Содержание гомоцистеина в сыворотке крови и рецидив венозных тромбоэмболических осложнений

Повышенное содержание гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови является одним из факторов, оказывающих влияние на развитие венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [1, 2]. Молекулярные и биохимические механизмы, лежащие в основе протромботического действия ГЦ на эндотелий, изучены не полностью [3]. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) способствует тромбообразованию в венозном русле за счет угнетающего действия на физиологические антикоагулянты и влияния на фибринолитическую систему, развития окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, активизации тромбоцитарного и сосудистого гемостаза, воспалительных процессов [4-12].

Развитие ГГЦ прежде всего отрицательно влияет на состояние эндотелия [4] и способствует формированию эндотелиальной дисфункции [5, 6]. Кроме того, ГЦ стимулирует некоторые факторы свертывания - V, X и XII [7, 8]. Установлено, что ГЦ ингибирует циклооксигеназную активность в клетках эндотелия, в результате чего уменьшается продукция простациклина и в то же время усиливается продукция тромбоксана А2 и возрастает агрегационная активность тромбоцитов [9]. Одновременно с этим повышается выработка тканевого фактора, снижается активность естественных антикоагулянтов (антитромбина III и протеина С) [10] и тканевого активатора плазминогена [11, 12]. Эти нарушения обеспечивают пусковой механизм возникновения тромбоза при ГГЦ.

Таким образом, независимо от причин ее развития ГГЦ приводит к триггерному механизму возникновения венозного тромбоза, вследствие как повреждения сосудистой стенки, так и высвобождения факторов эндотелиального происхождения, активизирующих тромбоцитарный и сосудистый гемостаз.

Риск рецидива ВТЭО у больных с ГГЦ неизвестен [13]. Также на сегодняшний день нет однозначных рекомендаций в отношении снижения ГГЦ препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В с целью уменьшения риска рецидива ВТЭО [14, 15]. Некоторые исследователи считают, что наибольший риск повторного тромботического события наблюдается в течение первых 2 лет после прекращения антикоагулянтной терапии [16]. При этом отношение шансов (ОШ) возникновения рецидива венозного тромбоза у мужчин в 2,7 раза выше (95% ДИ; 1,8-4,2), чем у женщин, а рецидивы при идиопатическом тромбозе чаще, чем при провоцированных венозных тромбозах (ОШ=1,9; 95% ДИ; 1,2-2,9) [16].

Ряд авторов [13] придерживаются мнения, что пациенты с однократным эпизодом идиопатического тромбоза после прекращения приема пероральных антикоагулянтов при ГГЦ относятся к группе высокого риска рецидива ВТЭО. При этом риск рецидивирующих тромбозов увеличивается в 2,7 раза (1,3-5,8; р=0,009). Другие считают, что ГГЦ в плазме крови не увеличивает риск рецидива венозного тромбоза у лиц с неосложненным течением венозного тромбоза (ОШ=1,05; 95% ДИ; 0,9-1,16; p=0,2) [17].

Цель исследования - оценить ОШ развития рецидива ВТЭО в зависимости от содержания ГЦ в сыворотке крови с учетом пола и возраста больных.

В основу работы положены данные о 215 больных с ВТЭО. Среди них было 97 пациентов с однократным эпизодом ВТЭО (1-я группа) и 118 пациентов, перенесших два эпизода ВТЭО и более (2-я группа). В 1-й группе были 42 (43,3%) мужчины и 55 (56,7%) женщин в возрасте от 20 до 69 лет. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 40,3±2,5 года, мужчин - 43,1±4,0 года, женщин - 38,2±3,1 года. В этой группе было 64 пациента (25 мужчин и 39 женщин) в возрасте моложе 45 лет, 33 пациента (17 мужчин и 16 женщин) в возрасте старше 45 лет.

Во 2-й группе были 72 (61,0%) мужчины и 46 (39,0%) женщин в возрасте от 20 до 69 лет. Средний возраст пациентов составил 41,3±2,2 года, мужчин - 41,5±3,0 года, женщин - 40,9±3,2 года. В возрасте моложе 45 лет был 71 больной (42 мужчины и 29 женщин), в возрасте старше 45 лет - 47 (30 мужчин и 17 женщин).

Критерием включения в 1-ю группу служило наличие однократного эпизода ВТЭО, во 2-ю группу - 2 эпизода и более, подтвержденных медицинскими документами, а также ультразвуковым сканированием вен или у больных с легочной эмболией - ангиопульмонографией, обзорной рентгенографией органов грудной клетки и электрокардиографическим исследованием. Критериями исключения из исследования были онкологические заболевания, скелетные травмы и переломы, длительная иммобилизация, возраст старше 70 лет, оперативные вмешательства, острые инфекции.

У всех больных определяли концентрацию ГЦ в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы «Axis» (Норвегия) по стандартным методикам. За верхнюю границу содержания ГЦ в сыворотке крови для лиц, проживающих в Западной Сибири, принимали уровень 11,0 мкмоль/л (=9,6±2SD), определенный Алтайским филиалом Гематологического научного центра РАМН [18].

Результаты, полученные при обследовании больных анализируемых групп, обрабатывали современными методами медико-биологической статистики с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office, программного пакета Statistica. Статистическую обработку качественных данных проводили с помощью z-критерия, параметрических данных - с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми различия признавали при р<0,05. Для расчета отношения шансов (OШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) и значения p использовали статистические программы.

Содержание ГЦ в сыворотке крови у больных 1-й группы составило 12,89±0,66 мкмоль/л и было ниже, чем у пациентов 2-й группы (14,56±0,74 мкмоль/л) на 1,67 мкмоль/л (р<0,001). У мужчин во 2-й группе содержание ГЦ было выше на 1,97 мкмоль/л (р<0,05) по сравнению с мужчинами из 1-й группы (табл. 1).

Более чем у половины пациентов 1-й группы содержание ГЦ в сыворотке крови статистически значимо чаще отмечалось в диапазоне от 11,1 до 15,0 мкмоль/л (р<0,001). Во 2-й группе у половины больных этот показатель колебался от 11,1 до 15,0 мкмоль/л (р<0,001), а у 34,7% пациентов он был выше 15,1 мкмоль/л (р<0,001). Анализ распределения пациентов в зависимости от содержания ГЦ в сыворотке крови в анализируемых группах различий не выявил (табл. 2).

Во 2-й группе у пациентов в возрасте моложе 45 лет средняя концентрация ГЦ статистически значимо была выше на 1,25 мкмоль /л (р<0,05), чем у пациентов этого возраста в 1-й группе. У пациентов старше 45 лет этой группы средняя концентрация ГЦ была выше на 2,51 мкмоль/л (р<0,01), чем у больных аналогичного возраста в 1-й группе (табл. 3).

В 1-й группе у пациентов в возрасте моложе 45 лет ГГЦ (>11,0 мкмоль/л) выявлена в 78,1% случаев, у больных старше 45 лет - в 69,7%. Во 2-й группе эти показатели составили 81,7 и 89,4% соответственно. Статистически значимых различий между числом больных с разными диапазонами содержания ГЦ в различных возрастных подгруппах не установлено (табл. 4).

При сопоставлении среднего содержания ГЦ в сыворотке крови у мужчин в возрасте моложе 45 лет различий в анализируемых группах не выявлено (табл. 5). Во 2-й группе у мужчин в возрасте старше 45 лет средняя концентрация ГЦ статистически значимо была выше, чем у мужчин 1-й группы (на 2,84 мкмоль/л ; р<0,05). В 1-й группе у мужчин моложе 45 лет уровень ГЦ оказался выше в среднем на 1,82 мкмоль/л (р<0,05), чем у лиц того же пола в возрасте старше 45 лет. Во 2-й группе таких различий не обнаружено (табл. 5).

При сопоставлении среднего содержания ГЦ в сыворотке крови у женщин в возрасте моложе 45 лет различий в группах не выявлено (табл. 6).

При сопоставлении средней концентрации ГЦ в сыворотке крови у мужчин и женщин 1-й группы установлено, что у мужчин в возрасте моложе 45 лет содержание ГЦ на 1,72 мкмоль/л (р<0,05) выше, чем у женщин аналогичного возраста, тогда как в возрасте старше 45 лет различий не выявлено. Во 2-й группе у мужчин в возрасте моложе 45 лет среднее содержание ГЦ в сыворотке было выше на 3,05 мкмоль/л (р<0,05), чем у женщин этого возраста, в то время как в возрасте старше 45 лет различий в концентрации ГЦ между мужчинами и женщинами не обнаружено.

При содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л ОШ возникновения рецидива ВТЭО у пациентов в целом по группам составляло 0,74 (95%ДИ; 0,51-1,08; р>0,05), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л - 0,97 (95% ДИ; 0,76-1,24; р>0,05), а при содержании ГЦ≥15,1 мкмоль/л - 1,26 (95% ДИ; 1,00-1,60; р>0,05).

У пациентов моложе 45 лет при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л ОШ возникновения рецидива ВТЭО составляло 0,9 (95%ДИ; 0,58-1,38; р>0,05), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л - 0,9 (95% ДИ; 0,66-1,25; р>0,05], а при содержании ГЦ≥15,1 мкмоль/л - 1,2 (95% ДИ; 0,88-1,68; р>0,05). У пациентов старше 45 лет - соответственно 0,5 (95% ДИ; 0,25-1,08; р>0,05), 1,08 (95% ДИ; 0,74-1,56; р>0,05), 1,3 (95% ДИ; 0,93-1,88; р>0,05).

В целом у мужчин анализируемых групп при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л ОШ возникновения рецидива ВТЭО составляло 0,65 (95% ДИ; 0,35-1,21; р>0,05), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л - 0,96 (95% ДИ; 0,72-1,27; р>0,05), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л -1,2 (95% ДИ; 0,93-1,61; р>0,05).

У мужчин моложе 45 лет - 0,9 (95% ДИ; 0,46-1,76; р>0,05), 0,9 (95% ДИ; 0,59-1,27; р>0,05), 1,1 (95% ДИ; 0,78-1,61; р>0,05). У мужчин старше 45 лет - соответственно 0,4 (95% ДИ; 0,12-1,34; р>0,05), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л - 1,1 [95% ДИ; 0,71-1,69; р>0,05), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - 1,4 (95% ДИ; 0,93-2,12; р>0,05).

У женщин в целом по группам при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л ОШ возникновения рецидива ВТЭО составляло 0,9 (95% ДИ; 0,56-1,50; р>0,05), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л - 1,0 (95% ДИ; 0,67-1,59; р>0,05), при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - 1,1 [95% ДИ; 0,61-1,78; р>0,05). У женщин моложе 45 лет - соответственно 1,1 (95% ДИ; 0,59-1,95; р>0,05), 1,0 (95% ДИ; 0,59-1,79; р>0,05), 0,8 (95% ДИ; 0,36-1,91; р>0,05). У женщин старше 45 лет - соответственно 0,7 (95% ДИ; 0,25-1,75; р>0,05), 1,1 (95% ДИ; 0,54-2,05; р>0,05), 1,3 (95% ДИ; 0,66-2,55; р>0,05).

Таким образом, установлено, что частота ГГЦ у пациентов 1-й и 2-й групп с учетом содержания ГЦ в сыворотке как в целом по группам, так и с учетом возраста статистически значимо не различалась. Кроме того, ОШ возникновения рецидива ВТЭО как у мужчин, так и у женщин в возрасте моложе и старше 45 лет не зависит от содержания ГЦ в сыворотке крови.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.П., Я.Ш., В.Б.

Сбор и обработка материала - А.П., В.Б., Г.К., Е.К., И.П.

Статистическая обработка - А.П.

Написание текста - А.П.

Редактирование - Я.Ш., А.П.