миокарда, подтвержденной данными инструментальных методов исследования, в том числе с развитием стресс-индуцированной ишемии миокарда, выявленной по данным стресс-тестов; 2) характер поражения коронарного русла, позволяющий техническое выполнение эндоваскулярного вмешательства. Пациенты, которым выполнялось ЧКВ, в связи с наличием острого коронарного синдрома в данное исследование не включались.

На начало наблюдения (до выполнения эндоваскулярного вмешательства) средний возраст пациентов составлял 59,3±2,1 года. Мужчин 68 (81%), женщин 16 (19%). Средний срок наблюдения составил 6,2±0,2 года. Средняя длительность заболевания (ИБС) составила 3,5±1,1 года. У большинства пациентов отмечались тяжелые клинические проявления коронарной недостаточности: стенокардией I—II ФК страдали 13 (15%) пациентов, III—IV ФК — 67 (80%) человек, безболевая ишемия миокарда была диагностирована у 4 (5%) пациентов.

Инфаркт миокарда в анамнезе перенесли 38 (45%) пациентов. Некоторые больные перенесли несколько инфарктов миокарда. Среднее количество перенесенных в анамнезе инфарктов миокарда у 1 больного составило 0,7±0,1. Не Q-волновой инфаркт миокарда перенесли 14 (15%) пациентов, Q-волновой — 24 (29%), больных с постинфарктной аневризмой ЛЖ не было в нашем исследовании.

Симптомы умеренной хронической сердечной недостаточности I—II ФК (NYHA) отмечались у 12 (14%) пациентов. Больные с тяжелыми симптомами сердечной недостаточности III—IV ФК (NYHA) отсутствовали в нашем исследовании.

Медикаментозная терапия проводилась в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Антитромбоцитарная подготовка к коронарному стентированию начиналась за 3—5 дней перед планируемой процедурой: доза аспирина составляла 100 мг/сут, клопидогрела — 75—150 мг/сут под контролем агрегационной функции тромбоцитов. В последующем в течение года после выполнения ЧКВ все пациенты принимали двойную антиагрегантную терапию (аспирин 100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут), затем — монотерапия аспирином в дозе 100 мг/сут. Проводился контроль агрегационной функции тромбоцитов. При недостаточном ответе функции тромбоцитов на двойную антитромбоцитарную терапию проводилась коррекция схемы лечения: исключались межлекарственные взаимодействия препаратов, имеющих конкурентный метаболизм в системе цитохрома Р450 (ингибиторы протонной помпы (омепразол), аторвастатин), коррекция сахароснижающей терапии у пациентов с сахарных диабетом, при необходимости увеличивалась доза аспирина до 300 мг/сут или клопидогрела до 150 мг/сут для достижения целевого уровня агрегационной способности тромбоцитов.

β-Адреноблокаторы (бисопролол) принимали большинство пациентов — 65 (77%). Ингибиторы АПФ (периндоприл, квинаприл, хинаприл) получали 42 (50%) пациента, антагонисты кальция (амлодипин) — 18 (21%).

Все пациенты получали терапию статинами: аторвастатин — 74 (88%) пациента; розувастатин — 5 (6%), симвастатин — 5 (6%). Проводилась коррекция гиполипидемической терапии у тех пациентов, у которых не отмечалось достижения целевого уровня липидограммы в виде увеличения дозы статинов или замены на розувастатин, у части пациентов к терапии статином добавлялся фибрат.

Согласно рекомендациям Национального Общества по изучению атеросклероза, для категории пациентов очень высокого риска (5 пересмотр, 2012), целевым уровнем липидограммы считались: общий холестерин менее 4,0 ммоль/л, ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, ЛПВП более 1,0 ммоль/л, триглицериды менее 1,7 ммоль/л.

Лабораторная диагностика. Исследование липидного профиля (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) выполнялось на аппарате UniCel DxC 800 Cynchron Clinical System компании «Bercman Coulter» по ферментативной методологии с использованием Lipid Study Panel.

Молекулярно-генетический анализ. Молекулярно-генетический анализ производили в лаборатории центра «Биоинженерия», Москва. Образцы ДНК получали из буккального эпителия. Выделение геномной ДНК проводили по протоколам коммерческого набора реактивов фирмы «Qiagen» (Германия) «QIAamp DNA Blood Mini Kit», обеспечивающего высокую чистоту выделенной ДНК — OD 260/280 нм 1,6—2,0. Генотипирование проводили по протоколу GoldenGate компании «Illumina» (США) с синтезированными на заказ пробами. По этому протоколу две пробы (короткие олигонуклеотидные одноцепочечные ДНК-последовательности) отжигались рядом с полиморфизмом, производились достройка цепи между ними и лигирование. Далее полученный фрагмент амплифицировался с праймерами, содержащими флуоресцентную метку, и гибридизировался с микроматрицей. Микроматрица отмывалась от неспецифически связавшейся ДНК и сканировалась по двум каналам флуоресценции на системе BeadArray Reader («Illumina», США), каждый из которых соответствует своему значению аллели полиморфизма. Значения полиморфизмов были рассчитаны после сканирования в программе GenomeStudio («Illumina», США).

Были генотипированы 6 однонуклеотидных полиморфизмов гена LPL: rs268, rs285, rs328, rs1801177 rs2083637, rs10096633.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Instat3Demo. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди—Вайнберга использовали модифицированный критерий χ2 (р). Доверительные интервалы частот аллелей и генотипов рассчитывали на основе точной формулы с использованием F-распределения. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и контроле использовался двусторонний критерий Фишера р (F2). Достоверными считали различия частот аллелей и генотипов при значении р<0,05.

Для выявления ассоциаций рассчитывали отношение шансов (ОШ). При OШ=1 — ассоциации нет; OШ >1 — положительная ассоциация заболевания с аллелью (генотип); OШ <1 — отрицательная ассоциация с аллелью (генотип).

Результаты

Нами было проанализировано распределение генотипов и аллелей 6 полиморфизмов LPL в двух группах больных: у которых имели место неблагоприятные сердечно-сосудистые события (возврат стенокардии, инфаркт миокарда после ЧКВ, сердечно-сосудистая смерть) после ЧКВ (n=28), и у пациентов, у которых не было сердечно-сосудистых событий после ЧКВ (n=56). Частоты аллелей и генотипов пациентов в двух группах представлены в табл. 1.

Таблица 1. Распределение генотипов LPL в зависимости от достижения конечных точек (возврат стенокардии, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть) и ассоциации аллелей и генотипов с достижением клинических конечных точек

Были выявлены ассоциации носительства аллелей и генотипов четырех полиморфизмов гена LPL с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ:

• LPL rs285. Аллели Т: ОШ=2,68; 95% ДИ 1,38—5,21. Генотипа Т.Т.: ОШ=2,98; 95% ДИ 1,07—8,26.

• LPL rs328 (S447X). Аллели G: ОШ=6,06; 95% ДИ 1,54—23,8. Генотипа CG: ОШ=7,07; 95% ДИ 1,7—29,3.

• LPL rs2083637. Аллели G: ОШ=2,45; 95% ДИ 1,2—5,01.

• LPL rs10096633. Аллели Т: ОШ=7,13; 95% ДИ 2,42—21,0. Генотипа С.Т.: ОШ=5,67; 95% ДИ 1,71—18,8.

Для других проанализированных полиморфных маркеров не было выявлено ассоциаций с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ.

Далее нами был проведен анализ влияния четырех полиморфизмов LPL на эффективность терапии статинами и клинические результаты ЧКВ, показавших значимые ассоциации с повышением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

В когорте пациентов, вошедших в исследование, частоты аллелей и генотипов LPL rs285 составили: частота генотипа СС — 0,3; СТ — 0,46; ТТ — 0,24. Частота аллели С — 0,53, аллели Т — 0,47. В целом частота аллелей и генотипов соответствовала аналогичным значениям в популяциях европейцев (данные из dbSNP Short Genetic Variations (www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Частоты генотипов соответствовали теоретически ожидаемым и находились в равновесии Харди—Вайнберга (р>0,05) (см. табл. 1).

Для изучения влияния полиморфизма LPL rs285 (PvuII II) на эффективность терапии статинами и отдаленные результаты эндоваскулярного лечения был проведен анализ трех групп больных:

— 1-я группа (n=25) — пациенты с гомозиготным генотипом СС («дикий генотип»).

— 2-я группа (n=39) — пациенты с гетерозиготным генотипом СТ.

— 3-я группа (n=20) — пациенты с гомозиготным генотипом, носители двух вариантных аллелей — ТТ.

По возрастным характеристикам группы между собой не различались. Средний возраст больных 1-й группы составил 68±2,1 года, 2-й группы — 64,7±1,6 года, 3-й группы — 64,5±2,3 года (р>0,05).

Среднее количество перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе у 1 больного также было сходным во всех трех группах. В 1-й группе оно составило 0,7±0,1, во 2-й — 0,6±0,1 и в 3-й группе — 0,7±0,2 (р>0,05).

Влияние полиморфизма LPL rs285 на эффективность терапии статинами у больных ИБС. Показатели липидограммы в трех группах больных представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных и отдаленные результаты ЧКВ в зависимости от генотипов LPL (rs285) Примечание. Здесь и в табл. 3—5: НД — различия статистически недостоверны (р>0,05); в скобках (%).
Средние значения уровня общего холестерина (ОХН), ЛПВП, ЛПНП и триглицеридов наиболее близкими к целевым значениям были в группе носителей «дикого» генотипа СС. В двух других группах средние значения уровней ОХС, ЛПНП, ЛПВП не достигали целевых значений. Наиболее тяжелые нарушения липидограммы отмечались у пациентов-носителей гомозиготного генотипа Т.Т. Различия между 1-й и 3-й группами были достоверными по показателям ОХН и ЛПНП. Так, средние значения ОХН составили в 1-й группе 3,76±0,13 ммоль/л, во 2-й — 4,13±0,19 ммоль/л, в 3-й — 4,94±0,28 ммоль/л (р=0,002 между 1-й и 3-й группами). Средний уровень ЛПНП составил в 1-й группе 2,15±0,17 ммоль/л, во 2-й — 2,42±0,15 ммоль/л, в 3-й — 3,3±0,32 ммоль/л (р=0,005 между 1-й и 3-й группами).

Уровень ЛПВП тесно связан с активностью липопротеинлипазы. Наиболее высокий уровень ЛПВП отмечался у пациентов-носителей «дикого» генотипа СС, наиболее низкий — у носителей гомозиготного генотипа Т.Т. Так, средние значения ЛПВП в 1-й группе составили 1,8±0,53 ммоль/л, во 2-й — 0,94±0,03 ммоль/л, в 3-й — 0,97±0,04 ммоль/л. Уровень триглицерида в 1-й группе составил 1,43±0,21 ммоль/л, во 2-й — 1,65±0,11 ммоль/л, в 3-й — 1,44±0,17 ммоль/л.

Индекс атерогенности имел более низкие значения у пациентов-носителей «дикого» генотипа СС, более высокий — у носителей аллели Т с генотипами СТ и ТТ, однако различия не достигали статистической значимости. В 1-й группе средний индекс атерогенности составил 2,85±0,3, во 2-й — 3,2±0,21, в 3-й — 3,59±0,32.

Характеристика выполненных эндоваскулярных вмешательств. У пациентов, вошедших в исследование, по данным коронарографии определялось поражение одной или нескольких коронарных артерий. Количество пораженных коронарных артерий было несколько меньше у носителей «дикого» генотипа СС, но различия с двумя другими группами были недостоверны. Среднее количество пораженных коронарных артерий у пациентов 1-й группы составило 1,87±0,15, у больных 2-й — 2,03±0,13, 3-й — 2,0±0,17. Показатель Syntax SCORЕ значимо не различался между тремя группами. В 1-й группе средний Syntax SCORЕ составил 10,7±1,41, во 2-й — 12,4±1,84, в 3-й — 11,4±1,46 (р>0,05).

Среднее количество стентированных коронарных артерий также существенно не различалось между группами, в 1-й группе оно составило 1,48±0,16, во 2-й — 1,56±0,11, в 3-й — 1,2±0,09 (р>0,05). Среднее количество имплантированных стентов у 1 больного составило 1,87±0,2 в 1-й группе, во 2-й — 1,92±0,14, в 3-й — 1,4±0,16 (р>0,05). Процентное соотношение имплантированных стентов с лекарственным покрытием и «непокрытых» металлических стентов в трех группах составило: в 1-й группе 22 (88%) и 3 (12%), во 2-й — 35 (90%) и 4 (10%), в 3-й — 16 (80%) и 4 (20%) (р>0,05).

Отдаленные клинические результаты ЧКВ. В группе пациентов-носителей «дикого» генотипа СС не было случаев инфаркта миокарда после ЧКВ, тогда как во 2-й группе инфаркт миокарда после ЧКВ перенесли 5 (13%) пациентов, в 3-й группе — 3 (15%) больных (различия между 1-й и 3-й группами статистически значимы, р=0,048).

Возврат стенокардии после ЧКВ чаще отмечался у пациентов-носителей аллели Т (с генотипами СТ и ТТ), различия между 1-й и 3-й группами были статистически значимы. Так, возврат клинической картины стенокардии наблюдался у 4 (16%) пациентов 1-й группы, у 10 (26%) — 2-й группы и у 10 (50%) — 3-й группы (р=0,046 между 1-й и 3-й группами).

У пациентов-носителей аллели Т клиническая картина стенокардии имела более тяжелые проявления, чаще III—IV ФК, наиболее часто пациенты с III—IV ФК стенокардии встречались в группе гомозиготного генотипа Т.Т. Так, в 1-й группе стенокардия I—II ФК отмечалась у 2 (8%) пациентов, III—IV ФК также у 2 (8%) пациентов, рецидив стенокардии после ЧКВ отсутствовал у 21 (84%). Во 2-й группе стенокардия I—II ФК имела место у 3 (8%) больных (р>0,05 при сравнении с 1-й группой), III—IV ФК — у 7 (18%) больных (р>0,05 при сравнении с 1-й группой), не было возврата стенокардии после ЧКВ у 29 (74%) пациентов (р>0,05 при сравнении с 1-й группой). В 3-й группе стенокардия I—II ФК определялась у 2 (10%) больных (р>0,05 при сравнении с 1-й группой), стенокардия III—IV ФК — у 8 (40%) (р=0,048 при сравнении с 1-й группой), не было возврата стенокардии после ЧКВ у 10 (50%) больных 3-й группы (р=0,046 при сравнении с 1-й группой).

Случай сердечно-сосудистой смерти был зарегистрирован только у 1 (5%) пациента в группе гомозиготного генотипа ТТ. В двух других группах не было летальных исходов после ЧКВ.

Суммарный показатель неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда после ЧКВ + возврат стенокардии + сердечно-сосудистая смерть) был наименьшим у пациентов-носителей «дикого» генотипа СС, наибольшим — у носителей двух аллелей (ТТ). Различия между 1-й и 3-й группами статистически достоверны. В 1-й группе данный показатель составил 4 (16%), во 2-й — 15 (39%), в 3-й — 14 (70%) (р=0,009 между 1-й и 3-й группами).

В отдаленные сроки после ЧКВ стресс-эхокардиография с тредмил-тестом была выполнена 20 пациентам в 1-й группе, 35 — во 2-й и 20 — в 3-й. Порог толерантности к физической нагрузке был несколько выше у носителей «дикого» генотипа, однако различия с двумя другими группами были статистически недостоверны. В 1-й группе средний порог толерантности к физической нагрузке по протоколу Брюса составил 2,52±0,17, во 2-й — 2,37±0,15, в 3-й — 2,35±0,25 (р>0,05 при сравнении между группами).

Однако значимые различия между группами были выявлены по частоте выявления стресс-индуцированной ишемии миокарда. Так, в 1-й группе не было пациентов с положительным результатом стресс-теста, отрицательный результат теста был определен у 17 (85%) пациентов, неинформативный результат пробы — у 3 (15%). Во 2-й группе положительный результат стресс-пробы был выявлен у 12 (34%) больных (р=0,009 в сравнении с 1-й группой), отрицательный — у 18 (51%) (р>0,05 при сравнении с 1-й группой), неинформативный — у 5 (15%) (р>0,05 при сравнении с 1-й группой). В 3-й группе положительный результат стресс-теста определялся наиболее часто в сравнении с двумя другими группами. Так, положительный результат стресс-пробы был определен у 14 (70%) больных (р=0,002 в сравнении с 1-й группой), отрицательный — у 6 (30%).

Данные коронарографии в отдаленные сроки после ЧКВ. В отдаленные сроки после ЧКВ коронарография была выполнена в 1-й группе 3 пациентам, во 2-й — 18, в 3-й — 17. Показаниями к выполнению коронарографии являлись: возврат клинической картины стенокардии, положительный или сомнительный результат стресс-эхокардиографии с тредмил-тестом, экстренная госпитализация в связи с острым инфарктом миокарда вследствие тромбоза стента.

Ангиографическим критерием рестеноза считалось уменьшение диаметра просвета сосуда в зоне имплантированного стента. Гемодинамически значимым считался рестеноз более 75%. Появление сужения просвета коронарного сосуда вне зоны имплантированного стента или в других коронарных сосудах расценивалось как прогрессирование атеросклероза после ЧКВ.

По данным коронарографии, рестеноз в области имплантированного стента чаще определялся у пациентов-носителей аллели Т (с генотипами СТ и ТТ), значительно реже рестеноз выявлялся у носителей «дикого» генотипа СС. В 1-й группе рестеноз стента определен у 1 (4%) пациента, во 2-й — у 8 (21%), в 3-й — у 5 (25%) (р=0,04 между 1-й и 3-й группами). У носителей вариантной аллели (генотипов СТ и ТТ) чаще встречались рестенозы в нескольких стентах. В 1-й группе у пациента определялся рестеноз только 1 стента, тогда как во 2-й группе рестеноз в 1 стенте выявлен у 6 (15%), в 2 стентах — у 1 (3%), в 3 стентах — у 1 (3%) больного. В 3-й группе рестеноз в 1 стенте диагностирован у 3 (15%) пациентов, в 2 стентах — у 2 (10%) больных. Пациентов с рестенозами в трех стентах не было выявлено в данной группе.

Значимые различия между группами также выявлены и по частоте прогрессирования атеросклероза вне зоны стентированных сегментов коронарных артерий. Наиболее часто прогрессирование атеросклероза наблюдалось у пациентов-носителей аллели Т (с генотипами СТ и ТТ), значительно реже — у носителей «дикого» генотипа С.С. Так, прогрессирование атеросклероза вне зоны имплантированных стентов отмечалось у 2 (8%) пациентов в 1-й группе, у 8 (21%) — во 2-й и у 9 (45%) в 3-й (р=0,008 между 1-й и 3-й группами). Кроме того, у носителей гомозиготного генотипа ТТ чаще встречалось прогрессирование атеросклероза в двух коронарных артериях. Так, прогрессирование атеросклероза вне зоны стентирования у 2 (8%) пациентов 1-й группы определено только в 1 коронарной артерии. Во 2-й группе у 8 (21%) пациентов прогрессирование атеросклероза отмечалось также только в 1 коронарной артерии (р>0,05 в сравнении с 1-й группой). В 3-й группе прогрессирование атеросклероза отмечалось у 6 (30%) пациентов в 1 коронарной артерии (р=0,046 в сравнении с 1-й группой) и у 3 (15%) больных в двух коронарных артериях (р=0,049 в сравнении с 1-й группой).

У пациентов-носителей «дикого» генотипа не было выявлено случаев тромбоза стента. Во 2-й группе тромбоз стента был выявлен у 1 (3%) пациента, в 3-й группе — у 3 (15%) пациентов (р=0,049 между 1-й и 3-й группами).

Повторная реваскуляризация миокарда. Повторные процедуры реваскуляризации чаще выполнялись пациентам-носителям аллели Т (с генотипами СТ и ТТ). Различия между 1-й и 3-й группами статистически значимы. В 1-й группе повторные процедуры реваскуляризации миокарда выполнены 3 (12%) пациентам, во 2-й группе — 12 (31%), в 3-й группе — 12 (60%) больным (р=0,008 между 1-й и 3-й группами) (см. табл. 2).

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма LPL rs328 (S447X) составили: частота генотипа СС — 0,87, СG — 0,13, пациентов с генотипом GG не было среди пациентов нашего исследования. Частота аллели С составила — 0,93, аллели G — 0,07. Частота аллелей и генотипов соответствовала аналогичным значениям в общей популяции, а также в Азии и США (данные из dbSNP Short Genetic Variations (www.ncb0,i.nlm.nih.gov/SNP). Частоты генотипов соответствовали теоретически ожидаемым и находились в равновесии Харди—Вайнберга (р>0,05) (см. табл. 1).

Для изучения влияния полиморфизма LPL rs328 (S447X) на эффективность терапии статинами и отдаленные клинические результаты эндоваскулярного лечения анализ проведен в следующих группах:

— 1-я группа (n=73) — пациенты с гомозиготным генотипом СС («дикий генотип»).

— 2-я группа (n=11) — пациенты с гетерозиготным генотипом СТ (носители одной вариантной аллели Т).

Пациентов с генотипом GG не было в нашем исследовании в связи с чрезвычайно редкой частотой встречаемости данного генотипа в популяции.

При сравнении возрастных характеристик пациентов двух групп было выявлено, что пациенты с генотипом CG были более молодого возраста в сравнении с группой пациентов с «диким» генотипом С.С. Средний возраст больных в 1-й группе составил 66,4±1,2 года, во 2-й — 58,6±2,9 года (р=0,02).

Среднее количество перенесенных в анамнезе инфарктов миокарда (до первичного ЧКВ) у 1 больного было сходным в двух группах, в 1-й группе оно составило 0,7±0,1, во 2-й — 0,6±0,2 (р>0,05).

Влияние полиморфизма LPL rs328 (S447X) на эффективность терапии статинами у больных ИБС. Анализ показателей липидограммы показал, что общий холестерин был на уровне целевых значений в 1-й группе и несколько повышенным во 2-й группе. Средние значения общего холестерина в 1-й группе составили 4,15±0,13 ммоль/л, во 2-й — 4,37±0,16 ммоль/л (р>0,05). Средние показатели триглицеридов были на уровне целевых значений в обеих группах: в 1-й группе — 1,54±0,09 ммоль/л, во 2-й — 1,69±0,38 ммоль/л (р>0,05).

Уровень ЛПНП был умеренно повышен в обеих группах. В 1-й группе он составил 2,48±0,12 ммоль/л, во 2-й — 2,48±0,15 ммоль/л (р>0,05).

Средние значения ЛПВП были в пределах нормальных значений в 1-й группе и были сниженными во 2-й, но различия не достигали статистической значимости (1,23±0,17 ммоль/л против 0,99±0,09 ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно; р>0,05).

Индекс атерогенности был несколько выше во 2-й группе, но различия между группами не достигали статистической значимости. В 1-й группе он составил 3,09±0,15, во 2-й группе — 3,88±0,44 (р>0,05).

Характеристика выполненных эндоваскулярных вмешательств. По количеству пораженных коронарных артерий и распространенности атеросклеротического поражения пациенты двух групп были сопоставимы. Так, в 1-й группе у одного больного в среднем было поражено 1,9±0,1 коронарных артерий, во 2-й группе — 2,1±0,2 (р>0,05). Syntax SCORЕ в 1-й группе составил 11,6±0,66, во 2-й группе — 10,1±0,29 (р>0,05).

В 1-й группе у 1 больного в среднем было стентировано 1,5±0,1 коронарных артерий, во 2-й — 1,3±0,1 (р>0,05). Среднее количество стентов, имплантированных у 1 больного, также существенно между группами не различалось. В 1-й группе оно составило 1,8±0,1, во 2-й — 1,6±0,2 (р>0,05). Соотношение количества установленных стентов с лекарственным покрытием и голометаллических стентов было идентичным в обеих группах: 65 (89%) и 8 (11%) в 1-й группе; 9 (82%) и 2 (18%) — во 2-й (р>0,05).

Отдаленные клинические результаты ЧКВ. Существенные различия между группами были отмечены по количеству неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, возникших у пациентов в среднеотдаленные сроки после ЧКВ. Так, инфаркт миокарда после ЧКВ в группе носителей «дикого» генотипа СС перенесли 5 (7%) пациентов, тогда как в группе носителей генотипа СG — 3 (27%) (р=0,046).

Возврат стенокардии после ЧКВ в группе носителей «дикого» генотипа СС отмечался у 17 (24%) пациентов, тогда как в группе носителей генотипа CG — у 7 (64%) (р=0,007). В группе носителей «дикого» генотипа СС возврат стенокардии I—II ФК отмечался у 7 (10%) пациентов, III—IV ФК — у 10 (14%), у 55 (76%) — клинические проявления стенокардии отсутствовали. У носителей генотипа CG возврат стенокардии во всех случаях имел тяжелые проявления III—IV ФК — у 7 (64%) пациентов (р=0,005 в сравнении с 1-й группой), у 4 (36%) пациентов не отмечалось возврата стенокардии после ЧКВ (р=0,007 в сравнении с 1-й группой).

Случай сердечно-сосудистой смерти отмечался у 1 (1%) больного 1-й группы.

Общее количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда после ЧКВ + возврат стенокардии + сердечно-сосудистая смерть) было достоверно выше в группе носителей генотипа CG: 23 (32%) в группе носителей генотипа СС и 10 (91%) в группе носителей генотипа CG (р=0,004).

Данные коронарографии в отдаленные сроки после ЧКВ. В отдаленные сроки после ЧКВ контрольная коронарография была выполнена 27 больным 1-й группы и 9 пациентам — 2-й.

По количеству выявленных рестенозов внутри имплантированных стентов статистически значимых различий между группами не было выявлено. В 1-й группе рестеноз внутри стента был определен у 13 (18%) пациентов, во 2-й — у 1 (9%) (р>0,05). В 1-й группе рестеноз одного стента был определен у 10 (14%) пациентов, двух стентов — у 2 (3%), трех стентов — у 1 (1%). Во 2-й группе у 1 (9%) пациента были выявлены рестенозы в 2 стентах (р>0,05).

Значимые различия между группами выявлены по частоте прогрессирования атеросклероза вне зоны стентированных сегментов коронарных артерий, достоверно чаще оно определялось у носителей генотипа CG. В 1-й группе прогрессирование атеросклероза отмечалось у 12 (16%) больных, во 2-й — у 7 (64%) (р=0,008). В 1-й группе прогрессирование атеросклероза в 1 коронарной артерии отмечалось у 10 (14%) пациентов, в 2 коронарных артериях — у 2 (2%). Во 2-й группе прогрессирование атеросклероза в 1 коронарной артерии выявлено у 6 (55%) больных (р=0,009 в сравнении с 1-й группой), в 2 коронарных артериях — у 1 (9%).

Несколько чаще выявлялся тромбоз стента в группе носителей генотипа CG. У носителей «дикого» генотипа СС тромбоз стента был выявлен у 2 (3%) пациентов, в группе носителей генотипа CG — у 2 (18%) (р=0,04).

Повторные процедуры реваскуляризации миокарда. Повторные процедуры реваскуляризации миокарда чаще выполнялись у пациентов-носителей генотипа CG. В 1-й группе повторные процедуры реваскуляризации были выполнены 19 (26%) пациентам, во 2-й — 8 (73%) (р=0,007) (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика больных и отдаленные результаты ЧКВ в зависимости от генотипов LPL (rs328) (S447X)

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма LPL rs2083637 составили: частота генотипа АА — 0,55, генотипа АG — 0,39, генотипа GG — 0,06. Частота аллели, А составила — 0,74, аллели G — 0,26. Значения в нашем исследовании соответствовали аналогичным данным в Азии, Европе и США. Частота минорной аллели G была также аналогична частоте данной аллели по результатам исследований «1000 Genomes» и «TOTMED» (данные из dbSNP Short Genetic Variations (www.ncb0,i.nlm.nih.gov/SNP). Частота генотипов соответствовала теоретически ожидаемым и находилась в равновесии Харди—Вайнберга (р>0,05) (см. табл. 1).

Для изучения влияния полиморфизма LPL rs2083637 на эффективность терапии статинами и отдаленные клинические результаты ЧКВ анализ проведен в следующих группах:

— 1-я группа (n=46) — пациенты с гомозиготным генотипом АА («дикий генотип»).

— 2-я группа (n=38) — пациенты-носители вариантной аллели G: 33 пациента с генотипом AG и 5 — с генотипом GG.

Пациенты с 2 генотипами были объединены в одну группу из-за редкой частоты встречаемости генотипа GG (всего 5 пациентов).

По возрастным характеристикам группы не различались. Среднее количество перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе у 1 больного (до выполнения первичного ЧКВ) было сходным в обеих группах, в 1-й группе оно составило — 0,6±0,1, во 2-й — 0,7±0,1 (р>0,05).

Влияние полиморфизма LPL rs2083637 на эффективность терапии статинами у больных ИБС. На фоне регулярной терапии статинами уровень ОХН был несколько выше у носителей аллели G: в 1-й группе он составил 3,96±0,13 ммоль/л, во 2-й группе — 4,53±0,23 ммоль/л (р=0,05).

Уровень ЛПНП был повышен у пациентов обеих групп, более значительно у носителей аллели G, но различия не достигали статистической значимости. В 1-й группе — 2,33±0,14 ммоль/л, во 2-й группе — 2,77±0,19 ммоль/л (р>0,05).

Уровень ЛПВП, который тесно связан с активностью фермента липопротеинлипазы, был умеренно снижен в обеих группах, более выраженное снижение ЛПВП отмечалось у носителей аллели G, но различия были статистически незначимы. В 1-й группе они составили 0,99±0,04 ммоль/л, во 2-й — 0,93±0,03 ммоль/л (р>0,05).

Средние значения триглицеридов были в пределах целевых значений в обеих группах: в 1-й группе — 1,48±0,11 ммоль/л, во 2-й группе — 1,69±0,13 ммоль/л (р>0,05).

Индекс атерогенности был несколько выше у носителей аллели G: в 1-й группе — 3,19±0,19, во 2-й группе — 3,31±0,21 (р>0,05).

Характеристика выполненных эндоваскулярных вмешательств. По количеству пораженных коронарных артерий и распространенности коронарного атеросклероза группы существенно не различались. Среднее количество пораженных коронарных артерий у 1 больного в 1-й группе — 2,0±0,1, во 2-й — 2,0±0,1 (р>0,05). Syntax SCORЕ в 1-й группе составил 11,5±0,84, во 2-й группе — 11,2±1,0 (р>0,05).

Среднее количество стентированных коронарных артерий и среднее количество имплантированных стентов у 1 больного были сопоставимы в обеих группах. В 1-й группе в среднем было стентировано 1,5±0,1 коронарных артерий и установлено 1,8±0,1 стентов у 1 больного. Во 2-й группе эндоваскулярное вмешательство было выполнено на 1,4±0,1 коронарной артерии (р>0,05 в сравнении с 1-й группой) и установлено 1,8±0,1 стентов у 1 больного (р>0,05 в сравнении с 1-й группой). По соотношению имплантированных стентов с лекарственным покрытием и голометаллических стентов группы также существенно не различались: в 1-й группе это соотношение составило 41 (89%) и 5 (11%), во 2-й группе — 32 (84%) и 6 (16%) (р>0,05).

Отдаленные клинические результаты ЧКВ. Количество больных, перенесших инфаркт миокарда за период наблюдения после ЧКВ, было несколько больше в группе носителей аллели G, но различия между группами были статистически незначимы. Так, в 1-й группе инфаркт миокарда за период наблюдения перенесли 2 (4%) пациента, во 2-й группе — 6 (16%) (р>0,05).

Возврат стенокардии значительно чаще отмечался у пациентов-носителей аллели G. В 1-й группе рецидив клинической картины стенокардии имел место у 9 (20%) пациентов, во 2-й — у 15 (41%) (р=0,04). В 1-й группе чаще отмечались умеренные по тяжести симптомы стенокардии I—II ФК — у 7 (15%) пациентов, III—IV ФК фиксировался только у 2 (5%), рецидив стенокардии отсутствовал — у 37 (80%). Во 2-й группе не было пациентов с I—II ФК стенокардии, у всех пациентов отмечался возврат тяжелых проявлений коронарной недостаточности III—IV ФК — у 15 (41%) больных (р=0,009 в сравнении с 1-й группой), не было возврата стенокардии за период наблюдения у значительно меньшего количества пациентов, чем в 1-й группе — в 22 (59%) случаях (р=0,04 в сравнении с 1-й группой).

Случай сердечно-сосудистой смерти был зафиксирован у 1 (3%) больного 2-й группы.

Общее количество сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда после ЧКВ + возврат стенокардии + сердечно-сосудистая смерть) было значительно выше в группе пациентов-носителей аллели G: в 1-й группе 11 (24%) больных, во 2-й группе — 22 (58%) пациента (р=0,008).

Данные коронарографии в отдаленные сроки после ЧКВ. Контрольная коронарография была выполнена 14 пациентам 1-й группы и 24 больным — 2-й.

По количеству выявленных рестенозов в области имплантированных стентов группы существенно не различались: в 1-й группе рестеноз стента был диагностирован у 8 (17%) пациентов, во 2-й — у 6 (16%) (р>0,05). В 1-й группе рестеноз в 1 стенте выявлен у 6 (13%) пациентов, в 2 стентах — у 1 (2%), в 3 стентах — у 1 (2%). Во 2-й группе рестеноз в 1 стенте определен у 4 (10%) пациентов (р>0,05 при сравнении с 1-й группой), в 2 стентах — у 2 (6%) (р>0,05 при сравнении с 1-й группой), пациентов с рестенозами в 3 стентах не было выявлено в данной группе.

Значимые различия между группами выявлены по количеству больных с прогрессированием атеросклероза вне зоны стентированных сегментов коронарных артерий, в группе носителей аллели G их было значительно больше. В 1-й группе прогрессирование атеросклероза вне зоны стентирования диагностировано у 6 (13%) пациентов, во 2-й — у 13 (34%) (р=0,04). В 1-й группе прогрессирование атеросклероза в 1 коронарной артерии отмечалось у 5 (11%) пациентов, в 2 коронарных артериях — у 1 (2%). Во 2-й группе прогрессирование атеросклероза в 1 коронарной артерии диагностировано у 11 (28%) больных (р=0,04 в сравнении с 1-й группой), в 2 коронарных артериях — у 2 (6%) (р>0,05 при сравнении с 1-й группой).

Тромбоз стента был определен только в группе носителей аллели G — у 4 (10%) больных (р=0,038 в сравнении с 1-й группой).

Повторные процедуры реваскуляризации миокарда. Повторные процедуры реваскуляризации миокарда за период наблюдения после ЧКВ чаще выполнялись в группе пациентов-носителей аллели G. В 1-й группе повторные процедуры реваскуляризации были выполнены 9 (20%) пациентам, во 2-й группе — 18 (47%) (р=0,01) (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика больн

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail