Введение
Наиболее частыми осложнениями после массивных хирургических вмешательств, к числу которых относится эндопротезирование крупных суставов, являются венозные тромбоэмболические (ВТЭО) и инфекционные осложнения. Травматизация тканей во время оперативного вмешательства, временное ограничение подвижности в раннем послеоперационном периоде, наличие сопутствующих отягощающих заболеваний (ожирение, хронические заболевания органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, онкопатология в анамнезе), интраоперационное введение антифибринолитиков (транексамовая кислота, апротинин, аминокапроновая кислота), особенности хирургической тактики (операции на коленных суставах «под жгутом») являются основными предикторами ВТЭО.
С учетом зарубежного опыта и данных обзоров литературы российских коллег, инструкций по применению препарата и механизма его действия была выдвинута гипотеза о том, что использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) в послеоперационном периоде после тотального эндопротезирования коленных суставов (КС) для профилактики ВТЭО может быть клинически эффективным и безопасным.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения АСК в сравнении с пероральным антикоагулянтом ривароксабаном в качестве медикаментозной профилактики ВТЭО после первичной артропластики КС при условии ранней активизации пациента.
Материал и методы
Было проведено проспективное нерандомизированное сравнительное исследование, включающее 189 пациентов, которым в условиях ФГБУ «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России (Чебоксары) (далее — Центр) осуществляли первичное и ревизионное эндопротезирование КС.
Исследование выполнено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации (World Medical Association Declaration of Helsinki — Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и Правилами клинической практики в Российской Федерации (приказ Минздрава России от 19.06.03 №266) с получением письменного согласия пациентов на участие и одобрено локальным этическим комитетом Центра (протокол №2 от 15.01.17).
В исследование включали пациентов в возрасте до 75 лет, которые в день поступления в стационар имели очень высокий риск развития ВТЭО по шкале Каприни (более 6 баллов). Оценку риска проводил врач-трансфузиолог при первичном осмотре пациента. С целью объективизации оценки геморрагических проявлений у пациентов использовали шкалу оценки кровоточивости ISTH BAT.
Критерием исключения являлось наличие ишемического и тромботического анамнеза: постинфарктный кардиосклероз, острое нарушение мозгового кровообращения, наличие стентов коронарных артерий, стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей более 45%, брахиоцефальных артерий более 45%, нарушение ритма в виде постоянной и персистирующей форм фибрилляции предсердий. Не подлежали включению в исследование пациенты с наличием варикозной болезни в стадии декомпенсации, ТГВ нижних конечностей, посттромботической болезни нижних конечностей, тромбофилии, пациенты с превышением уровня D-димера в 750 нг/мл из расчета (возраст·10 нг/мл) верхней границы максимальной возрастной нормы. Критериями исключения являлись также: онкологический анамнез менее 5 лет; тяжелая печеночная и почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин; известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам; выраженная энцефалопатия; индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м2; возраст старше 75 лет; эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.
Вошедшие в исследование 189 пациентов были распределены в 2 группы (по принципу чередования 1-й и 2-й групп наблюдения «через день» вне зависимости от конкретного отделения и врача). В 1-ю группу вошли 92 пациента, которые через 4 ч после операции принимали АСК 100 мг внутрь, далее — по 100 мг в 06:00 и 18:00 ежедневно. Во 2-ю группу включили 97 пациентов, которые через 6—10 ч после операции получали ривароксабан 10 мг внутрь, далее — по 10 мг каждые 24 ч. Перед операцией фармакологическую антикоагулянтную профилактику не проводили. В случае отсутствия ВТЭО в послеоперационном периоде прием препаратов в указанных дозировках рекомендовали в течение всего срока госпитализации и далее — на период до 35 сут с момента операции. Пациентам с возникшим ТГВ при выписке рекомендовали лечебные дозы ривароксабана: 15 мг 2 раза в сутки до 20-го дня, с 21-го дня — 20 мг 1 раз в сутки в течение 3—6 мес.
В послеоперационном периоде медикаментозную профилактику сочетали с ранней активизацией (первый подъем с кровати через 4—6 ч после операции в условиях отделения анестезиологии и реанимации) и с механическими способами тромбопрофилактики, такими как эластичное бинтование оперированной нижней конечности, компрессионный трикотаж (2-й класс компрессии) на контралатеральную конечность, перемежающаяся пневматическая компрессия. Процедуру проводили с учетом результатов ультразвукового исследования сосудов (УЗДС) нижних конечностей с интервалом чередования вакуумного режима и компрессии от 30 с до 2 мин, по 30—60 мин 2—3 раза в день: сначала — на контралатеральной конечности, через 2 ч — на оперированной конечности. Дополнительно применяли дыхательную гимнастику, пассивные и активные физические упражнения.
Определяли уровень D-димера до операции и показатели общего анализа крови — уровень гемоглобина, тромбоцитов и гематокрита до и на 5-е сутки после операции.
Критерием оценки безопасности было наличие бессимптомного и симптоматического ТГВ нижних конечностей (проксимальный и дистальный), а также симптоматической ТЭЛА, выявленных в течение первых 5 сут после операции. Кроме того, сравнивали частоту симптоматических эпизодов ВТЭО, зарегистрированных в течение 35 сут после операции (на основании данных опросника, см. приложение).
Приложение. Анкета оценки осложнений через 35 сут после артропластики КС
Application. Questionnaire for assessment of complications within 35 days after knee arthroplasty
| № п/п | Вопрос | Да | Нет | Затрудняюсь ответить |
| 1 | Имелись ли после выписки боли, покраснение, отеки нижних конечностей? | |||
| 2 | Имелись ли после выписки желудочно-кишечные кровотечения, кровохарканье, кровь в моче? | |||
| 3 | Обращались ли Вы после выписки к врачам — терапевту, кардиологу, пульмонологу, сердечно-сосудистому хирургу? Если да, то по какому поводу (вписать) | |||
| 4 | Не находились ли Вы после выписки на стационарном лечении по поводу ухудшения самочувствия? Если да, то по какому поводу (вписать) | |||
| 5 | Принимали/-ете ли Вы после выписки АСК (ривароксабан) в течение рекомендованного срока? |
Оценку безопасности проводили по частоте геморрагических осложнений: 1) клинически (визуально) — по выраженности промокания послеоперационной повязки (полное пропитывание кровью повязки размером 5×20 см, толщиной 3 мм с необходимостью применения дополнительного впитывающего материала) — в 1-е сутки после операции (через 12—15 ч после приема препарата) и на 5-е сутки; 2) с учетом среднего объема послеоперационной гематомы внутрисуставной и мягких тканей — на 3-и сутки после операции (по данным ультразвукового исследования перипротезной зоны); 3) в виде кровотечения из раны (по критериям TIMI), требующего прерывания фармакопрофилактики ВТЭО. Эпизодом геморрагических осложнений считали возникновение кровотечения любой локализации вплоть до 35 сут после операции (на основании данных опросника).
Объективный осмотр органов и систем на предмет возможных осложнений осуществляли на 1-е, 3-и и 5-е сутки после операции. Ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей проводили до операции, через 12—15 ч после первого приема препарата и на 5-е сутки. Лоцировали глубокие вены нижних конечностей от общей бедренной вены на протяжении в дистальном направлении. Критериями острого ТГВ служили наличие внутрипросветных тромботических структур различной степени эхогенности, дефекта кровотока, несжимаемость вены при компрессии [1, 2]. Исследование парапротезной зоны проводили на 3-и сутки. Размер гематомы определяли как толщину гипоэхогенной зоны с жидкостным содержимым (в см). Внутрисуставную гематому оценивали по размеру шеечно-капсулярной зоны, гематому мягких тканей — по размеру вертельной, субфасциальных зон. Применяли клиническую классификацию послеоперационных гематом [3]. Гематоме 1-го типа соответствовал размер в шеечно-капсулярной зоне 1,5—2,0 см, в вертельной, субфасциальной зонах — 0,5—1,0 см, гематоме 2-го типа — 2,0—2,5 см и выше и 1,0—1,5 см соответственно.
Оценку катамнеза выполняли с помощью анализа данных УЗДС вен нижних конечностей, проведенного по месту жительства, с предоставлением данных очно во время осмотра травматолога или с помощью телефонного анкетирования через 35 сут после операции.
Затраты на медикаментозную профилактику ВТЭО после эндопротезирования КС рассчитывали, исходя из суточной потребности на курс лечения при среднем сроке пребывания в стационаре 7 сут, на основании стоимости препарата на момент проведения исследования. Данный фармакоэкономический расчет включал также оценку расходов на курс лечения возникших ВТЭО ривароксабаном в течение 3 мес.
Статистический анализ. Статистической обработке подверглись данные популяции intention-to-treat. Полученные данные были проанализированы при помощи приложения программы Microsoft Office Excel 2010. Были вычислены 95% ДИ, средние значения, стандартное отклонение (M±SD). Различия в группах оценивали с помощью теста Фишера и критерия χ2 и считали статистически значимыми при p<0,05. Сравнение средних величин проводили с использованием t-критерия Стьюдента, разницу считали значимой при p<0,05.
Результаты
Средний возраст пациентов составил 63 года. Обе группы были сопоставимы по ИМТ, характеристикам оперативного вмешательства, исходным лабораторным данным, риску развития ВТЭО. Группы статистически значимо различались по полу и возрасту (см. таблицу).
Таблица. Межгрупповое сравнение демографических и клинических показателей пациентов (при поступлении в стационар)
Table. Between-group comparison of demographic and clinical characteristics of patients at admission
| Переменная | 1-я группа, АСК (n=92) | 2-я группа, ривароксабан (n=97) | p |
| Демографические показатели | |||
| Средний возраст, годы, M±SD (min—max) | 61,7±6,4 (43—73) | 64,0±5,8 (50—74) | <0,05 |
| Пол, абс. (%) | <0,05 | ||
| мужчины | 23 (25) | 12 (12,4) | |
| женщины | 69 (75) | 85 (87,6) | |
| ИМТ, кг/м², M±SD (min—max) | 27,1±4,0 (17,4—34,5) | 27,9±4,2 (17,3—34,9) | >0,05 |
| Характеристики оперативного вмешательства | |||
| Вид вмешательства: | |||
| тотальное эндопротезирование коленного сустава | |||
| длительность операции, мин, M±SD | 61,7±10,9 | 62,4±12,5 | >0,05 |
| длительность госпитализации, койко-дни, M±SD | 6,7±1,1 | 6,9±1,1 | >0,05 |
| Лабораторные показатели, M±SD | |||
| D-димер, нг/л | 376,4±164,7 | 393,7±158,4 | >0,05 |
| Гемоглобин, г/л | 136,0±10,6 | 134,8±11,3 | >0,05 |
| Тромбоциты, 109/л | 267,4±58,9 | 266,1±56,6 | >0,05 |
| Гематокрит, %% | 41,1±3,0 | 40,9±3,3 | >0,05 |
| Оценка факторов риска развития сосудистых осложнений, M±SD | |||
| Риск развития ВТЭО (по Каприни), баллы | 8,1±0,7 | 8,3±0,8 | >0,05 |
| Расчетный индекс кровоточивости по шкале ISTH BAT | 1,7±0,0 | 1,7±0,0 | >0,05 |
Все пациенты принимали рекомендованные для профилактики ВТЭО препараты. У всех были проанализированы результаты ультразвукового исследования вен нижних конечностей. Обращений в медицинские организации по поводу других осложнений (геморрагических, ТЭЛА, обострений язвенных процессов и пр.), со слов пациентов, не было.
Пациенты обеих групп имели низкий расчетный индекс кровоточивости (от 0 до 3 баллов) по шкале ISTH BAT и очень высокий риск развития ВТЭО. В общем анализе крови различия между уровнем гемоглобина, тромбоцитов и гематокрита до операции отсутствовали.
ТГВ в первые 5 сут после операции был выявлен у 24 (26,1%) из 92 пациентов, принимавших АСК, и у 13 (13,4%) из 97 пациентов, использовавших ривароксабан (p=0,043). Во всех случаях тромбоз носил дистальный характер. Случаев ТЭЛА не было отмечено. В срок до 35 сут после операции в 1-й группе ТГВ развился еще у 2 пациентов (проксимальный — в 1 случае), в то время как во 2-й группе новых эпизодов ВТЭО не было зарегистрировано. Таким образом, к 35-м суткам после операции частота ВТЭО в группах составила 28,3% и 13,4% соответственно (p=0,013).
Геморрагические осложнения зафиксированы у 15 (16,3%) пациентов 1-й группы и у 9 (9,3%) пациентов 2-й группы (p=0,19). Обильное промокание послеоперационной повязки было выявлено у 12 (12,3%) из 92 и у 5 (5,2%) из 97 больных 1-й и 2-й групп соответственно. Продолжающееся кровотечение из послеоперационной раны, требующее прерывания медикаментозной профилактики, в 1-е сутки возникло у 3 (3,3%) и 4 (4,1%) пациентов соответственно. Выявленные кровотечения относились к незначительным и не сопровождались снижением гемоглобина более чем на 3 г/дл по критериям TIMI, однако требовали дополнительного наложения хирургического шва после операции, в связи с чем медикаментозная профилактика была заменена немедикаментозной.
Средний объем послеоперационной гематомы на 3-и сутки в группах не отличался. Объем внутрисуставной гематомы в 1-й группе составил в среднем 1,5±0,0, во 2-й —1,4±0,0 (p=0,271), гематомы мягких тканей — 0,5±0,1 и 1,4±0,0 соответственно (p=0,165).
При оценке экономической целесообразности применения исследуемых медикаментов для профилактики ВТЭО отмечено, что в стационарном периоде в 1-й группе затраты составили 2,86 руб. в сутки, на курс — 20,02 руб., во 2-й группе — 97,65 и 683,55 руб. соответственно. Очевиден более низкий уровень затрат в 1-й группе. Тем не менее, с учетом стоимости лечения ВТЭО, развившегося после операции, при использовании ривароксабана в течение 3 мес (10 000 руб.), общие затраты на профилактику и лечение ВТЭО при использовании АСК составили ориентировочно 20,02·92+26·10 000=261 841,8 руб., или 2846,1 руб. на пациента, а при использовании ривароксабана — 683,55·97+13·10 000=196 304,4 руб., или 2023,8 руб. на пациента. При этом на каждый вложенный в тромбопрофилактику рубль в 1-й группе приходилось 141,2 руб. на лечение возникших ВТЭО, во 2-й группе это соотношение составило всего 1:2. Соотношение стоимости лечения и профилактики в 1-й группе было статистически значимо выше, чем во 2-й (p=0,0001).
Обсуждение
При отсутствии медикаментозной тромбопрофилактики острый венозный тромбоз развивается у 40—80% оперированных после травматологических и ортопедических вмешательств [4—6]. С помощью адекватных профилактических мероприятий можно добиться снижения частоты послеоперационных тромботических осложнений в 3—4 раза, вследствие чего уменьшается послеоперационная летальность, связанная с ТЭЛА. Частота ее возникновения без тромбопрофилактики достигает 5% у пациентов с высоким риском ВТЭО [7].
В целом частота тромботических осложнений после эндопротезирования КС весьма вариабельна в разных клиниках и, по данным различных исследований, колеблется от 9 до 64% [8]. По данным M. Lassen и соавт. (2012) (результаты исследований RECORD), медикаментозная тромбопрофилактика позволяет снизить долю венозных осложнений после артропластики крупных суставов нижних конечностей до 8,16—9,9% [9].
По нашему опыту, при проведении тромбопрофилактики среднегодовая частота ТГВ после эндопротезирования КС в Центре достигает в среднем 15%, при этом частота проксимальных ТГВ составляет 0,5% (неопубликованные данные). Поскольку травматизация тканей во время операции неизбежно влечет за собой возникновение различной степени выраженности гематом, прием антикоагулянтов для профилактики ВТЭО может способствовать увеличению их объема.
Гематома является фактором риска инфекционных осложнений, препятствует полноценному заживлению послеоперационной раны, способствует развитию лигатурных свищей [10, 11]. В травматологии и ортопедии достижение баланса между рисками тромбоза и кровотечения затруднительно. Наряду с проведением мероприятий по снижению числа ВТЭО необходимо стремиться к минимизации риска геморрагических осложнений. Кроме антикоагулянтов для профилактики ВТЭО после эндопротезирования крупных суставов может быть использована АСК. Это простой, недорогой пероральный антиагрегант, использование которого не требует лабораторного мониторинга. Кроме того, АСК обладает весьма значимыми эффектами: уменьшает риск гетеротопической оссификации, снижает частоту острого инфаркта миокарда в первые 14 сут после операции, обладает низким геморрагическим риском по причине отсутствия выраженного антикоагулянтного эффекта. В основе механизма антиагрегантного действия АСК лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез тромбоксана А2 и подавляется агрегация тромбоцитов. Вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке, а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки с достижением максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2—7 ч после приема таблеток.
Исследование возможностей АСК при профилактике ВТЭО началось еще в 70-х годах XX века, когда высокие дозы препарата и его эффективность сравнивали с гепарином [12]. В дальнейшем АСК сопоставляли с различными группами антикоагулянтов, используя разнообразные критерии, поэтому взгляды на эффективность этого средства разноречивы [13]. В 1996 г. при сравнении пневматической компрессии и АСК с применением только АСК для профилактики ВТЭО при эндопротезировании КС было установлено, что эффективность профилактики ТГВ зависит от использования механических устройств, это подтверждалось данными флебографии и ультразвукового сканирования [14]. Более поздние исследования показали, что АСК менее эффективна, чем низкомолекулярные гепарины (НМГ) и варфарин, но может обеспечивать достаточную профилактику ВТЭО в том случае, если она используется в комбинации с механической профилактикой [15, 16]. В 2006 г. G. Westrich и соавт. в рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали профилактику с помощью НМГ в одной группе с профилактикой путем механической компрессии с использованием АСК в другой [17]. Частота ТГВ, обнаруженных по данным ультразвукового исследования, в группах существенно не различалась, что означало конкурентоспособную эффективность более безопасной комбинации АСК и механической компрессии по сравнению с агрессивной профилактикой антикоагулянтами. Американская коллегия торакальных врачей (American College of Chest Phisicians) включила в свои клинические рекомендации по профилактике ВТЭО АСК на основании данных исследования PEP [18]. В 2013 г. были опубликованы сравнительные результаты применения ривароксабана и АСК после эндопротезирования КС. Бессимптомные ТЭЛА и клинически значимые были чаще выявлены у пациентов, принимавших АСК, а геморрагические осложнения и связанные с ними инфекции в области хирургического вмешательства — у принимавших ривароксабан [19]. В 2014 г. J. Parvizi в ретроспективном исследовании сравнил частоту симптоматической ТЭЛА на фоне приема варфарина и АСК в 26 391 случае первичного и ревизионного тотального эндопротезирования суставов. Частота ТЭЛА на фоне приема АСК была значительно ниже, чем при приеме варфарина (0,2% vs 1,1%) [20]. В том же 2014 г. I. Raphael и соавт. сравнили применение АСК и варфарина для предупреждения ВТЭО после больших ортопедических операций. Были проанализированы исходы и отдаленные последствия 28 923 операций. Частота зарегистрированных симптоматических ВТЭО в группе принимавших АСК была также ниже, чем в группе использовавших варфарин (0,14% vs 1,07%) [21].
В настоящем исследовании частота ТГВ оказалась в 2 раза выше при использовании АСК, чем при применении ривароксабана. Это различие было статистически значимо. Частота геморрагических осложнений также оказалась выше при использовании АСК, хотя данное различие не имело статистической значимости. В целом наши находки не совпадают с ранее опубликованными данными, касающимися сравнительной эффективности АСК. Следует отметить, что в настоящем исследовании фиксировали все случаи ВТЭО, включая бессимптомые дистальные ТГВ. Некоторые исследователи считают, что учитывать при сравнениях подобного рода следует только симптоматические тромбозы, что связано с отсутствием различий в клинических исходах на сроках наблюдения до 2 лет [22]. Кроме того, эффективность применения препаратов в реальной практике может быть обусловлена различиями в содержании действующего вещества в коммерческих формах лекарственных препаратов различных производителей — в оригинальных препаратах и т.н. дженериках.
Таким образом, результаты настоящего исследования не могут служить основанием для широкого использования АСК в качестве тромбопрофилактики при проведении эндопротезирования крупных суставов. В ряде случаев использование препарата может принести пользу, но в целом мы должны согласиться с мнением, что применение АСК для тромбопрофилактики требует разработки точных критериев. Выбор АСК может быть оправдан в ситуациях, когда пациент не имеет дополнительных факторов риска ВТЭО и восстанавливает свою двигательную активность в 1-е сутки после операции, а также в случае развития геморрагических осложнений при использовании антикоагулянтов [1, 13].
Ограничения исследования. Ограничениями настоящего исследования являются его нерандомизированный характер и относительно небольшой объем выборки. Существенным является также оценка частоты ВТЭО после выписки из стационара по данным ультразвукового исследования вен нижних конечностей, выполненного в поликлиниках по месту жительства пациентов.
Заключение
Частота ВТЭО после артропластики КС оказалась статистически значимо выше у пациентов, которым с целью профилактики назначали АСК, в сравнении с больными, получавшими ривароксабан. Частота геморрагических осложнений также была несколько выше при использовании АСК. Вместе с тем в абсолютном большинстве случаев мы не фиксировали проксимальных ТГВ в обеих группах пациентов. Также не было выявлено ни одного случая ТЭЛА. Для обоснования применения АСК при протезировании КС необходимы дополнительные исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.А. Любимов
Сбор материала — С.А. Хрипунов
Написание текста — Л.В. Борисова
Обработка данных — Е.В. Преображенская
Редактирование — Е.В. Преображенская
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Отказ от ответственности. Авторы заявляют, что высказанные в представленной статье мнения являются их собственными, а не официальными позициями учреждения или других организаций.
The authors declare no conflict of interest.