Введение
Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), такие как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), являются ожидаемыми и потенциально предотвратимыми осложнениями крупных ортопедических операций [1]. Было показано, что антикоагулянты, такие как низкомолекулярные гепарины (НМГ), варфарин, фондапаринукс и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), снижают риск послеоперационных ВТЭО после эндопротезирования крупных суставов [2]. Развитие ВТЭО приводит негативным последствиям для здоровья пациента и для системы здравоохранения в целом — увеличивает затраты на лечение и частоту повторных госпитализаций [3]. Тем не менее преимущества использования антикоагулянтов для предотвращения ВТЭО должны быть сопоставлены с повышенным риском геморрагических осложнений [1].
Одним из нерешенных вопросов ведения пациентов после ортопедических операций остается выбор препарата для периоперационной профилактики ВТЭО. Имеется большое количество стратегий, и выбор часто производится субъективно на основе локальных или региональных моделей практики и медико-правовой среды. Частота бессимптомных ТГВ после первичного эндопротезирования достигает 12,6—31,1% [4, 5], клинически манифестированных существенно меньше — 0,75—2,1% [6, 7]. Наиболее тяжелое осложнение, ТЭЛА, выявляют у 0,41—1,93% пациентов [6, 8]. В последние годы при изучении эффективности тромбопрофилактики исследователи учитывают частоту только симптоматических ВТЭО, что связано с отсутствием различий в клинических исходах между группами пациентов с развитием нелетальных бессимптомных ВТЭО и без них через 2 года после тотального эндопротезирования (ТЭП) коленного сустава (КС) [9].
Совершенствование хирургической техники, направленное на минимизацию объема операционной травмы, сокращение продолжительности операции и сроков госпитализации, ранняя активизация пациентов могут снижать риск развития ВТЭО. При этом формирование больших полостей в области хирургического вмешательства (например, при тяжелых деформациях суставов или в ходе многочисленных операций) на фоне приема антикоагулянтов может увеличивать риск клинически значимых кровотечений, приводить к формированию гематом и потенциально увеличивать риск повторных операций и инфекционных осложнений. Оптимальная стратегия профилактики должна снижать риск развития ВТЭО, не повышая риск развития осложнений, связанных с применением лекарственного средства, вследствие избыточной гипокоагуляции. Все это возвращает исследователей к поиску препарата, обладающего эффективностью, позволяющего снижать риск развития ВТЭО и имеющего благоприятный профиль безопасности. Это привело к возобновлению интереса к давно применяемой в медицинской практике ацетилсалициловой кислоте (АСК), антиагрегантное действие которой связано с блокированием синтеза тромбоксана А2. Также АСК увеличивает фибринолитическую активность плазмы крови и уменьшает содержание витамин К-зависимых факторов свертывания крови.
С момента выхода рекомендаций АССР (2012) [10], которые вновь ввели АСК в перечень препаратов, возможных для применения с целью профилактики ВТЭО после эндопротезирования, значимо возросла частота использования этого лекарственного средства в ортопедии [11—13]. Возможность перорального приема и отсутствие необходимости лабораторного мониторинга также делают АСК привлекательной для многих врачей. Прием АСК может быть ассоциирован с более низким риском кровотечений [11—13].
Цель исследования — анализ эффективности и безопасности применения АСК, дабигатрана, ривароксабана для профилактики ВТЭО, а также приверженности рекомендованному препарату на амбулаторном этапе пациентов без дополнительных факторов риска ВТЭО после эндопротезирования КС.
Материал и методы
Проведено одноцентровое проспективное рандомизированное исследование, в которое были включены все пациенты, соответствующие критериям включения/исключения и поступившие в два отделения стационара в период с 01.02.18 по 20.06.18.
Критерий включения — проведенное плановое первичное или ревизионное эндопротезирование КС.
Критерии исключения — наличие любого из следующих дополнительных факторов риска развития ВТЭО [14]: 1) возраст 75 лет и старше; 2) ожирение III степени (ИМТ>39,9 кг/м2); 3) ТГВ и/или ТЭЛА, варикозное расширение вен нижних конечностей с тромбофлебитом в анамнезе; 4) планируемая продолжительность операции более 2 ч; 5) катетер в центральной вене; 6) тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность II—III степени); 7) выраженная сократительная дисфункция миокарда (хроническая сердечная недостаточность IIб—III стадии); 8) воспалительные заболевания толстого кишечника; 9) злокачественное новообразование; 10) гормонотерапия, химиотерапия, рентгенотерапия у онкологических пациентов; 11) сдавление вен опухолью, гематомой и пр.; 12) инсульт и/или паралич/парез нижних конечностей; 13) острая инфекция (включая сепсис); 14) постельный режим (более 3 сут), длительное положение сидя; 15) заболевания почек (нефротический синдром, креатинин выше верхней границы нормы); 16) миелопролиферативные заболевания; 17) беременность или ближайший (до 6 нед) послеродовой период; 18) применение эстроген-гестагенных препаратов и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (контрацепция или гормональная заместительная терапия) в настоящий момент или в последние 6 мес.
Дополнительно в критерии исключения были внесены: непереносимость АСК, дабигатрана этексилата или ривароксабана, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также пребывание в ОРИТ более 6 ч после операции и интраоперационно выявленная необходимость установки ревизионных конструкций.
Исследование получило одобрение локального этического комитета.
В связи с тем, что патология КС преимущественно распространена среди женщин [15], для создания эквивалентных групп и сохранения равной численности на протяжении исследования применяли блоковую рандомизацию с размером блока 6, мужчины и женщины рандомизировались отдельно.
Согласно локальному протоколу профилактики ВТЭО, все пациенты получали подкожную инъекцию дальтепарина натрия 2500 ЕД за 12 ч до оперативного вмешательства. После этого пациенты, переведенные в день операции в профильное отделение, были рандомизированы на 3 клинические группы в зависимости от лекарственного средства, применяемого для профилактики ВТЭО: пациенты группы А получали АСК 100 мг 1 раз в день (р/д), группы Д — дабигатрана этексилат 220 мг 1 р/д, группы Р — ривароксабан 10 мг 1 р/д. Прием лекарственного средства начинали утром (в 9:00) в 1-е сутки после операции и продолжали до 35 сут после операции. Все пациенты в послеоперационном периоде использовали компрессионный трикотаж.
В более ранней публикации [16] был представлен анализ госпитального этапа исследования, в рамках которого были оценены эффективность сравниваемых стратегий и факторы, влияющие на геморрагические осложнения в раннем послеоперационном периоде.
В рамках настоящей части исследования проведено изучение частоты осложнений на амбулаторном этапе. Оценку осуществляли не ранее чем через 6 мес после эндопротезирования по результатам телефонного анкетирования, в ходе которого пациентам задавали следующие вопросы:
1. Принимали ли вы лекарственное средство для тромбопрофилактики, которое вам было рекомендовано, в течение 28 дней после выписки из стационара?
2. Если лекарственное средство было изменено, почему это было сделано?
3. Если курс приема был сокращен, почему это было сделано?
4. Был ли у вас зарегистрирован венозный тромбоз в течение 6 мес после хирургического вмешательства?
5. Были ли у вас геморрагические осложнения во время приема рекомендованного лекарственного средства?
6. Выполняли ли вы ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) вен нижних конечностей в течение 6 мес после операции? Если да, каковы результаты исследования?
Статистический анализ. Полученные результаты и данные пациентов регистрировали в виде электронных таблиц MS Office Excel 2007 (Microsoft, США) и обрабатывали c использованием системы SPSS Statistics. Для визуализации структуры данных и результатов их анализа применяли графические возможности системы MS Office Excel 2007 (Microsoft, США), SPSS Statistics. В качестве меры центральной тенденции для изученных показателей использовали медиану. Сопоставление количественных признаков между группами сравнения проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Различия показателей между группами принимали за статистически значимые при p<0,05.
Результаты
Всего в исследование были включены 335 пациентов (65 мужчин и 270 женщин). Несмотря на критерии включения, были рандомизированы 17 пациентов с ИМТ >40 кг/м2. В рамках исследования их данные анализировали совместно с остальными. Из 335 пациентов, включенных в исследование, 4 больных были выписаны без выполнения оперативного вмешательства (1 мужчина и 3 женщины).
Клинические группы на момент анализа получились неравными по численности, так как некоторые пациенты, рандомизированные в группу А, получали ривароксабан согласно принятому локальному протоколу. В рамках исследования данные этих пациентов анализировались в группе Р. На момент текущего анализа набор в группы продолжался, исследование еще не было завершено. До проведения хирургического вмешательства между группами не было статистически значимых различий по основным характеристикам (p<0,05). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов групп сравнения
Table 1. Characteristics of patients
| Характеристика | Группа А | Группа Д | Группа Р |
| Число пациентов, абс. | 93 | 114 | 124 |
| Возраст, годы | |||
| среднее | 59,3 | 61,7 | 61,9 |
| min—max | 32—70 | 31—74 | 32—73 |
| Пол, абс. (%) | |||
| мужской | 18 (19,35) | 23 (20,17) | 23 (18,54) |
| женский | 75 (80,65) | 91 (79,82) | 101 (81,45) |
| ИМТ, абс. (%) | |||
| <29,9 | 27 (29) | 39 (34,2) | 38 (30,4) |
| 30,0—34,9 | 30 (32,2) | 44 (38,6) | 42 (33,9) |
| 35,0—39,9 | 29 (31,18) | 18 (15,8) | 35 (27,8) |
| >40 | 7 (7,52) | 6 (5,2) | 4 (3,5) |
| не указано | 0 | 7 (6,2) | 5 (4,3) |
| Диагноз, абс. (%) | |||
| гонартроз | 88 (94,6) | 107 (93,8) | 118 (95,1) |
| нестабильность компонентов эндопротеза | 4 (4,3) | 5 (4,4) | 5 (4,0) |
| ревматоидный артрит | 1 (1,1) | 2 (1,8) | 1 (0,9) |
Выбыли из исследования 24 (25,8%) пациента в группе А, 23 (20,2%) в группе Д и 24 (19,4%) в группе Р (всего 71 пациент), поскольку до них не смогли дозвониться или они отказались отвечать на вопросы. Данные этих пациентов не были учтены при оценке амбулаторного этапа тромбопрофилактики. Таким образом, амбулаторный этап был проанализирован у 260 пациентов. Ни один из пациентов не сообщил о факте выявления у них ТГВ и/или ТЭЛА. Результаты телефонного опроса представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты телефонного опроса
Table 2. Phone survey data
| Параметр | Группа А | Группа Д | Группа Р |
| Выбыли, абс. (%) | 24 (25,8) | 23 (20,2) | 24 (19,4) |
| Опрошены, абс. | 69 | 91 | 100 |
| Какое ЛС принимали на амбулаторном этапе, абс. (%) | |||
| дабигатран | 4 (5,8) | 70 (77) | 12 (12) |
| ривароксабан | 2 (2,9) | 5 (5,5) | 71 (71) |
| АСК | 53 (76,8) | 5 (5,5) | 4 (4) |
| апиксабан | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
| не принимали | 10 (14,5) | 10 (11) | 12 (12) |
| Продолжительность приема у пациентов, принимавших ЛС, абс. (%) | |||
| согласно рекомендации | 47 (79,6) | 69 (85,1) | 75 (86,2) |
| меньше, чем рекомендовано | 5 (8,5) | 1 (1,3) | 6 (6,9) |
| дольше, чем рекомендовано | 7 (11,9) | 11 (13,6) | 6 (6,9) |
| Причины отмены или сокращения курса приема ЛС у принимавших рекомендованное ЛС, абс (%) | |||
| развитие НЯ | 1 (1,88) | 2 (2,8) | 4 (5,6) |
| личные причины | 14 (26,4) | 7 (10) | 8 (11,2) |
| экономические причины | 0 | 2 (2,8) | 6 (8,4) |
| Геморрагические осложнения, абс. | |||
| геморроидальные кровотечения | 2 | 0 | 1 |
| носовые кровотечения | 1 | 1 | 1 |
| гемартроз | 1 | 2 | 2 |
| маточные кровотечения | 0 | 2 | 1 |
| ЖКК | 0 | 0 | 1 |
| Всего, абс. (%) | 4 (7,5) | 5 (7,1) | 6 (8,4) |
| УЗАС | |||
| выполняли, абс. (%) | 18 (26) | 29 (31,9) | 26 (26) |
| выявлены признаки тромбоза, абс. | 0 | 4* | 0 |
Примечание. * — выявлены признаки тромбоза подкожных вен. ЛС — лекарственное средство.
В группе А 10 (14,5%) пациентов отказались от приема АСК и 5 пациентов сократили прием, в основном по личным причинам: не желали принимать какую-либо медикаментозную терапию, не понимали необходимость приема или забывали принимать лекарственное средство (см. табл. 2). Один пациент прекратил прием АСК через 10 сут из-за развившейся аллергии, 6 пациентов по рекомендации амбулаторного хирурга или терапевта рекомендованную АСК заменили ПОАК (4 — дабигатраном, 2 — ривароксабаном). Геморрагические осложнения отметили 4 (7,5%) пациента из числа тех, кто принимал АСК согласно рекомендации, но никто из пациентов не отказался из-за этого от приема АСК. Также стоит подчеркнуть, что 7 пациентов принимали АСК дольше рекомендованного срока (2 — по рекомендации амбулаторного хирурга, 5 — по личному желанию).
В группе Д 10 (11%) пациентов отказались от приема дабигатрана этексилата и 1 пациент сократил курс приема дабигатрана. При этом 2 пациента отказались из-за развившихся геморрагических осложнений (в одном случае из-за гемартроза, в другом — из-за обильного маточного кровотечения), 2 — по экономическим соображениям (1 отказался и 1 сократил курс до 2 нед), 6 — по личным причинам. Заменили рекомендованный антикоагулянт другим лекарственным средством 11 пациентов: 5 — по экономическим причинам дабигатран заменили АСК, 6 — по рекомендации фармацевта дабигатрана этексилат заменили другими ПОАК из-за отсутствия дабигатрана этексилата. Геморрагические осложнения отметили 5 (7,1%) пациентов из числа тех, кто принимал дабигатрана этексилат согласно рекомендации. Принимали дабигатрана этексилат дольше рекомендованного срока 11 пациентов (6 — по рекомендации амбулаторного хирурга, 5 — по личному желанию).
В группе Р 12 (12%) пациентов отказались от приема ривароксабана (6 — по личным мотивам, 6 — по экономическим соображениям) и 6 пациентов сократили курс приема ривароксабана (4 — из-за развившихся геморрагических осложнений, 2 — по личным мотивам). Заменили рекомендованное лекарственное средство другим 16 пациентов: 4 пациента ривароксабан заменили АСК по экономическим соображениям, 12 — по рекомендации фармацевта ривароксабан заменили дабигатрана этексилатом из-за отсутствия ривароксабана. Геморрагические осложнения отметили 6 (8,4%) пациентов из числа тех, кто принимал ривароксабан согласно рекомендации. Принимали ривароксабан дольше рекомендованного срока 6 пациентов (4 — по рекомендации амбулаторного хирурга, 2 — по личному желанию).
Приверженность пациентов продленной тромбопрофилактике на амбулаторном этапе не отличалась между группами. Сравнительный анализ показал, что на амбулаторном этапе рекомендованное лекарственное средство принимали 76,8% в группе А в сравнении с 77% (p=0,126) и 71% (p=0,078) пациентов в группах Д и Р соответственно. Из них 91,5% в группе А закончили полный курс тромбопрофилактики или продлили его в сравнении с 98,7% (p=0,059) и 93,1% (p=0,098) в группах Д и Р соответственно.
Выполнение УЗДГ на амбулаторном этапе рутинно пациентам при выписке из стационара не рекомендовали. Однако 18 пациентов в группе А, 29 пациентов в группе Д и 26 пациентов в группе Р выполнили исследование по собственному желанию или рекомендации амбулаторного хирурга.
В группе А и Р, по данным представленных пациентами ультразвуковых заключений, признаков тромбоза выявлено не было. В группе Д 4 пациента, прервавшие курс тромбопрофилактики, сообщили о выявленных при ультразвуковом исследовании признаках тромбоза подкожных вен голени прооперированной конечности, при этом терапия антикоагулянтами была назначена только в одном случае.
Различий между группами по частоте развития нежелательных явлений, отказа от приема препарата или сокращения курса тромбопрофилактики не выявили (p<0,05).
Обсуждение
В последние годы АСК все чаще применяют в качестве альтернативного лекарственного средства для профилактики ВТЭО после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей. Во многом это определяется относительной экономической эффективностью АСК и удобством по сравнению с новыми ПОАК и антагонистами витамина К.
Авторы метаанализа 39 исследований, посвященных изучению результатов применения АСК после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей (в общей сложности почти 70 тыс. наблюдений), пришли к выводу, что АСК обладает эффективностью, сходной с антикоагулянтами, и не приводит к увеличению числа ТГВ и ТЭЛА. Однако имеющиеся данные имеют ограниченное качество, и до сих пор остаются вопросы, какую дозировку и длительность следует применять при использовании АСК в качестве средства тромбопрофилактики [17]. Таким образом, дальнейшие исследования, особенно в форме проспективно собранных данных, могут дать дополнительную количественную оценку оптимального режима использования АСК. В настоящем исследовании АСК принимали в дозе 100 мг в сутки, пациентов выписывали на амбулаторное лечение на 6—7-е сутки после операции с рекомендациями продолжать курс тромбопрофилактики до 35 сут после операции. Эффективность профилактики на амбулаторном этапе была проанализирована у 260 пациентов. Симптоматических ВТЭО на стационарном этапе не выявили. После выписки из стационара пациенты сообщили только о 4 случаях тромбоза подкожных вен, из которых лишь в 1 случае потребовалось назначение антикоагулянтов. Последний случай можно считать клинически значимым, однако размер выборки в исследовании недостаточен, чтобы делать вывод о равной эффективности препаратов.
Анализ регистра, включающего данные о 11 459 пациентах, перенесших ТЭП тазобедренного сустава или КС и получавших тромбопрофилактику с применением АСК, показал, что при индивидуальной оценке риска и в рамках мультимодального подхода АСК безопасна для использования в качестве основного тромбопрофилактического средства при первичном эндопротезировании. Ее применение не связано с увеличением частоты симптоматических ВТЭО или смерти [18]. В другом исследовании, сравнивающем применение АСК и варфарина после ТЭП крупных суставов нижних конечностей, авторы также пришли к выводу, что во всех возрастных группах, независимо от оперируемого сустава, прием АСК ассоциируется с более высоким качеством жизни пациентов, чем прием варфарина [19].
В настоящем исследовании количество геморрагических осложнений на амбулаторном этапе было сравнимо в группах. Однако обращает на себя внимание тот факт, что в группе А никто из пациентов не отказался от приема АСК из-за геморрагических осложнений, тогда как 2 пациента в группе Д и 4 пациента в группе Р прекратили прием из-за развившихся на их фоне кровотечений.
Несмотря на то что существующие рекомендации обязывают пациента соблюдать рекомендации, данные при выписке, часть пациентов заменили рекомендованное лекарственное средство другим: в группе А 6 пациентов сменили рекомендованную АСК на ПОАК по рекомендации врачей амбулаторного звена (хирурга или ортопеда), в группе Д и Р 11 и 12 пациентов соответственно принимали не рекомендованный препарат, при этом 6 пациентов из группы Д и 4 пациента из группы Р отметили, что определяющим фактором был экономический.
Ранее нами было показано [20], что 31% пациентов прервали курс тромбопрофилактики ривароксабаном после эндопротезирования крупных суставов, из них в 21% случаев тромбопрофилактика была прекращена полностью и еще в 10% случаев была выполнена замена препарата. В настоящем исследовании 12,7% (33 из 260) опрошенных пациентов заменили рекомендованное на стационарном этапе лекарственное средство. Кроме того, 12,3% (32 из 260) пациентов амбулаторно не продолжили курс тромбопрофилактики, при этом у 3 из 32 больных после прерывания приема дабигатрана были выявлены УЗДГ-признаки тромбоза без необходимости последующего лечения, еще в одном случае выявленный тромбоз потребовал лечения ривароксабаном 15 мг. Контрольное УЗДГ показало отсутствие тромба.
По-видимому, недостаточное понимание потенциальной опасности развития жизнеугрожающих ВТЭО является причиной сохранения доли пациентов, не соблюдающих полученные при выписке из стационара рекомендации.
При этом необходимо отметить, что резкое увеличение в последнее десятилетие числа операций эндопротезирования привело к тому, что остро встал вопрос о сокращении сроков госпитализации, во многом зависящем от выраженности болевого синдрома, общего статуса пациента, функционального состояния сустава, степени опороспособности нижней конечности и наличия или отсутствия осложнений, связанных с оперативным вмешательством.
С середины 2000-х годов все больше ортопедов стали уделять внимание совершенствованию хирургической техники и оптимизации периоперационного ведения пациентов. С этой целью разработаны и внедрены в практику принципиально новые инструменты для выполнения эндопротезирования, которые отличаются маленьким размером резекционных блоков. Предложены малоинвазивные либо меньшие по протяженности доступы, оптимальные варианты кровосбережения во время операции (использование турникета при рекомендуемых цифрах давления в нем 230—270 мм рт.ст. и применение транексамовой кислоты), эффективные методы обезболивания, начиная от интраоперационной локальной инфильтрационной аналгезии и заканчивая пролонгированной блокадой нервов [21]. На сегодняшний день благодаря новым подходам в хирургическом лечении пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями крупных суставов почти в 2 раза сократилось время операции [22], которая выполняется практически бескровно (средняя интраоперационая кровопотеря при первичном эндопротезировании не достигает 100 мл) и с незначительной травматизацией параартикулярных тканей [16].
Применение мультимодальной аналгезии на всех этапах стационарного лечения обеспечило индивидуальный подход к каждому пациенту, позволив сократить количество осложнений, присутствующих при обезболивании в режиме монотерапии наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. Адекватное обезболивание позволяет выполнить раннюю активизацию, вертикализацию пациентов и обеспечить движения в суставе уже в день операции, что само по себе является профилактикой тромбоэмболических осложнений и дает возможность в короткие сроки вернуть пациенту опороспособность и необходимую амплитуду движения.
Вероятно, это может объяснить отсутствие серьезных ВТЭО у пациентов, включенных в настоящее исследование, и служить причиной пересмотра существующих достаточно «агрессивных» стандартов тромбопрофилактики, что требует дальнейших исследований.
Ограничения исследования. К ограничениям настоящего исследования относятся: выборка недостаточно большого размера, неравные по численности клинические группы, исключение пациентов с дополнительными факторами риска развития ВТЭО, отсутствие инструментальной верификации диагноза ВТЭО на амбулаторном этапе, регистрация данных о результатах путем телефонного опроса, а также невозможность установить контакт с довольно значительным числом пациентов в каждой группе. Это может влиять на точность полученных данных, которые также не следует экстраполировать на пациентов, имеющих дополнительные факторы риска ВТЭО.
Заключение
Результаты исследования демонстрируют сходную безопасность применения АСК, дабигатрана и ривароксабана для профилактики ВТЭО после эндопротезирования КС у пациентов без дополнительных факторов риска ВТЭО. Основными причинами отказа от приема дабигатрана этексилата и ривароксабана на амбулаторном этапе являются геморрагические осложнения и высокие затраты на терапию. Необходимы дальнейшие исследования большей мощности для оценки эффективности применения АСК с целью профилактики ВТЭО у пациентов после эндопротезирования крупных суставов в сравнении с антикоагулянтами.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Р. Касимова, С.А. Божкова
Сбор и обработка материала — Н.С. Шендрик, Е.А. Проценко, А.Р. Касимова
Статистическая обработка — А.Р. Касимова, Н.С. Шендрик, Е.А. Проценко
Написание текста — А.Р. Касимова, А.В. Сараев
Редактирование — А.Р. Касимова, С.А. Божкова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.