Введение

Лечение хронической тазовой боли (ХТБ) является глобальной мультидисциплинарной проблемой, которая далека от своего решения [1—3]. В структуре ХТБ синдром тазового венозного полнокровия (СТВП), обусловленный клапанной недостаточностью гонадных (ГВ), параметральных (ПВ), маточных (МВ) вен, служит причиной болевого синдрома у 15% пациентов репродуктивного возраста и у 30% женщин, обращающихся за медицинской помощью к гинекологу [3, 4]. Затраты системы здравоохранения зарубежных стран на лечение таких пациентов поистине огромны; по данным разных авторов, они составляют от 1,2 до 3,0 млрд долл. в год, а экономические потери, связанные с утратой трудоспособности пациентов, оценивают в 15 млрд долл. в год [5, 6]. Эмболизацию гонадных вен (ЭГВ) нитиноловыми или платиновыми спиралями широко используют в лечении СТВП [7]. Большинство авторов сообщают о высокой эффективности метода в редукции кровотока по ГВ и купировании симптомов заболевания [8—10]. В рекомендациях Общества сосудистой хирургии и Американского венозного форума ЭГВ рассматривают в качестве стандарта лечения СТВП с уровнем рекомендаций 2Б, что обусловлено низким качеством доказательств [11]. Наряду с этим, в других исследованиях сообщают о широкой вариабельности результатов ЭГВ в устранении тазовой боли, сохранении либо усилении болевого синдрома после ЭГВ, миграциях и протрузиях спиралей [12—15]. Известно, что от 6 до 32% пациентов с СТВП не получают существенного облегчения от процедуры [16]. Характерной особенностью исследований, посвященных применению ЭГВ в лечении СТВП, является лишь констатация факта какого-либо осложнения без анализа причин его развития [7, 8, 12]. Вместе с тем тщательное изучение осложнений позволяет избежать неудач в последующем, усовершенствовать лечебную методику либо отказаться от ее применения.

Цель настоящего исследования — оценка частоты осложнений ЭГВ у пациентов с СТВП и изучение причин их развития на основании 22-летнего опыта применения этой методики в клинической практике.

Материал и методы

В ретроспективное когортное исследование были включены 150 пациентов женского пола с СТВП, находившихся на лечении в Университетской хирургической клинике им. В.С. Савельева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова в 2000—2021 гг. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Университета и зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (ID: NCT05085938). Согласия больных на участие в исследовании не требовалось в связи с его ретроспективным характером.

Критериями включения в исследование являлись: наличие симптомов СТВП (ХТБ, коитальные и посткоитальные боли — диспареуния, дискомфорт/тяжесть в гипогастральной области, вульварный варикоз); рефлюкс по ГВ, ПВ, МВ по данным дуплексного ультразвукового сканирования (ДУС) и оварикографии; выполнение эмболизации спиралями только ГВ.

Критериями невключения служили: наличие подтвержденных ультразвуковыми и рентгеноконтрастными методами исследования синдромов щелкунчика и Мея—Тернера, посттромботической болезни; выполненные открытые, эндоскопические или гибридные вмешательства на гонадных и подвздошных венах.

Диагноз СТВП верифицировали с помощью трансабдоминального и трансвагинального ДУС, мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и оварикографии; подробное описание этих методик представлено в предыдущих работах [17, 18].

Пациенты. В течение 2000—2021 гг. обследованы 4975 пациентов с ХТБ в возрасте от 18 до 69 лет (интерквартильный размах — 17), из них у 1620 (32,5%) женщин при ДУС обнаружены варикозные вены таза с патологическим рефлюксом по ним. Расширение тазовых вен и рефлюкс по ним служили единственной причиной формирования тазовых болей у 1107 (22,2%) пациентов, у 513 (10,3%) пациентов выявлены конкурирующие гинекологические, урологические и неврологические заболевания. Пациентам с очевидной венозной причиной ХТБ (т.е. тазовая боль на фоне расширения вен таза и рефлюкса по ним по данным ДУС, отсутствие конкурирующей патологии) осуществляли лечение в условиях хирургической клиники. Медикаментозное лечение (веноактивные препараты) проводили 782 пациентам с изолированным расширением и рефлюксом по ПВ и МВ. Хирургическое или эндоваскулярное лечение выполнено 325 пациентам: открытая внебрюшинная резекция ГВ — 92 пациентам, эндоскопическая (транс- или ретроперитонеальным доступом) резекция ГВ — 30; ЭГВ — 160 пациентам. У 38 (11,7%) больных имело место сочетание синдромов Мея—Тернера и тазового венозного полнокровия, из них 23 пациентам выполнено только стентирование подвздошных вен, 10 — ЭГВ в сочетании со стентированием подвздошных вен, 5 женщин отказались от выполнения эндоваскулярного вмешательства.

В настоящее исследование были включены в соответствии с критериями включения/невключения 150 пациентов женского пола, перенесших ЭГВ спиралями, в медицинских картах которых присутствовала необходимая информация для ретроспективного анализа. Для оценки выраженности ХТБ, диспареунии и болевых ощущений до и после ЭГВ была использована визуальная аналоговая шкала (ВАШ) от 0 до 10, где 0 баллов — боль отсутствует, 10 баллов — нестерпимая боль. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Схема исследования.

ХТБ — хроническая тазовая боль; ДУС — дуплексное ультразвуковое сканирование; СТВП — синдром тазового венозного полнокровия; МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография; ОВ и ТВ — овариковенография и тазовая венография; ГВ — гонадные вены; ОПВ — общая подвздошная вена; ЭГВ — эмболизация гонадных вен.

Эмболизация гонадных вен спиралями. Показаниями к выполнению ЭГВ спиралями служили наличие симптомов СТВП, патологический, более 1 с, рефлюкс по ГВ, ПВ и МВ по данным ДУС, отсутствие компрессионных стенозов левых почечной и общей подвздошной вен (синдромы щелкунчика и Мея—Тернера соответственно) по данным ДУС, ренофлебографии и полипозиционной тазовой флебографии.

ЭГВ осуществляли под местной анестезией (5—10 мл 0,5% раствора лидокаина) с внутривенной седацией. Применяли правосторонние трансфеморальный (50 случаев), трансюгулярный (23) и транскубитальный (77) доступы. Использовали многоцелевые ангиографические катетеры 5F (Cordis, США), стандартный проводник J с подвижным сердечником 0,035” и угловой гидрофильный проводник (Radiofocus, Terumo Europe, Бельгия). Для окклюзии ГВ использовали толкаемые стандартные стальные спирали Gianturco 0,035” (23% пациентов) и спирали MReye 0,035” (77% пациентов) из сплава Inconel с вплетенными длинными фибриновыми волокнами (Cook Medical, США). Диаметр спиралей варьировал от 8 до 12 мм, длина — от 10 до 20 см. Оптимальным положением спиралей в вене служила их максимальная дистальная установка по отношении к гонадо-ренальному или гонадо-кавальному венозным соустьям. При подборе размеров спирали руководствовались принципом превышения диаметра спирали над диаметром ГВ на 20% [19]. После эмболизации выполняли контрольную оварикографию. Все вмешательства осуществляли в условиях хирургического стационара. Рутинную антикоагулянтную профилактику венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после процедуры не проводили.

Оценка осложнений ЭГВ. Осложнения ЭГВ оценивали в соответствии с классификацией Общества интервенционной радиологии (SIR) [20]: A — не требует лечения, нет последствий; B — минимальное лечение, нет последствий, госпитализация на ночь для наблюдения; C — необходимо лечение, короткая госпитализация (<48 ч); D — необходимо серьезное лечение, расширение объема медицинской помощи, длительная госпитализация (>48 ч); E — стойкие неблагоприятные последствия; F — летальный исход. К малым осложнениям относят классы A и B, к большим осложнениям — классы C — F.

В стандартной ситуации ДУС вен таза и нижних конечностей выполняли всем пациентам на следующий день и через 30 сут после процедуры. В случае сохранения тазовой боли либо возникновения гипертермии и/или болевых ощущений в области эмболизированной вены, усиления тазовых болей, ДУС выполняли на 1, 3 и 7-е сутки после ЭГВ. Пациентам с сохраняющимся болевым синдромом в течение 7 сут дополнительно проводили МСКТ, оварикографию.

Статистические методы. Статистический анализ выполнен с использованием программ Microsoft Excel (Microsoft Corp., США), Statistica 10 (StatSoft, TIBCO, США) и онлайн-калькулятора Vassar Stats (open source online project). Результаты представлены в виде количественных и категориальных переменных. Для количественных переменных использован тест Манна—Уитни; для категориальных переменных — тест χ². Рассчитывали среднее, стандартное отклонение (M±SD), отношение шансов с 95% доверительным интервалом, t-критерий Стьюдента. Достоверным считали значения p<0,05.

Результаты

Левосторонняя ЭГВ была выполнена 119 пациентам, правосторонняя — 7, двусторонняя — 24 пациентам. Продолжительность ЭГВ колебалась от 20 до 55 мин. Односторонняя эмболизация требовала в среднем 22,5±1,3 мин, двусторонняя — 41,3±4,2 мин. Для окклюзии одной ГВ применяли от 3 до 8 спиралей (в среднем 5,2±1,4). Во время односторонней процедуры использовали 30,2±3,2 мл контрастного препарата, при двусторонней эмболизации — 48,5±5,1 мл.

У 100% пациентов был достигнут технический успех, кровоток по ГВ полностью редуцирован. Значительное снижение либо полное исчезновение тазовых болей (с 8,2±1,5 до 1,7±0,8 балла по ВАШ; p=0,002) в течение 30 сут после ЭГВ отмечено у 109 (72,6%) пациентов, сохранение болевого синдрома на прежнем уровне либо его усиление (с 8,1±0,7 до 7,8±0,4 балла по ВАШ; p=0,71) — у 41 (27,4%).

Среди 150 пациентов, перенесших ЭГВ, осложнения зарегистрированы у 85 (56,6%) (в 8 случаях малые, в 77 — большие). К малым осложнениям (классы A и B) отнесли гематому в области доступа и аллергические реакции на контрастный препарат. Большие осложнения (классы C и D) включали тромбоз ПВ, МВ и глубоких вен голени (ГВГ), выраженные боли в области окклюзированной вены, обусловленные постэмболизационным синдромом (ПЭС) или протрузиями спиралей (табл. 1).

Таблица 1. Осложнения ЭГВ спиралями у пациентов с СТВП (n=150)

Примечание. ПЭС — постэмболизационный синдром; ПВ — параметральные вены; МВ — маточные вены; ГВГ — глубокие вены голени.

Демографические и клинические данные пациентов с осложнениями ЭГВ и без таковых представлены в табл. 2.

Таблица 2. Демографические и клинические характеристики пациентов, перенесших ЭГВ (n=150)

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; КП — контрастные препараты; ХТБ — хроническая тазовая боль; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ВБНК — варикозная болезнь нижних конечностей; ХЗВ — хроническое заболевание вен.

Данные, представленные в таблицах, указывают на отсутствие значимых различий среди пациентов с осложнениями ЭГВ и без них. Вместе с тем, анализ осложнений процедуры выявил важные закономерности.

Гематома в области доступа. Редкое осложнение, обнаруженное у 4% пациентов. В 3 наблюдениях гематома сформировалась после правостороннего трансфеморального доступа, в 1 случае — после трансюгулярного. Дополнительного лечения это осложнение не потребовало.

Аллергические реакции. У 2 (1,3%) пациентов после выполнения левосторонней окклюзии ГВ и контрольной овариальной венографии отмечены одышка, сердцебиение, умеренная гипотензия, тошнота, что расценено как аллергическая реакция на контрастный препарат. В 1 случае для венографии использованы препарат омнипак и 5 спиралей Gianturco, во втором — ультравист и 4 спирали MReye, доза введенного препарата не превышала 40 мл у обоих больных. Указанные симптомы были купированы немедленно внутривенным введением глюкортикоидных гормонов (преднизолон, дексаметазон). Анамнестических указаний на гиперчувствительность к йодсодержащим препаратом или никелю у этих пациентов не было. В их медицинских картах отсутствовала информация о дальнейшем обследовании на гиперчувствительность к йоду и металлам. В постпроцедуральном периоде не отмечено каких-либо симптомов аллергии, у обоих пациентов отсутствовал ПЭС.

Тромбоз параметральных, маточных и глубоких вен голени. Тромботическое поражение внутритазовых вен в ходе ДУС было обнаружено у 32 (21,3%) пациентов через сутки после ЭГВ. Тромбоз левых ПВ отмечен у 11 пациентов после левосторонней ЭГВ, после двусторонней эмболизации у 19 пациентов диагностирован двусторонний тромбоз ПВ, у 2 больных после билатеральной ЭГВ выявлен тромбоз ПВ и МВ. Таким образом, из 24 пациентов, перенесших двустороннюю эмболизацию, у 21 (87,5%) процедура осложнилась тромбозом ПВ и МВ.

Характерной особенностью постэмболизационного тромбоза ПВ и МВ служило отсутствие какой-либо специфической клинической картины этого осложнения, пациенты не отмечали усиления тазовых болей, выраженной лихорадки. Напротив, пациенты с тромбозом ГВГ предъявляли жалобы на боль в голени, отек лодыжки, у них были выявлены симптомы Хоманса и Мозеса при физикальном обследовании. Тромбоз ГВГ был зарегистрирован у 4 (2,7%) пациентов на следующие сутки после левосторонней ЭГВ.

Всем пациентам в условиях сосудистого отделения в течение 1—2 сут проводили антикоагулянтную терапию нефракционированным (450 ЕД/кг 3 раза под кожу живота) или низкомолекулярным (1 мг/кг 2 раза под кожу живота) гепарином, после выписки из стационара — в течение 10 сут с последующей отменой парентеральных препаратов и назначением пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан) на 3 мес. В остром периоде ни у одного из пациентов не было зафиксировано увеличения уровня тромбоза, вовлечения в тромботический процесс других вен таза или нижних конечностей, развития тромбоэмболии легочных артерий.

Постэмболизационный синдром. Зафиксирован в 33 (22%) наблюдениях: после левосторонней ЭГВ — у 28 пациентов, после двустороннего вмешательства — у 5 пациентов. ПЭС характеризовался появлением болевых ощущений в проекции эмболизированных вен изолированно (21 пациент) либо в сочетании с усилением тазовой боли (12), лихорадкой до 37,4—37,9 °C, слабостью, недомоганием (табл. 3).

Таблица 3. Клинико-морфологические показатели пациентов через 3 сут после ЭГВ и характеристики эндоваскулярного вмешательства (n=150)

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ХТБ — хроническая тазовая боль; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ЭГВ — эмболизация гонадных вен; ПВ — параметральные вены; МВ — маточные вены; ГВГ — глубокие вены голени; ЛГВ — левая гонадная вена; ПГВ — правая гонадная вена. * — число пациентов, которым установлен данный вид спиралей.

Продолжительность ПЭС колебалась от 5 до 23 сут (в среднем 17,3±3,2 сут). Компьютерная томография, выполненная 25 пациентам с ПЭС через 5—7 сут после ЭГВ указывала на отсутствие перфорации ГВ, забрюшинной гематомы. Лечение пациентов с ПЭС проводили в условиях сосудистого стационара, для купирования симптомов использовали нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак 150 мг/сут), веноактивные средства (микронизированная очищенная флавоноидная фракция, 1000 мг/сут). Антикоагулянтная терапия с использованием нефракционированного или низкомолекулярного гепарина проведена 7 пациентам с тромбозом ПВ, обнаруженным при ДУС на следующие сутки после ЭГВ. У всех пациентов удалось значительно уменьшить или полностью купировать симптомы ПЭС с помощью медикаментозного лечения.

Протрузии спиралей. Это осложнение выявлено у 8 (5,3%) пациентов, у одного из них при ДУС диагностирован тромбоз ПВ. Все пациенты с протрузиями перенесли левостороннюю ЭГВ. Характерной особенностью этих пациентов служил низкий индекс массы тела (ИМТ) (в среднем 18,3±0,5 кг/м²). В течение более 30 сут после процедуры в этой когорте больных сохранялись боли в проекции эмболизированной вены до 7—9 баллов по ВАШ, использование противовоспалительного и веноактивного лечения не имело существенного успеха, болевой синдром был резистентен к проводимой терапии. Повторные ДУС, МСКТ, овариальная и тазовая флебографии указывали на отсутствие перфорации ГВ, какой-либо абдоминальной или сосудистой катастрофы, которые могли бы объяснить стойкий болевой синдром. Эти факторы служили основанием для выполнения открытого забрюшинного (7 пациентов) и эндоскопического ретроперитонеального (1 пациент) удаления левой ГВ со спиралями в сроки от 32 до 45 сут (в среднем 34,3±3,8 сут). Во время операции у пациентов наблюдались протрузии витков спиралей, скудное количество забрюшинной жировой клетчатки (рис. 2). Следует указать, что при рассечении удаленных вен и извлечении из них спиралей, в венах не было обнаружено тромбов. После операции все пациенты отметили существенное уменьшение болевого синдрома, который значительно уменьшился к 3—5-м суткам послеоперационного периода и полностью исчез через 30 сут после хирургического вмешательства.

Рис. 2. Периоперационные фотографии.

а — внебрюшинное удаление левой гонадной вены со спиралями; б — удаленная вена со спиралями. Протрузии спиралей указаны стрелками.

Миграций спиралей и перфораций стенки ГВ после ЭГВ с формированием забрюшинной гематомы в настоящем исследовании обнаружено не было.

Обсуждение

Стремление к минимизации операционной травмы и повышению эстетичности лечения СТВП привели к разработке и широкому применению методики ЭГВ спиралями [7, 21—25]. В подавляющем большинстве авторы этих исследований указывают на 100% редукцию кровотока по ГВ и высокий эстетический эффект. Привлекательными аспектами ЭГВ служат использование местной анестезии и выполнение процедуры в амбулаторных условиях либо в стационаре однодневного пребывания. Действительно, анализ данных литературы указывает на то, что ЭГВ избавляет от симптомов СТВП около 70% пациентов [16]. Наряду с этим очевиден рост количества публикаций, демонстрирующих тяжелые осложнения ЭГВ, которые требуют проведения серьезного медикаментозного, эндоваскулярного или хирургического лечения [15, 26—31]. В большинстве случаев эти работы представлены в виде клинических наблюдений, что создает иллюзию редкой встречаемости осложнений ЭГВ. Настоящее исследование опровергает это заблуждение.

В представленном ретроспективном исследовании осложнения ЭГВ были обнаружены у 56,6% пациентов, доля тяжелых осложнений в исследованной когорте составила 51,3%, т.е. более чем у ¹/₂ пациентов. Закономерен вопрос — а безопасна ли ЭГВ спиралями и целесообразно ли столь широкое применение этого метода в лечении СТВП? Ответ следует искать в причинах развития осложнений ЭГВ.

Возможными факторами образования гематом области доступа могут являться использование пункции и катетеризации крупных венозных стволов (бедренная и яремная вены), адекватная компрессия которых с помощью повязки (особенно яремной вены) не всегда возможна. Одним из вариантов предупреждения развития гематомы в области доступа являются использование кубитального доступа и минимизация травмы венозной стенки путем применения микрокатетеров 018’’ и платиновых микроспиралей. Неустранимым фактором образования гематом является системная гепаринизация во время процедуры, направленная на профилактику венозного тромбоза.

Редким осложнением ЭГВ явилась аллергия на контрастный препарат (1,3% пациентов). Дооперационное тестирование пациентов на гиперчувствительность к йодсодержащим веществам и никелю, вероятно, служит единственной мерой профилактики аллергических реакций во время проведения ЭГВ и после эмболизации [32, 33], хотя такая рекомендация отсутствует в руководящих документах [34]. Для определения целесообразности проведения таких тестов до выполнения венографии и ЭГВ необходимо исследовать большие когорты пациентов.

Возникновение тромбоза ПВ, МВ, ГВГ у 24% пациентов после ЭГВ объяснимо с нескольких позиций. Во-первых, внезапное прекращение оттока крови по одному или двум венозным коллекторам на фоне варикозной трансформации ПВ и МВ после ЭГВ сопровождается усугублением венозного застоя в висцеральных венах таза. Депонирование крови в ПВ и МВ и их варикозную трансформацию можно рассматривать как ведущие факторы постпроцедурального тромбоза. Несмотря на отсутствие каких-либо исследований, посвященных данному вопросу, вероятно, использование антикоагулянтных препаратов в профилактической дозе позволит избежать или минимизировать количество ВТЭО после ЭГВ. Кроме того, имплантация инородного металлического агента в просвет сосуда также служит фактором активации каскада патологических изменений в свертывающей системе крови, что является еще одной причиной применения антикоагулянтной профилактики ВТЭО после ЭГВ.

Механический контакт спирали со стенкой ГВ неизбежно сопровождается воспалительной реакцией [35]. Кроме того, диаметры используемых для ЭГВ спиралей превышают диаметр сосуда на 20%, что могло служить причиной контакта витков спирали с окружающими тканями, в частности — с генито-феморальным нервом. С учетом разницы ИМТ у пациентов с ПЭС и без такового (20,8±0,9 кг/м² против 25,3±1,4 кг/м²; p=0,007), количество (толщина) забрюшинной жировой клетчатки, окружающей ГВ, может быть критически мало для создания демпферного барьера между эмболизированной веной и генито-феморальным нервом [14]. Логично предположить, что следствием воздействия именно этих факторов является формирование постэмболизационной боли у каждого 5-го пациента после ЭГВ.

Аналогичный механизм формирования некупируемой боли в области эмболизированной вены можно рассматривать при протрузиях спиралей у 5,3% пациентов с низким ИМТ (18,3±0,5 кг/м²). Это подтверждено интраоперационными данными во время эндоскопической резекции левой ГВ со спиралями. Шанс развития ПЭС и протрузий у пациентов с ИМТ <19 кг/м² в 12 раз выше в сравнении с пациентами, у которых ИМТ больше этого значения (ОШ 12,4; 95% ДИ 3,6—42,7).

Таким образом, применение ЭГВ спиралями у пациентов с низкой массой тела не следует рассматривать в качестве оптимального метода лечения. Вероятно, применение цианакрилатной эмболизации либо использование устройств Amplatzer позволит существенно уменьшить количество постэмболизационных осложнений [36—38].

Ограничения. Исследование имело несколько ограничений. Во-первых, оно носило ретроспективный характер, в ходе исследования оценивали результаты выполненных ранее эндоваскулярных вмешательств на ГВ, и, хотя критерии определения показаний к ЭГВ и выбор спиралей в целом были стандартизированы, нельзя исключить определенные предпочтения оперирующего хирурга, которые могли повлиять на результат эмболизации. Во-вторых, из исследования исключена значимая когорта пациентов в связи с недостаточностью данных в медицинских картах, наличием сочетанной патологии вен и органов таза (например, СТВП и эндометриоз), выполнением симультанных эндоваскулярных процедур на гонадных и подвздошных венах. Кроме того, отсутствовали исходные и контрольные данные о наличии у пациентов гиперчувствительности к металлам и йодсодержащим препаратам, что не позволило учесть этот фактор при проведении анализа.

Несмотря на эти ограничения, полученные результаты могут быть использованы в определении показаний к эндоваскулярному методу лечения СТВП, дифференцированному выбору эмболизационных агентов и систем для их доставки в ГВ, обоснованному отказу от применения ЭГВ спиралями у пациентов с СТВП и низким ИМТ.

Заключение

Несмотря на успехи применения ЭГВ спиралями в лечении СТВП, следует признать наличие большого количества осложнений (56,6%), возникающих вследствие этой эндоваскулярной процедуры. Значимыми тяжелыми осложнениями ЭГВ спиралями являются тромбоз тазовых вен, ПЭС и протрузии спиралей, выявленные у 51,3% пациентов. Дифференцированный подход при выборе метода редукции кровотока по ГВ, применение новых эмболизационных агентов для ЭГВ, использование антикоагулянтной профилактики ВТЭО и учет конституциональных особенностей пациентов будут способствовать минимизации количества осложнений и повышению качества лечения пациентов с СТВП.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.Г. Гаврилов

Сбор, анализ и интерпретация данных — С.Г. Гаврилов, Н.Ю. Мишакина, К.В. Кирсанов, О.И. Ефремова

Статистический анализ — С.Г. Гаврилов, Н.Ю. Мишакина, К.В. Кирсанов, О.И. Ефремова

Написание текста — С.Г. Гаврилов, Н.Ю. Мишакина, К.В. Кирсанов

Редактирование — С.Г. Гаврилов, Н.Ю. Мишакина, К.В. Кирсанов, О.И. Ефремова

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.