Мы неоднократно обращались к вопросам антикоагулянтной терапии острого венозного тромбоза. Были опубликованы статьи, монографии, в 2010 г. вышли в свет Российские клинические рекомендации, отражающие современные представления о профилактике, диагностике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) тем не менее многие врачи не знают основ диагностики и лечения этой патологии. Поэтому мы решили в очередной раз вернуться к этой проблеме. У больных с острым венозным тромбозом необходимо решить несколько основных задач: первая - провести объективную диагностику, вторая – остановить процесс тромбообразования, а в ряде случаев попытаться восстановить проходимость магистральных вен, третья - предотвратить легочную эмболию, четвертая - не допустить рецидив заболевания в отдаленном периоде. Для эффективного достижения цели используют гепарины различной молекулярной массы, активаторы фибринолиза, антагонисты витамина К, соблюдая определенный алгоритм их назначения.

Заподозрить острый венозный тромбоз (ОВТ) можно, основываясь на его клинических проявлениях: отек конечности, распирающие боли в икроножных мышцах, усиление подкожного венозного рисунка, цианоз дистальных отделов конечности. Определенную помощь в постановке клинического диагноза может оказать шкала вероятности наличия ОВТ, в которой наряду с наиболее частыми клиническими проявлениями болезни учитывают и факторы риска развития ОВТ, имеющиеся у больного. Каждому признаку соответствует 1 балл. По сумме баллов с той или иной вероятностью можно утверждать о наличии венозного тромбоза (табл. 1).

При положительном тесте на D-димер либо при отсутствии возможности его определения необходимо выполнить УЗАС. В процессе исследования нужно осмотреть глубокие и поверхностные вены обеих конечностей, подвздошно-кавальный сегмент с компрессией магистральных вен. Лишь в случаях, когда визуализация подвздошно-кавального сегмента затруднена, показано проведение рентгеноконтрастного исследования [1, 2]. Оно должно быть также выполнено в экстренном порядке и в тех случаях, когда при наличии клиники илиофеморального флеботромбоза осуществить верификацию диагноза неинвазивно невозможно.

Основным методом лечения больных с ОВТ остается антикоагулянтная терапия с использованием гепаринов различной молекулярной массы и антагонистов витамина К. Она показана всем пациентам при отсутствии абсолютных противопоказаний. Гепарины позволяют в кратчайшие сроки оборвать коагуляционный каскад и, таким образом, предупреждают формирование «свежего» тромба, распространяющегося проксимально на более крупные венозные магистрали и угрожающего развитием фатальной легочной эмболии. Они должны быть назначены, как только диагноз острого тромбоза в системе нижней полой вены доказан. У пациентов с высокой клинической вероятностью наличия венозного тромбоза их использование также целесообразно еще до выполнения им инструментальных методов диагностики. На начальном этапе лечения следует применять дробно подкожно низкомолекулярные (НМГ) или нефракционированный гепарин (НФГ), который, в свою очередь можно назначить в виде непрерывной инфузии.

Терапию необходимо предварять внутривенным болюсным введением 5000 ЕД НФГ. Его внутривенную инфузию начинают с дозы 18 ЕД/кг в ч. Для расчета начальной суточной дозы для подкожного введения 450-500 ЕД гепарина умножают на массу тела пациента. При подкожном применении НФГ препарат вводят трехкратно в сутки с интервалами между инъекциями 8 ч. Оба пути обладают равной эффективностью и безопасностью при условии тщательного лабораторного контроля активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ). Доза гепарина адекватна, когда АЧТВ, определяемое спустя 4 ч после введения препарата подкожно либо через 2 ч после начала внутривенной инфузии, увеличено в 1,5-2,5 раза от нормы. После подбора оптимальной дозы, контроль АЧТВ осуществляют ежедневно. Эффективность гепаринотерапии напрямую зависит от того, удалось ли в течение первых суток лечения достичь должной гипокоагуляции. Если в эти сроки сохраняется нормо- или гиперкоагуляция, частота рецидива венозного тромбоза достигает 23,3% по сравнению с 4-6% в тех случаях, когда значения этого показателя соответствуют терапевтическим [3-5]. Вне зависимости от пути введения НФГ частота геморрагических осложнений достигает 5-11%.

На сегодняшний день все чаще используют НМГ. Они обладают высокой биодоступностью при подкожном введении, не требуют столь частого лабораторного контроля состояния гемостаза, как при лечении НФГ, легко дозируются по массе тела больного. При двукратном использовании расчетная разовая доза составляет для эноксапарина 100 МЕ/кг, далтепарина 100 МЕ/кг (не более 18 000 МЕ/сут), надропарина 86 МЕ/кг, при однократном: для эноксапарина 150 МЕ/кг, надропарина 172 МЕ/кг. Частота рецидива тромбоза при их назначении составляет 1,6-7,1%, а геморрагических осложнений около - 3-4% [6, 7]. Методика введения фракционированных гепаринов однократно в сутки не уступает по эффективности стандартной [8].

Больным с ОВТ показана длительная профилактика его рецидива, осуществляемая наиболее часто антагонистами витамина К-АГК (варфарин). Предотвратить возникновение повторного венозного тромбоза означает обезопасить пациента от тромбоэмболии легочных артерий, избежать повторной госпитализации и снизить затраты здравоохранения на его лечение, уменьшить тяжесть хронической венозной недостаточности в отдаленном периоде, улучшить качество жизни пациента. Мы выделяем два режима начального назначения непрямых антикоагулянтов: ранний и отсроченный. При первом приеме их следует предписать с 1-3-х сут гепаринотерапии, которую прекращают после достижения значений международного нормализованного отношения (МНО) более 2,0. Подобную тактику следует применять при неэмболоопасных формах тромбоза любой локализации, невысоком риске легочной эмболии, использовании эндоваскулярных методов ее хирургической профилактики, на заключительном этапе после регионарной тромболитической терапии. При выполнении прямых хирургических методов профилактики тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) и хирургической тромбэктомии оральные антикоагулянты целесообразно из-за риска геморрагических осложнений использовать отсроченно - с 7-8-го дня гепаринотерапии.

Маркером эффективного и безопасного уровня гипокоагуляции, является МНО. Это отношение протромбинового времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы с учетом международного индекса чувствительности используемого тромбопластина. От оценки результатов терапии варфарином с помощью индекса протромбина, который должен быть в пределах от 45 до 60%, необходимо отказаться, в связи с высокой вероятностью ошибок при выполнении этого теста. Они связаны с «человеческим фактором»: температура бани, время нажатия секундомера, а также с отсутствием учета активности тромбопластина, запускающего тромбообразование в пробирке. Кроме того, недопустимо определение МНО в капиллярной крови без использования специальных приборов (коагучек).

Начальная доза варфарина никомед составляет 5 мг/сут. Бо`льшая доза может привести к нежелательным последствиям: некрозу кожи либо кровотечениям. Некроз кожи возникает вследствие тромбозов микроциркуляторного русла. Он развивается из-за быстрого уменьшения уровня протеинов С и S (К-витаминозависимых факторов) при еще сохраняющейся активности других ферментов коагуляционного каскада (факторов II, IX, X) с более длительным периодом полужизни. Кровотечения возможны у лиц с высокой чувствительностью к варфарину. У них часто развивается выраженная гипокоагуляция, которая сохраняется более длительное время после отмены препарата.

Одновременное введение лечебных доз антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукса) и прием варфарина никомед должен составлять не менее 5 сут.

Парентеральное введение антикоагулянтов можно прекратить тогда, когда в двух последовательных анализах, взятых с суточным интервалом (два последовательных дня), значения МНО будут превышать нижнюю границу терапевтического диапазона (2,0 и выше).

Эффективную дозу АВК подбирают таким образом, чтобы поддерживать значения МНО в пределах от 2,0 до 3,0. После достижения стабильных терапевтических значений, МНО следует определять не реже, чем каждые 4 нед (более частая оценка целесообразна у больных со значительными колебаниями показателя, у пациентов с повышенным риском кровотечений: пожилых, ослабленных и др.). Если требуется коррекция (увеличение или уменьшение) дозы препарата, следует повторить цикл более частого определения МНО, пока снова не будут достигнуты стабильные значения показателя. Чувствительность больных к АВК не одинакова, зависит от множества факторов, в том числе и генетического, и может меняться со временем. Поэтому поддерживающая доза может изменяться в широких пределах. Одна из рекомендуемых схем подбора дозы варфарина представлена в табл. 2.

Если у больных с подобранной дозой АВК, значение МНО выходит за границы терапевтического диапазона, необходимо выявить и по возможности устранить возможные причины (неточность определения МНО, интеркуррентные заболевания, диетические погрешности, употребление алкоголя, прием препаратов, потенцирующих или ослабляющих действие варфарина, недостаточная приверженность к лечению). Если при регулярном приеме варфарина никомед МНО не достигает нижней границы терапевтического диапазона, обычно достаточно увеличить совокупную недельную дозу на 10-20% и чаще контролировать МНО, пока оно не стабилизируется. В отдельных случаях более высокая доза варфарина может быть дана однократно с последующим более частыми определениями МНО и изменением общей недельной дозы или без него. Подходы к ведению больных со слишком высокими значениями МНО, а также при развитии геморрагических осложнений представлены в табл. 3.

Профилактика и устранение кровотечений. Возникновение выраженного кровотечения всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии АВК после большого кровотечения возможно лишь в случае обнаружения и устранения причины кровотечения. Целевой диапазон МНО у пациентов, перенесших кровотечение, должен быть снижен до 2,0-2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений, не потребовавших госпитализации, требует временной отмены АВК до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы препарата. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.

Необходимо проинформировать пациента, что в случае развития любого признака передозировки варфарина, проявляющейся даже незначительной кровоточивостью (кровоточивость десен, носовое кровотечение, синяки, потемнение цвета мочи, появление незначительного количества крови в кале при дефекации), необходимо самостоятельно пропустить прием АВК, определить МНО, обратиться к врачу.

После отмены антикоагулянтное действие варфарина прекращается примерно через 5 дней. Поэтому в случаях, когда требуется достаточно быстрое устранение эффекта АВК, наряду с отменой препарата показано назначение фитоменадиона (витамина К₁) в виде медленной внутривенной инфузии 10 мг при значительных кровотечениях, незначительные кровотечения могут быть остановлены пероральным приемом 2,5-5 мг. Наиболее быстрый, но временный эффект дает внутривенное введение свежезамороженной плазмы, концентрата протромбинового комплекса (Протромплекс 600), рекомбинантного фактора VIIа. В таких ситуациях показано ежедневное определение МНО. Препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К₁ . Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого устранения эффекта АВК. Отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% масляный раствор витамина К₁, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.

Проведение любых инвазивных процедур (внутримышечные инъекции, экстракция зуба, биопсия и пр.) на фоне продолжающейся терапии АВК способствует повышению риска кровотечений. В период подготовки к хирургическому вмешательству необходимо отменить варфарин за 5-6 дней до операции и назначить гепарин (НФГ или НМГ) в промежуточных дозах. В случае экстренного вмешательства требуется тщательный интраоперационный гемостаз (например, после удаления зуба использовать местные гемостатические средства, наложить швы на рану), при значимой кровоточивости перелить свежезамороженную плазму или Протромплекс 600.

Обязательные обследования перед назначением АВК: общий анализ крови (признаки анемии), биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин), общий анализ мочи, МНО. При высоких значениях последнего АВК противопоказаны.

Общая продолжительность приема антикоагулянтов зависит от наличия и характера факторов, предрасполагающих к рецидиву заболевания, наличия ВТЭО в анамнезе, распространенности поражения (табл. 4).

АВК взаимодействуют со многими лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Ряд препаратов усиливает (НПВС, некоторые антибиотики, кордарон, антидепрессанты и др.) или ослабляет (барбитураты, глюкокортикоиды, поливитамины, содержащие витамин К и др.) их действие. Из рациона больных следует исключить либо резко ограничить продукты с высоким содержанием витамина К (печень, кофе, зеленый чай, салат, щавель и пр.), снижающие антикоагулянтный эффект АВК.

Обязательно должны быть проведены исследования для выявления тромбофилических состояний, поскольку в ряде случаев требуется вспомогательная терапия, а характер мутации (гомо- или гетерозиготная), их количество определяют длительность приема варфарина. Так, при гипергомоцистеинемии нужна диета с низким содержанием метионина и использование препаратов, способствующих нормализации фолатного цикла (витамины В₆ и В₁₂, фолиевая кислота).

В лечебные мероприятия также включают решение вопросов, связанных с двигательным режимом и эластической компрессией конечности.

На начальной стадии заболевания, при наличии определенной толерантности к физической нагрузке из-за болевого синдрома следует существенно ограничить нагрузки, предписав постельный режим. При отсутствии болевого синдрома чередование ходьбы и отдыха в горизонтальном положении не только способствует скорейшей активизации больного, но и снижает риск распространения тромбоза в проксимальном направлении из-за работы мышечно-венозной помпы голени. Кроме того, проведенные исследования показали, что активизация пациента достоверно не увеличивает частоту легочной эмболии (H. Partsch, 2000).

Всем больным показана эластическая компрессия обеих нижних конечностей. Лечебный бандаж на пораженной конечности необходимо рекомендовать как минимум в течение первых 2 лет после эпизода ОВТ с использованием компрессионного трикотажа с давлением на уровне лодыжки 30-40 мм рт.ст.

Наш опыт, накопленный при лечении больных с ОВТ, свидетельствует о высокой эффективности и безопасности профилактики его рецидива варфарином никомед. Осложнения возникали лишь в случаях грубого нарушения алгоритма назначения варфарина и лабораторного контроля.

В настоящее время активно ведутся исследования по созданию и клиническому применению иных групп препаратов, предупреждающих тромбообразование (прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы X фактора и др.). Однако эффективность и безопасность их применения требуют дальнейшего изучения, поэтому в настоящее время эталонным препаратом остаются АВК в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.