Введение

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — тяжелое прогрессирующее заболевание, характеризующееся гемодинамической картиной повышения легочного сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии (ЛА) вследствие сужения сосудов малого круга кровообращения (МКК), их ремоделирования за счет пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, приводящее к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности [1, 2]. ЛАГ — это прекапиллярная форма легочной гипертензии, которая развивается при отсутствии патологии левых камер сердца, заболеваний легких, хронической тромбоэмболии в систему ЛА, других редких заболеваний, приводящих к повышению давления ЛА [1]. По данным последних регистров экономически развитых стран, заболеваемость ЛАГ составляет 6 случаев/млн взрослых, распространенность — 48—55 случаев/млн. Ранее считалось, что пациентами с ЛАГ преимущественно являются молодые женщины. Однако одни из последних данных из США и Европы свидетельствуют, что ЛАГ часто диагностируется у пожилых больных (т.е. у лиц в возрасте ≥65 лет, которые имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, что приводит к более равномерному распределению между полами) [3]. Несмотря на то что ЛАГ встречается редко, ее течение фатально, средняя выживаемость без терапии составляет менее 2 лет [4]. В связи с чем в настоящее время остается актуальным вопрос об изучении, разработке и активном применении ЛАГ-специфической терапии, способной улучшить клинические исходы.

Терапия легочной артериальной гипертензии

Целями терапии ЛАГ является воздействие на 3 сигнальных пути, участвующих в реализации патофизиологического механизма этого заболевания: простациклиновый, эндотелиновый и путь оксида азота. Простациклин, его аналоги (простаноиды) и агонист IP-рецептора (Prostaglandin I2 receptor) — селексипаг — направлены на путь простациклина; антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) нацелены на путь эндотелина; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5) и растворимые стимуляторы гуанилатциклазы (рГЦ) — ориентированы на путь оксида азота. В связи с вовлечением всех 3 путей в прогрессирование заболевания, эффективное воздействие на более чем 1 путь методом комбинирования препаратов может улучшить успех лечения ЛАГ [4]. Однако особый научный интерес представляет класс простаноидов, т. к. внедрение терапии простациклином в начале 1990-х годов привело к увеличению выживаемости пациентов с ЛАГ примерно до 5—7 лет по сравнению с исторической медианой 2,8 года, что произвело революцию в лечении ЛАГ [4]. В последние годы применение простациклина в клинической практике расширилось за счет создания его стабильных аналогов — простаноидов с различными фармакокинетическими особенностями, но качественно сходными фармакодинамическими свойствами [1]. В связи с чем в настоящее время остаются актуальными вопросы изучения эффектов препаратов группы простаноидов, разработки новых методик доставки действующего вещества, а также обучения пациентов приема данной группы препаратов для повышения комплаентности к лечению.

Биохимические аспекты патогенеза легочной артериальной гипертензии

ЛАГ — прогрессирующее заболевание сосудов МКК, характеризующееся сужением их просвета за счет ремоделирования легочного сосудистого русла — развития структурных изменений артерий и артериол МКК, которые проявляются гиперплазией интимы, гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток средней оболочки сосудов, утолщением адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях — фиброзными изменениями [2, 5]. Современными диагностическими критериями прекапиллярной ЛАГ являются повышение среднего давления в ЛА >20 мм рт.ст., давление заклинивания в ЛА ≤15 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление >2 ед. Вуда по данным катетеризации правых отделов сердца [3].

В патогенезе ЛАГ первостепенную роль играет развитие дисбаланса между ключевыми медиаторами в виде уменьшения влияния вазодилататоров (включая простациклин) и преобладания действия вазоконстрикторов (рис. 1), поэтому современные методы лечения основаны на фармакологическом воздействии на вышеуказанные мишени патогенеза [4]. Первый — эндотелиновый путь: эффекты эндотелина ЭТ-1 (вазоконстриктора) опосредуются через рецепторы ЭТ-A и ЭТ-B, связывание с которыми активирует фосфолипазу C, что мобилизует потоки кальция гладкомышечных клеток и приводит к сужению сосудов, прогрессированию ремоделирования сосудистой стенки. Таким образом, применение АРЭ способно заблокировать данный путь. Второй механизм регуляции тонуса сосудистой стенки реализован через путь оксида азота (NO) — вазодилататора, который способствует выработке внутриклеточного циклического цГМФ, что приводит к ингибированию входа кальция, развитию вазодилатации, антифиброзному, противовоспалительному и антипролиферативному действию. ИФДЭ-5 и стимуляторы рГЦ активируют этот путь. Третий путь реализован воздействием простациклина на рецепторы стенки ЛА — IP, EP3 (Prostaglandin E receptor) и TP (Thromboxane receptor), регулирующие тонус сосудов (рис. 2). Однако примечательно, что эффект, возникающий при связывании сигнальной молекулы, зависит от типа рецептора. Так, связывание простациклина с рецептором IP индуцирует активность аденилатциклазы, выработку цАМФ, что приводит к активации протеинкиназы A и обменного белка — Epac. В гладкомышечных клетках сосудов МКК это ведет к секвестрации ионов кальция в саркоплазматический ретикулум, что соответствует вазодилатации, уменьшению ремоделирования и тромбообразования, а также к противоспалительному эффекту [4]. Однако связывание медиатора с TP активирует фосфолипазу C, опосредуя мобилизацию ионов кальция и, напротив, вызывает вазоконстрикцию. Кроме того, взаимодействие простациклина с рецептором EP3 приводит к снижению уровня цАМФ, что блокирует развитие ее биологических эффектов [2]. Таким образом, для лечения ЛАГ важно решение вопроса о повышении селективности препаратов класса простаноидов относительно IP-рецепторов с целью достижения необходимых эффектов. Помимо влияния простациклина на рецепторы клеточной поверхности (IP, EP3 и TP), медиатор способен воздействовать на цитозольные рецепторы (PPAR), активирующие пролиферацию пероксисом, что способно также приводить к вазодилатации, антипролиферативному, противовоспалительному, антитромботическому эффектам [4].

Рис. 1. Биохимические аспекты патогенеза легочной гипертензии.

АРЭ — антагонисты рецептора эндотелина; ЭТ-1 — эндотелин 1; ЭТ-A — рецептор эндотелина 1 типа А; ЭТ-B — рецептор эндотелина типа B; ПГ I2 — простагландин I2; рГЦ — растворимая гуанилатциклаза; ИФДЭ-5 — ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа.

Рис. 2. Сигнальный путь простациклина: от взаимодействия с рецепторами до внутриклеточных механизмов.

EP2, EP4, DP, TP, FP, EP1, EP3 — простациклиновые рецепторы клеточной поверхности; PPARb — цитозольные рецепторы простациклина; Epac — лиганды сигнальных белков; PGI2 — простациклин I2; RXR — ядерные рецепторы; BCL6 — фактор транскрипции; PKCa — протеникиназа C альфа.

Простациклин как кардиопротективный медиатор

Простациклин — один из медиаторов семейства эйкозаноидов, в которое также входят простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, продуцируемый преимущественно эндотелиальными клетками [1]. Простациклин был открыт в 1976 г. британскими фармакологами Сальвадором Монкада и Джоном Вейном. Первоначально названный простагландином X, простациклин был идентифицирован как липидный медиатор, образованный микросомами, полученными из аорты кролика или свиньи, который ингибировал агрегацию тромбоцитов и способствовал расслаблению некоторых препаратов изолированных сосудов [4]. Простациклин синтезируется из арахидоновой кислоты совместными действиями циклооксигеназы и простациклинсинтетазы путем последовательных биохимических реакций (рис. 3). Первый этап — высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран посредством воздействия на них фосфолипазы A2 с образованием свободной арахидоновой кислоты и глицерина. Второй этап — под действием циклооксигеназы синтезируются циклический эндопероксид — простагландин H2, — который на завершающей стадии с помощью простациклинсинтетазы формирует простациклин I2 [6]. После образования эндотелиальными клетками простациклин не просто диффундирует из клеток, а экспортируется специально регулируемыми транспортными системами (белковыми комплексами MRP4/ABCC4). После высвобождения из клеток простациклин может свободно воздействовать на рецепторы, опосредуя свои действия [7].

Рис. 3. Этапы синтеза простациклина.

ФЛ — фосфолипиды мембраны; PGH2 — простагландин H2; PGI2 — простациклин I2; PGE2 — простагландин E2; TXA2 — тромбоксан.

Перспективы лекарственного воздействия на путь простациклина

Так, на основе полученных знаний о механизмах патогенеза легочной гипертензии, строении и синтезе сигнальной молекулы, а также каскадах биохимических реакций, приводящих к необходимым эффектам, идут поиски возможных мишеней для влияния на данный путь. В настоящее время в зарубежной литературе рассматриваются перспективы воздействия на ключевой фермент образования простациклина — простациклинсинтазу. В описанных экспериментальных моделях мыши со сверхэкспрессией гена простациклинсинтазы защищены от прогрессирования симптомов этого заболевания [4, 8, 9]. Кроме того, сообщалось о попытках доставки гена простациклинсинтазы в виде генетически модифицированных стволовых клеток, способных защитить от развития экспериментальной ЛАГ в лабораторных условиях [9, 10]. Также способность медиатора воздействовать на цитозольные рецепторы (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR) открыла перспективы разработки лекарственных средств селективных, не IP, агонистов PPARb, которые приводят к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов и способны предотвращать развитие ЛАГ на экспериментальных образцах [11]. По данным зарубежных публикаций, в моделях на животных агонист PPARb предупреждает ЛАГ, уменьшая гипертрофию правых отделов сердца, однако не влияя на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов в легких, что наводит авторов на мысль, — что агонисты PPARb могут выступать в качестве защитного механизма непосредственно на правых отделах сердца при ЛАГ, производя кардиопротективное действие, замедляя процессы ремоделирования миокарда [4, 11]. Вышеописанные мишени для разработки лекарственных средств находятся в стадии изучения и способны очертить грядущие перспективы в лечении ЛАГ. В настоящее время доступными препаратами, нацеленными на простациклиновый путь, являются аналоги простациклина: эпопростенол, илопрост, трепростинил и берапрост, а также агонист IP рецептора (селексипаг) [2, 12].

Препараты группы простаноидов

Эпопростенол (натриевая соль простациклина, первый экзогенный простаноид) является химически нестабильным соединением, и его короткий период полураспада (6 мин) требует непрерывного внутривенного введения через постоянный центральный венозный катетер [2]. Согласно современным практическим рекомендациям, эпопротенол может использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с АРЭ или ИФДЭ-5 [13—18, 19]. Он рекомендуется в качестве начального лечения для пациентов III и IV функционального класса (ФК) по ВОЗ и в качестве начального лечения для пациентов IV ФК (ВОЗ) [12]. Однако сохранение необходимости в постоянной внутривенной инфузии повлекло за собой рост побочных эффектов в виде развития септического шока, эмболии и тромбозов, связанных с применением катетера, а также механическими осложнениями, такими как окклюзия или смещение катетера [20]. Для устранения некоторых из этих ограничений был разработан ряд более стабильных аналогов простациклина. К ним относятся трепростинил и илопрост, берапрост.

Трепростинил, имеющий сходную с эпопростенолом фармакодинамику, более стабилен и может вводиться внутривенно, ингаляционно и перорально. Однако ингаляционные и пероральные препараты были одобрены для использования в качестве варианта для начального лечения пациентов III ФК (ВОЗ), у IV ФК (ВОЗ) − только в США [21—23]. Трепростинил химически стабилен при комнатной температуре и имеет период полураспада ≈ 4 ч. Начальная доза при введении внутривенно составляет 1,25 нг·кг–1·мин–1, которая может быть увеличена до 20—80 нг·кг–1·мин–1 [2]. Для достижения эффективной и стабильной дозы трепростинила может потребоваться в среднем 6 мес, что измеряется путем сопоставления клинических симптомов с побочными эффектами [24]. Берапрост был первым перорально доступным простациклином [25]. Он одобрен для лечения идиопатической ЛАГ в Японии в 1995 г., и в настоящее время также разрешен в Южной Корее для применения у пациентов с ЛАГ [2]. Берапрост может быть рассмотрен в качестве лечения больных III ФК (ВОЗ) [23].

Место ингаляционного илопроста в лечении легочной артериальной гипертензии

В настоящее время в нашей стране для лечения больных ЛАГ зарегистрирован единственный препарат из класса простаноидов — ингаляционный илопрост [1, 26]. Илопрост — химически стабильный аналог простациклина, который применяется в аэрозольной форме для ингаляций, обеспечивая селективность препарата в отношении легочной циркуляции. При ингаляционном введении начальная доза часто составляет 2,5 мкг, которая при хорошей переносимости может быть увеличена до 5 мкг [27]. Исходная доза для внутривенного введения должна быть в диапазоне 0,5—2,0 нг·кг–1·мин–1 и может быть увеличена до максимальной 1—8 нг·кг–1·мин–1 [28]. При внутривенном введении илопрост имеет период полувыведения 20—30 мин, а при вдыхании не обнаруживается в плазме через 30—60 мин после ингаляции [27]. Ингаляционное введение позволяет избежать осложнений и неудобств, связанных с парентеральным введением, а также позволяет осуществить прямое воздействие на сосуды малого круга кровообращения, что, вероятно, способно повысить эффективность препарата [2, 23]. Тем не менее ингаляционный путь введения имеет свои особенности: требует проведения частых (до 9 раз в день) ингаляций, что ложится бременем на пациента и также может поставить под угрозу приверженность лечению [2].

Улучшения клинических параметров, включая тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ) и ФК (ВОЗ), наблюдались при сравнении монотерапии илопростом с плацебо в течение 12 нед [29]. Однако, по данным зарубежной литературы, долгосрочные исследования показали противоречивые результаты: в одном из них авторы отмечают значительное прогрессирование заболевания у более 50% пациентов после 12 мес монотерапии ингаляционным илопростом, и только меньшая часть больных все еще проходили лечение по такой схеме через 5 лет. Двухлетняя безрецидивная выживаемость в этом исследовании составила 29% [30]. По данным другого долгосрочного эксперимента двухлетняя выживаемость составила 87% среди пациентов, получавших ингаляционную монотерапию илопростом [31]. Кроме того, оценивался вклад ингаляционного илопроста в рамках комбинированной терапии ЛАГ: илопрост применялся в дополнение к базовому бозентану (АРЭ), 12-недельное исследование продемонстрировало улучшение толерантности к физической нагрузке [32].

В настоящее время место ингаляционного илопроста — это лечение пациентов с ЛАГ со среднетяжелой и тяжелой формами легочной гипертензии: идиопатической ЛАГ/наследуемой ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов, неоперабельных форм хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, обычно в составе комбинированной терапии [1]. Ингаляционный илопрост является одним из препаратов, рекомендованных для начальной терапии у пациентов III ФК (ВОЗ) [23]. Помимо ингаляционной, в зарубежных странах может быть рассмотрена и парентеральная форма для применения у пациентов IV ФК (ВОЗ) [23]. Данный препарат рекомендовано использовать для больных ЛАГ III ФК по ВОЗ с сохраняющейся симптоматикой, несмотря на длительный, стабильный прием препаратов из группы АРЭ или ИФДЭ-5, используемых в адекватных дозировках.

У пациентов с ЛАГ III ФК при наличии быстрого прогрессирования или неблагоприятного прогноза заболевания, а также у больных ЛАГ IV ФК необходима комбинированная терапия с включением парентеральных простаноидов при отсутствии противопоказаний, возможности лекарственного обеспечения и желании пациента получать парентеральное лечение [33]. Если больного невозможно обеспечить (в нашей стране простаноиды для внутривенного и подкожного введения не зарегистрированы), он имеет противопоказания или не желает получать парентеральные простаноиды, следует рассмотреть комбинированную терапию с включением ингаляционных или пероральных простаноидов.

Побочные эффекты илопроста и способы их преодоления

Современные методы лечения, нацеленные на простациклиновый путь, связаны с многочисленными побочными эффектами. Аналоги простациклина не являются исключительно селективными в отношении рецептора IP и могут также связываться с другими простаноидными рецепторами, такими как DP1, EP1, EP2 и EP3, потенциально приводя к более интенсивным нецелевым эффектам. При воздействии на рецепторы желудочно-кишечного тракта отмечается развитие диареи и тошноты, со стороны нервной системы — боль в челюсти, боль в конечностях и головная боль, со стороны сосудистой системы — гиперемия и головная боль [2]. Так, по данным исследования IVENT, было зарегистрировано 64 нежелательных явления (НЯ) у 24,4% пациентов на фоне приема ингаляционной формы илопроста. Наиболее частыми НЯ, связанными с респираторной, торакальной и медиастинальной системами, были кашель — у 9,8% пациентов, дисфония — у 3,7% больных и по одному случаю асфиксии, кровохарканья, заложенности носа и боли в горле. Распространенными НЯ, связанными с нервной системой, были головная боль — 6,1%, головокружение — 4,9%, синкопальное состояние — у 3,7% больных. У 13,4% пациентов доза препарата не менялась в связи с развившимися НЯ, у 8,5% препарат был отменен, а у 2,4% проводилось снижение дозы илопроста. К окончанию наблюдения 35 НЯ у 15,9% больных разрешились [34]. Однако при анализе приверженности к проводимой терапии было отмечено, что именно развитие НЯ стало одной из главных причин прекращения приема илопроста: на 1-м визите наблюдения у 1,9% пациентов в группе с достаточной комплаентностью против 20,7% в группе с низкой комплаентностью, на заключительном визите — у 5,7% больных против 6,9% [34]. Учитывая развитие вышеперечисленных побочных эффектов, неудобства в самостоятельном применении пациентами ингаляционных систем доставки препарата (небулайзеров), возможно снижение эффективности ЛАГ-специфической терапии.

В связи с этим активно продолжаются исследования для устранения проблемы низкой приверженности, обусловленные как развитием побочных эффектов, так и особенностями систем доставки. Примером может являться разработка низкомолекулярных, непростациклиновых, селективных агонистов IP-рецепторов, в первую очередь селексипага. Селексипаг — перорально активное пролекарство, активный метаболит которого является селективным агонистом IP-рецептора простациклина. В отличие от препаратов-аналогов простациклина, он практически не влияет на другие рецепторы простаноидов [2].

С целью преодоления побочных эффектов на фоне ингаляционного приема илопроста разрабатываются устройства доставки для ингаляционной терапии, такие как адаптивная система доставки аэрозоля I-neb (Philips Healthcare, США). Усовершенствованные системы с помощью наночастиц (например, липосом) способны обеспечить более контролируемое высвобождение активного вещества. Потенциальные преимущества липосомальной инкапсуляции лекарственных средств включают:

— более стабильный и длительный терапевтический эффект in vitro;

— снижение общих побочных эффектов;

— уменьшение местного раздражения.

При тестировании системы — носителя липосомальных частиц для доставки илопроста на фармакологическую эффективность — in vivo и ex vivo этот препарат приводил к усилению вазодилатации ЛА мыши по сравнению со свободным илопростом [2].

Выводы

1. Простациклин является многогранным кардиопротекторным медиатором, высвобождаемым эндотелием. С момента своего открытия в 1970-х годах он был предметом тысяч публикаций, однако научный мир до сих пор открывает новое в понимании особенностей его биологии, фармакологии и механизмов действия. Методы лечения, нацеленные на простациклиновый путь, имеют решающее значение для эффективного ведения пациентов с ЛАГ. Несмотря на клинические доказательства эффективности применения препаратов группы простаноидов, их использование часто откладывается, а во многих случаях вообще не рассматривается. Проблемы с доставкой парентеральной и ингаляционной терапии, вероятно, способствуют данной тенденции. Однако достижения в области устройств доставки и альтернативных способов доставки, включая разработку пероральных форм, обещают обеспечить улучшение приверженности к лечению и более частое использование препаратов, нацеленных на простациклиновый путь.

2. Ключевое место простаноидов, включая ингаляционный илопрост, — комбинированная терапия ЛАГ, направленная на 2 или все 3 основных патогенетических пути. Именно комбинирование препаратов различных групп является важной стратегией лечения и поддерживается современными зарубежными рекомендациями. Однако необходимы дальнейшие исследования в выявлении преимуществ различных комбинаций, а также оценка эффективности начальной тройной комбинированной терапии [35, 36].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.