Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида у пациентов с посттромботической болезнью и хронической венозной недостаточностью (C3—C4, Es) в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка эффективности пероральной формы сулодексида у пациентов с посттромботической болезнью и хронической венозной недостаточностью в повседневной практике.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Оценивали терапию сулодексидом в капсулах у 158 пациентов с посттромботической болезнью и хронической венозной недостаточностью (C3—C4, Es), пришедших на все три визита. Фиксировали 14 симптомов по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта, изменения числа, общей выраженности и выраженности отдельных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами, выраженность симптомов по визитам. Сбор данных исследования проведен на базе Регистра хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среднее число симптомов (M±SD) составило при 1-м визите 5,1±1,9, при 2-м — 4,1±1,7, при 3-м — 3,1±1,4. Сумма баллов всех симптомов составила 9,0±3,6, 5,3±2,6 и 3,4±1,8 соответственно. Среднее значение выраженности отдельных симптомов при 1-м и 3-м визитах составило для боли 0,4 и 0,1, пульсации — 0,2 и 0, стеснения — 0,6 и 0,1, тяжести — 1,4 и 0,4, утомляемости — 1,1 и 0,3, ощущения отека — 1,9 и 0,8, судорог — 0,1 и 0, зуда — 0,1 и 0, беспокойства — 0,8 и 0,3, покалывания — 0 и 0, жара — 0,1 и 0, отека — 1,8 и 0,9, гиперпигментации — 0,4 и 0,4, индурации — 0,1 и 0,1 соответственно.

ВЫВОД

Показана эффективность применения пероральной формы сулодексида для ослабления или устранения объективных и субъективных симптомов у пациентов с венозной недостаточностью на почве посттромботической болезни.

Ключевые слова:

хроническая венозная недостаточность

хронические заболевания вен

посттромботическая болезнь

венозные симптомы

сулодексид

капсулы

Авторы:

Илюхин Е.А.

Хирургическая клиника «Medalp»

SPIN РИНЦ: 6611-1950
Scopus AuthorID: 55681461600
ResearcherID: S-2324-2018
ORCID: 0000-0002-8288-8239

Пиханова Ж.М.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-4127-5073

Дата поступления:

08.10.2020

Дата принятия в печать:

26.11.2020

Список литературы:

Kahn SR, Shrier I, Julian JA, Ducruet T, Arsenault L, Miron M-J, Roussin A, Desmarais S, Joyal F, Kassis J, Solymoss S, Desjardins L, Lamping DL, Johri M, Ginsberg JS. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2008;149(10):698-707.
Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, Cattelan AM, Polistena P, Bernardi E, Prins MH. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996;125(1):1-7.
Rodger MA, Kahn SR, Le Gal G, Solymoss S, Chagnon I, Anderson DR, Wells PS, Kovacs MJ. Inter-observer reliability of measures to assess the post-thrombotic syndrome. Thromb Haemost. 2008;100(1):164-166.
Meissner MH, Moneta G, Burnand K, Gloviczki P, Lohr JM, Lurie F, Mattos MA, McLafferty RB, Mozes G, Rutherford RB, Padberg F, Sumner DS. The hemodynamics and diagnosis of venous disease. J Vasc Surg. 2007;46(Suppl S):4-24.
Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW, Coleridge Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous disease. Minerva Cardioangiol. 2007;55(4):459-476.
Smith PC. The causes of skin damage and leg ulceration in chronic venous disease. Int J Low Extrem Wounds. 2006;5(3):160-168.
Perrin M, Bo Eklof, VAN Rij A, Labropoulos N, Vasquez M, Nicolaides A, Blattler W, Bouhassira D, Bouskela E, Carpentier P, Darvall K, De Maeseneer M, Flour M, Guex JJ, Hamel-Desnos C, Kakkos S, Launois R, Lugli M, Maleti O, Mansilha A, Neglén P, Rabe E, Shaydakov E. Venous symptoms: The SYM Vein Consensus statement developed under the auspices of the European Venous Forum. Int Angiol. 2016;35(4):374-398.
Li T, Liu X, Zhao Z, Ni L, Liu C. Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model. Oncotarget. 2017;8(53):91350-91361.
Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Holleman F, Schlingemann RO, Nieuwdorp M, Stroes ESG, Vink H. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(12):2646-2655.
Song JW, Zullo JA, Liveris D, Dragovich M, Zhang XF, Goligorsky MS. Therapeutic restoration of endothelial glycocalyx in sepsis. J Pharmacol Exp Ther. American Society for Pharmacology and Experimental Therapy. 2017;361(1):115-121.
Katorkin SE. Significance of endothelial protection in treatment of patients with class c6 chronic venous disease and type 2 diabetes mellitus. Angiol Sosud Khir. 2015;21(3):99-102.
Borawski J, Dubowski M, Pawlak K, Mysliwiec M. Effect of sulodexide on plasma transforming growth factor-beta1 in healthy volunteers. Clin Appl Thromb Hemost. 2008;16(1):60-65.
Borawski J, Gozdzikiewicz J, Dubowski M, Pawlak K, Mysliwiec M. Tissue factor pathway inhibitor release and depletion by sulodexide in humans. Adv Med Sci. 2009;54(1):32-36.
Serra R, Gallelli L, Conti A, Caridi G, Massara M, Spinelli A. The effects of sulodexide on both clinical and molecular parameters in patients with mixed arterial and venous ulcers of lower limbs. Drug Des Devel Ther. 2014;13(8):519-527.
Carroll BJ, Piazza G, Goldhaber SZ. Sulodexide in venous disease. J Thromb Haemost. 2019;17(1):31-38.
Saviano M, Maleti O, Liguori L. Double-blind, double-dummy randomized, multi-centre clinical assessment of the efficacy, tolerability and dose-effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. Curr Med Res Opin. Informa Healthcare. 1993;13(2):96-108.
Ochoa AG. Sulodexide and phlebotonics in the treatment of venous ulcer. Int Angiol. 2017;36(1):82-87.
Bignamini AA, Matuška J. Sulodexide for the Symptoms and Signs of Chronic Venous Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther. 2020;37(3):1013-1033.
Илюхин Е.А., Абрамова С.А., Вербицкий Н.С., Воронин М.С., Герасимова Д.Е., Камардин Ф.И., Костромитин Н.Е., Нуртдинов А.Р., Скоробогатов О.А., Стойко Ю.М. Многоцентровое проспективное наблюдательное исследование по оценке приверженности пациентов с хронической венозной недостаточностью терапии сулодексидом в условиях рутинной амбулаторной практики ALLEGRO. Флебология. 2020;14(2):74-82. https://doi.org/10.17116/flebo20201402174
Илюхин Е.А. Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO. Флебология. 2020;14(2):1-9. https://doi.org/10.17116/flebo202014021113
Илюхин Е.А. Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида у пациентов с варикозной болезнью, сопровождающейся хронической венозной недостаточностью, в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO. Флебология. 2020;14(4):302-308. https://doi.org/10.17116/flebo202014041304
Мельников М.А., Яровенко Г.В., Каторкин С.Е. Эффективность перехода со стандартной антикоагулянтной терапии в лечении пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен в системе нижней полой вены. РМЖ. 2019;8(2):98-102.
Илюхин Е.А., Демехова М.Ю., Стойко Ю.М. Российский регистр методов лечения хронических заболеваний вен. Флебология. 2018;12(3): 96-100. https://doi.org/10.17116/flebo201812396

Закрыть метаданные

Введение

Посттромботической болезнью (ПТБ) страдают от 20 до 50% пациентов после перенесенного проксимального тромбоза глубоких вен [1, 2]. Со временем заболевание может прогрессировать и приводить к развитию широкого спектра проявлений хронической венозной недостаточности (ХВН) — от значительных отеков до трофических расстройств в 30% случаев [3]. Патогенез ПТБ до сих пор неясен, но, по современным представлениям, в развитии симптомокомплекса этой патологии большое значение имеет венозная гипертензия [4], приводящая к нарушению микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции (за счет повреждения гликокаликса) и развитию воспалительных процессов в венозной стенке с ростом лейкоцитарной активности, усиленной секрецией медиаторов воспаления, а также высвобождением матриксных металлопротеиназ [5, 6]. Считают, что эти изменения играют ключевую роль в патогенезе таких симптомов ХВН, как боль, зуд, и влияют на формирование трофических расстройств [7]. Логично предположить, что устранение патологических процессов в венозной стенке, восстановление гликокаликса и барьерно-транспортной функции эндотелия может значительно уменьшить клинические проявления ПТБ и ХВН. В ряде экспериментальных исследований продемонстрировано положительное влияние на эндотелий венозной стенки сулодексида [8—14]. Кроме того, результаты применения этого препарата с целью уменьшения симптоматики при венозной патологии представлены в систематическом обзоре с метаанализом данных нескольких клинических исследований [15—18]. Эти данные были подтверждены и в рамках отечественного наблюдательного исследования ALLEGRO [19]. Также ранее были представлены результаты анализа приверженности пациентов к лечению пероральной формой сулодексида и ее эффективности в устранении венозных симптомов у пациентов с ХВН без учета этиологии заболевания и субанализ клинической эффективности препарата у пациентов с ХВН на почве варикозной болезни [20, 21]. В то же время для изучения эффективности препарата в зависимости от этиологии ХВН требуется дополнительный анализ данных. Такой анализ представляется особенно актуальным, поскольку, несмотря на наличие к сегодняшнему дню данных о возможности предотвращения развития ПТБ с помощью сулодексида, сведения о влиянии препарата на проявления при уже сформированной ПТБ практически отсутствуют [21, 22].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность пероральной формы сулодексида в устранении проявлений ХВН у пациентов с ПТБ.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO, выполненного на базе Регистра методов лечения хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (регистрационный номер исследования: RRT_CVD 7.003) [23]. Исследование одобрено независимым этическим комитетом (комитетом по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания комитета по этике №13/12/17 от 13.12.17). В исследовании принимали участие 37 врачей из 31 лечебного учреждения в разных регионах страны. Набор пациентов проводили с июня 2017 г. по июль 2018 г. Более подробно детали исследования ALLEGRO описаны в предшествующих публикациях его результатов [1, 2].

Терапия и сбор данных

В рамках исследования пациентам были назначены три визита: 1-й визит (визит включения), 2-й визит (2—2,5 мес от визита включения), 3-й визит (4 мес после визита включения). Сулодексид назначали в капсулах в дозировке 250 ЛЕ по 1 или 2 капсулы 2 раза в день. Решение о необходимой кратности и длительности приема принимал лечащий врач.

Анализируемая когорта

В ALLEGRO включали пациентов старше 18 лет с хроническим заболеванием вен классов C3 и C4. Для субанализа использовали данные о пациентах с ПТБ (Es), которым сулодексид был назначен в капсулах и которые прошли оба контрольных визита.

Изучаемые исходы

1. Динамика числа объективных и субъективных симптомов между визитами.

2. Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех симптомов между визитами.

3. Динамика выраженности отдельных симптомов между визитами.

4. Динамика количества отметок сильной (высокой) выраженности венозных симптомов (2 и 3 балла) между визитами.

Перечень симптомов, которые оценивали в исследовании ALLEGRO, соответствовал консенсусному документу Европейского венозного форума [3]. Кроме того, регистрировали выраженность еще трех основных проявлений ХВН: отека, гиперпигментации и индурации. Выраженность симптомов оценивали по 4-балльной порядковой шкале типа Лайкерта: 1 балл — отсутствие; 2 балла — легкая степень; 3 балла — средняя; 4 балла — тяжелая).

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели в связи с использованием для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценена с помощью критерия Уилкоксона для связанных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Различия в частотах событий определяли с помощью критерия χ².

Результаты

Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов. Группу пациентов, получивших только пероральную форму препарата и имевших отметку об этиологии заболевания, составили 506 человек. В подгруппу с ПТБ и ХВН вошли 185 пациентов: 56 (30%) мужчин, 129 (70%) женщин, средний возраст 56,9±15,1 года, средний индекс массы тела 26,6±5,2 кг/м². К классу C3 были отнесены 119 (64,3%) пациентов, к С4 — 66 (35,7%), в том числе к C4a — 52 пациента, к C4b — 14 больных.

Данные об исходах при 2-м визите собраны у всех пациентов подгруппы, при 3-м визите — у 158 (85,4%) пациентов.

Терапия

Назначенные суточная доза препарата и продолжительность терапии (в скобках указано число пациентов, которым доза препарата назначена на 1, 2, 3 или 4 мес соответственно):

— при визите включения — 250 ЛЕ 2 раза в день 172 пациентам (0, 129, 16, 27), 500 ЛЕ 2 раза в день 13 пациентам (0, 6, 7, 0);

— при 2-м визите — 250 ЛЕ 2 раза в день 80 пациентам (3, 77, 0, 0), 500 ЛЕ 2 раза в день 5 пациентам (всем на 2 мес).

Динамика симптоматики

Динамика числа объективных и субъективных симптомов представлена в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1. Динамика общего числа симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Номер визита	Число венозных симптомов у пациента
Номер визита	M	SD
1	5,1	1,9
2	4,1	1,7
3	3,1	1,4

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 1. Динамика общего числа симптомов при терапии сулодексидом в капсулах между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика суммы баллов (общей выраженности) всех симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Таблица 2. Динамика суммы баллов всех симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Номер визита	Число венозных симптомов у пациента
Номер визита	M	SD
1	9,0	3,6
2	5,3	2,6
3	3,4	1,8

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,001.

Рис. 2. Динамика суммы баллов всех симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика выраженности отдельных симптомов представлена в табл. 3 и на рис. 3—6, где симптомы пронумерованы: 1 — боль, 2 — пульсация, 3 — стеснение, 4 — тяжесть, 5 — утомляемость, 6 — ощущение отека, 7 — судороги, 8 — зуд, 9 — беспокойство в ногах, 10 — покалывание, 11 — ощущение жара, 12 — отек, 13 — гиперпигментация, 14 — индурация.

Таблица 3. Динамика выраженности отдельных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Симптомы	1-й визит		2-й визит		3-й визит
Симптомы	M	SD	M	SD	M	SD
Боль	0,4	0,7	0,2	0,4	0,1**	0,2
Пульсация	0,2	0,6	0,1*	0,4	0,0**	0,1
Стеснение	0,6	0,9	0,3	0,5	0,1	0,3
Тяжесть	1,4	0,9	0,8	0,8	0,4	0,6
Утомляемость	1,1	1,0	0,5	0,8	0,3	0,6
Ощущение отека	1,9	0,7	1,1	0,6	0,8	0,5
Судороги	0,1	0,4	0,0*	0,1	0,0*	0,1
Зуд	0,1	0,3	0,1*	0,3	0,0*	0,2
Беспокойство	0,8	0,9	0,5	0,7	0,3	0,6
Покалывание	0,0	0,1	0,0*	0,1	0,0*	0,2
Ощущение жара	0,1	0,4	0,0*	0,1	0,0*	0,1
Отек	1,8	0,6	1,2	0,5	0,9	0,4
Гиперпигментация	0,4	0,7	0,4*	0,6	0,4*	0,6
Индурация	0,1	0,4	0,1*	0,3	0,1*	0,3

Примечание. * — нет значимых различий с предыдущим измерением или за период наблюдения; ** — нет значимых различий с предыдущим измерением, однако установлены значимые различия в сравнении с 1-м визитом. Для значимых различий по критерию Уилкоксона и рДА Фридмана во всех случаях p<0,01.

Рис. 3. Динамика выраженности симптомов: боль (1), пульсация (2), стеснение (3), тяжесть (4) между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Рис. 4. Динамика выраженности симптомов: утомляемость (5), ощущение отека (6), судороги (7), зуд (8), между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Рис. 5. Динамика выраженности симптомов: беспокойство (9), покалывание (10), жар (11), между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Рис. 6. Динамика выраженности проявлений ХВН: отек (12), гиперпигментация (13), индурация (14), между 1-м, 2-м и 3-м визитами.

Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов в исследуемой когорте на 1-м, 2-м и 3-м визитах представлена в табл. 4 и на рис. 7.

Таблица 4. Динамика количества отметок различной выраженности венозных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Выраженность симптомов, баллы	Число отметок в когорте s=2212 (число пациентов n=158)
Выраженность симптомов, баллы	1-й визит	2-й визит	3-й визит
3	70 (3,2%)	10 (0,5%)	2 (0,1%)
2	478 (21,6%)	175 (7,9%)	48 (2,2%)
1	259 (11,7%)	461 (20,8%)	442 (20,0%)
0	1405 (63,5%)	1566 (70,8%)	1720 (77,8%)

Примечание. Все различия в парных (критерий МакНемара) и множественных (Q-критерий Кохрена) сравнениях значимы, p<0,001.

Рис. 7. Динамика количества отметок сильной выраженности венозных симптомов (2 или 3 балла).

Обсуждение

Для проведения анализа из общего числа пациентов с ХВН на фоне ПТБ (185 человек) были отобраны 158 пациентов, которые явились на все три визита. Предварительно, на этапе формирования выборки для субанализа, для обеих указанных групп было проведено сравнение средних значений всех изучаемых параметров и их динамики между 1-м и 2-м визитами. Значимых различий между подгруппами не установлено. С определенными оговорками это позволяет экстраполировать результаты динамики за весь период наблюдения на всю когорту пациентов с ПТБ.

Преобладающей оценкой выраженности симптомов была оценка 2 балла (средняя выраженность). При визите включения такая выраженность составила 21,6% от всего количества отметок в когорте. К концу срока наблюдения количество таких отметок сократилось в 10 раз (2,2%). Число отметок сильной выраженности симптомов на визите включения составило 70 (3,2%), по завершении наблюдения таких отметок в когорте осталось всего 2 (0,1%). Таким образом, после проведенного лечения в группе исследования практически не осталось пациентов, у которых наблюдались симптомы средней и сильной степени выраженности.

К 3-му визиту отмечалось снижение выраженности практически всех симптомов. При сравнении исходных и конечных показателей наибольший клинический эффект на фоне терапии сулодексидом был зарегистрирован для симптомов «стеснение» (средний балл уменьшился в 6 раз — от 0,6 до 0,1) и «боль» (средний балл уменьшился в 4 раза). Значительно (в 3—3,5 раза) снизилась выраженность беспокойства в ногах, чувства тяжести и утомляемости, в 2 раза — выраженность ощущения отека, самого отека, а также чувства пульсации. Следует отметить, что в отношении пульсации различия между значениями при 1-м и 2-м визитах не были статистически значимы, тем не менее значимые различия наблюдали между 1-м и 3-м визитами. Снижение выраженности боли было статистически значимым между 1-м и 2-м визитами, различий по величине показателя между 3-м и 2-м визитами не получено. Это объясняется тем, что уже ко 2-му визиту уровень боли снизился до предельно низких значений. Такой результат позволяет предположить, что короткий курс терапии в отношении венозной боли у пациентов с ПТБ может быть достаточен для достижения клинического эффекта. Напротив, значимое снижение выраженности пульсации только между 1-м и 3-м визитами указывает на необходимость длительной терапии сулодексидом для регресса указанных симптомов. Наименьший регресс интенсивности отмечен в отношении судорог, зуда и чувства жара, однако это обстоятельство можно объяснить тем, что исходно наблюдалась незначительная выраженность этих симптомов, кроме того, специфичность большинства из них в отношении венозной патологии несколько сомнительна [7]. То же самое рассуждение применимо к гиперпигментации и индурации: выраженность этих показателей у пациентов с ПТБ на этапе первичного осмотра была крайне низкой (0,4 и 0,1 соответственно), в связи с чем существенное уменьшение показателей в такой ситуации невозможно.

Исходная выраженность гиперпигментации и индурации у пациентов с ХВН на почве варикозной болезни, по данным ранее представленного субанализа материалов исследования ALLEGRO, составила 0,6 и 0,4 балла соответственно [21]. Эти показатели выше, чем в подгруппе пациентов с ПТБ. Более того, в этой подгруппе зарегистрировано исходно более высокое среднее число всех симптомов у пациента и сумма баллов их выраженности. Это наблюдение, вероятнее всего, можно объяснить тем, что при посттромботической болезни клиницисты склонны назначать сулодексид достаточно рано, при относительно небольшом количестве субъективных симптомов болезни и их умеренной выраженности, в то время как при ХВН, обусловленной варикозной болезнью, препарат назначается в более тяжелых случаях, с выраженной и развернутой клинической симптоматикой. Это подтверждается значительно меньшим процентом отметок высокой выраженности симптомов ПТБ (3,2%) в сравнении с варикозной болезнью (11%). Возможно, такой подход обусловлен тем, что сулодексид уже зарекомендовал себя у клиницистов как эффективное средство в лечении пациентов с ПТБ, это нашло свое отражение и в актуальных публикациях [15—18]. Кроме того, существенную роль в раннем назначении фармакологической поддержки при ПТБ играют и крайне ограниченные возможности хирургической коррекции посттромботических гемодинамических нарушений. С этой точки зрения назначение сулодексида пациентам с ПТБ носит в какой-то степени превентивный характер. В связи с этим представляется интересным оценить влияние терапии сулодексидом на течение ХВН у пациентов с ПТБ в долгосрочной перспективе. Однако уже сейчас очевидно, что мы имеем эффективное и перспективное средство патогенетического лечения пациентов с ХВН.

Заключение

Пероральная форма сулодексида позволяет эффективно ослабить выраженность или устранить объективные и субъективные симптомы у пациентов с ХВН, развившейся вследствие ПТБ.

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.А. Илюхин

Статистическая обработка данных — Е.А. Илюхин

Написание текста — Ж.М. Пиханова

Редактирование — Е.А. Илюхин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.