Артериальные и венозные тромбозы остаются ведущими причинами заболеваемости и смертности в популяции. Тромбоз артерий - основная причина инфаркта миокарда, ишемического инсульта и критической ишемии нижних конечностей, в то время как тромбоз глубоких вен (ТГВ) приводит к развитию тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и постфлебитического синдрома. Артериальные тромбы представляют собой агрегаты тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина, поэтому для их профилактики в основном применяют препараты, блокирующие функцию тромбоцитов (аспирин, клопидогрел и др.). Напротив, венозные тромбы состоят преимущественно из тромбина и эритроцитов и содержат относительно небольшое количество тромбоцитов. Соответственно, методом выбора в их лечении и профилактике являются антикоагулянты, например нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, варфарин и другие антагонисты витамина К. Цели антикоагулянтной терапии включают профилактику распространения тромба в острую фазу и предупреждение ранних и поздних рецидивов венозного тромбоза в отдаленном периоде. Необходимость такого лечения у пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) была установлена более 50 лет назад. В контролируемом клиническом исследовании применение гепарина в течение 1,5 дней и антагониста витамина К в течение 14 дней у больных с ТЭЛА привело к значительному снижению частоты рецидивов ТЭЛА и смертности по сравнению с контрольной группой пациентов, которые не получали антикоагулянты [1]. Последующие неконтролируемые исследования подтвердили эффективность гепарина в профилактике повторных ВТЭО и смерти больных [2, 3].

Лечение ВТЭО начинают с подкожного введения низкомолекулярного гепарина (эноксапарина, надропарина или дальтепарина). Реже применяют нефракционированный гепарин внутривенно или подкожно или фондапаринукс подкожно. Одновременно назначают антагонисты витамина К, прежде всего варфарин [4, 5]. Хотя эффективность стандартной антикоагулянтной терапии не вызывает сомнений, столь же очевидны и недостатки современных пероральных антикоагулянтов: непредсказуемость и медленное начало действия, необходимость постоянного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и коррекции дозы, узкое терапевтическое окно, высокая частота взаимодействия с пищей и другими лекарственными препаратами. В некоторых случаях пациентам с ВТЭО (в частности, при наличии злокачественной опухоли) проводят длительную терапию низкомолекулярными гепаринами, однако она не удобна, учитывая необходимость подкожного введения этих препаратов.

В настоящее время активно разрабатываются новые пероральные антикоагулянты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ключевые факторы свертывания крови, в частности фактор Ха и тромбин. Фактор Ха вызывает превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь катализирует трансформацию фибриногена в нерастворимый фибрин, т.е. заключительный этап тромбообразования. К ингибиторам фактора Ха относятся ривароксабан, апиксабан, бетриксабан и эдоксабан, а к ингибиторам тромбина - дабигатран. Эти препараты оказывают предсказуемое антитромботическое действие, что позволяет назначать их в фиксированных дозах, изучавшихся в соответствующих клинических исследованиях. При лечении новыми пероральными антикоагулянтами не требуется мониторирование МНО, что может способствовать повышению приверженности пациентов к лечению, а редкость взаимодействия с другими лекарственными средствами повышает безопасность антикоагулянтной терапии. К настоящему времени уже завершены клинические исследования III фазы, которые подтвердили эффективность ингибиторов фактора Ха и тромбина в профилактике ВТЭО после хирургических вмешательств, в частности ортопедических, а также инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Недавно были опубликованы результаты исследований RECORD и EINSTEIN, которые продемонстрировали эффективность дабигатрана и ривароксабана в лечении пациентов соответственно с ТГВ и/или ТЭЛА.

Дабигатран - селективный конкурентный прямой ингибитор тромбина (фактора II), который назначают внутрь в виде пролекарства дабигатрана этексилата. Последний всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро превращается в активный дабигатран под действием эстераз плазмы. Тромбин играет центральную роль в коагуляции. Он активирует тромбоциты, что приводит к их агрегации, превращает фибриноген в фибриновые мономеры, которые спонтанно полимеризуются в фибриновые полимеры, активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает эти полимеры с образованием нерастворимого фибрина. Кроме того, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, что приводит к генерации тромбина из протромбина по механизму «положительной обратной связи». Ингибируя тромбин, дабигатран блокирует последний этап тромбообразования - превращение фибриногена в нерастворимый фибрин. Антикоагулянтная эффективность дабигатрана ранее была установлена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях у пациентов, перенесших ортопедические операции, и больных с фибрилляцией предсердий. Так, в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE дабигатран не уступал низкомолекулярному гепарину по эффективности в профилактике ВТЭО после протезирования коленного и тазобедренного суставов соответственно [6, 7]. В исследовании RE-LY дабигатран в более высокой дозе превосходил варфарин по эффективности в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [8].

Целью двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования RE-COVER было сравнение эффективности 6-месячной терапии дабигатраном в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день и варфарина в подобранной под контролем МНО (2,0-3,0) дозе у пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА [9]. Размер выборки и дизайн исследования позволяли установить сопоставимость эффектов двух препаратов (non-inferiority). В течение по крайней мере первых 5 дней пациенты обеих групп получали парентеральные антикоагулянты (нефракционированный гепарин внутривенно или низкомолекулярный гепарин подкожно). Первичным критерием эффективности была частота клинически явных ВТЭО, подтвержденных с помощью объективных методов, и смерти от ВТЭО в течение 6 мес. Для подтверждения диагноза ТГВ как исходно, так и на фоне лечения применяли компрессионную эхографию или флебографию, а диагноз ТЭЛА устанавливали на основании вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, ангиографии или спиральной компьютерной томографии легочных артерий.

Исследование проводилось в 228 клинических центрах в 29 странах. В него были включены 2564 больных с острыми ВТЭО, которых рандомизировали (1:1) на группы дабигатрана и варфарина. Две группы были сопоставимы по основным демографическим и исходным клиническим показателям. Примерно у 69% больных был диагностирован острый проксимальный ТГВ нижних конечностей, у 21% - ТЭЛА, у 10% - сочетание ТГВ и ТЭЛА. У ¹/₄ пациентов наблюдались ВТЭО в анамнезе. Дабигатран применяли в постоянной дозе 150 мг 2 раза в день на протяжении всего исследования, в то время как дозу варфарина подбирали с учетом МНО (целевое значение 2,0-3,0).

Во время исследования частота повторных ВТЭО или смерти от ВТЭО составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина (рис. 1; см. таблицу).

Частота больших кровотечений при лечении дабигатраном (1,6%) была ниже, чем при лечении варфарином (1,9%), однако разница не достигла статистической значимости (см. таблицу). Вместе с тем лечение дабигатраном сопровождалось статистически значимым снижением риска развития больших и клинически значимых небольших кровотечений на 37% (р=0,002; рис. 2; см. таблицу),

Таким образом, исследование RE-COVER подтвердило, что дабигатран не уступает стандартным средствам по эффективности в профилактике повторных ВТЭО, в том числе фатальных, у пациентов с острыми ТГВ или ТЭЛА. Частота больших кровотечений в обеих группах была низкой и существенно не различалась. Тем не менее лечение дабигатраном сопровождалось достоверным снижением риска развития больших и клинически значимых небольших кровотечений на 37%, а также частоты любых кровотечений на 29%. На протяжении всего исследования дабигатран применяли в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день, в то время как дозу варфарина подбирали под контролем МНО.

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании RE-SONATE [10] изучали целесообразность увеличения длительности антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭО. В этом исследовании рандомизировали пациентов с ВТЭО, завершивших 6-18-месячную терапию антикоагулянтами, и назначали дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день или плацебо еще на 6 мес (при наличии четких показаний к длительной антикоагуляции пациентов исключали из исследования). Рецидивы ВТЭО наблюдали у 3 (0,4%) из 681 пациента группы дабигатрана и 37 (5,6%) из 662 пациентов группы плацебо (отношение шансов 0,08; р<0,0001), а большие кровотечения - у 2 (0,39%) и 0 пациентов соответственно (разница недостоверная). Частота клинически значимых кровотечений составила 5,3 и 1,8% в группах дабигатрана и плацебо соответственно (р=0,001). Таким образом, более длительная терапия дабигатраном привела к снижению относительного риска ВТЭО на 92% по сравнению с плацебо, но сопровождалась ожидаемым увеличением риска кровотечений. В исследовании RE-MEDY также изучали эффективность более длительной антикоагулянтной терапии у пациентов, завершивших 3-12-месячное лечение, однако в этом исследовании дабигатран сравнивали с варфарином [11]. Длительность дополнительной терапии составляла от 6 до 36 мес. Рецидивы ВТЭО были зарегистрированы у 26 (1,8%) из 1430 пациентов группы дабигатрана и 18 (1,3%) из 1426 пациентов группы варфарина (разница недостоверна). Частота больших кровотечений была в 2 раза ниже в группе дабигатрана (0,9 и 1,8% соответственно), однако разница не достигла статистической значимости. В то же время риск любых кровотечений был достоверно ниже (на 29%) в группе дабигатрана. Таким образом, более длительная антикоагулянтная терапия сопровождается значительным снижением относительного риска повторных ВТЭО по сравнению с плацебо, но увеличивает риск кровотечений. Дабигатран при длительном лечении вызывал любые кровотечения реже, чем варфарин.

Ривароксабан - пероральный ингибитор фактора Ха, который катализирует превращение протромбина в тромбин (фактор IIa). Подавление фактора Ха позволяет блокировать усиленное образование тромбина и его действие на свертывание крови. Как и дабигатран, ривароксабан применяют в фиксированной дозе, которая зависит от показания к назначению. Эффективность ривароксабана в лечении ВТЭО изучалась в программе EINSTEIN, которое состояло из трех исследований. В первых двух препарат применяли у пациентов с острыми ТГВ и ТЭЛА, а в третьем оценивали целесообразность продленной антикоагулянтной терапии. Недавно были опубликованы результаты первого и третьего исследований [11, 12].

В открытое рандомизированное контролируемое исследование EINSTEIN-DVT включали пациентов с острым ТГВ, подтвержденным с помощью объективных методов. Пациентам основной группы назначали ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, а затем 20 мг/сут, в то время как пациенты группы сравнения получали подкожно эноксапарин в течение по крайней мере 5 дней, а затем продолжали лечение варфарином или аценокумаролом, дозы которых подбирали на основании МНО (целевой диапазон 2,0-3,0). Запланированная длительность антикоагулянтной терапии составляла 3, 6 или 12 мес. Первичным критерием эффективности была суммарная частота рецидивирующих ВТЭО, в том числе ТГВ и фатальной и нефатальной ТЭЛА.

В исследование были включены 3449 пациентов, которых рандомизировали на две группы, сопоставимые по демографическим и исходным клиническим показателям. У 61-63% пациентов ТГВ развился без явной причины. У остальных пациентов причинами тромбообразования были хирургическое вмешательство или травма (19%), иммобилизация (15%), терапия эстрогенами (7-8%), злокачественные опухоли (5-7%). У 19% пациентов отмечались ВТЭО в анамнезе.

Частота рецидивирующих ВТЭО составила 2,1% в группе ривароксабана и 3,0% в группе пациентов, получавших стандартную терапию (отношение шансов 0,68; 95% доверительный интервал 0,44-1,04). Результаты статистического анализа подтвердили, что ривароксабан не уступает эноксапарину/антагонистам витамина К по эффективности в профилактике рецидивирующих ВТЭО (рис. 3).

Развитие больших или клинически значимых небольших кровотечений наблюдали у 8,1% больных группы ривароксабана и 8,1% пациентов группы сравнения. Суммарная частота ВТЭО и больших кровотечений, позволявшая оценить «чистый» клинический эффект терапии в группе ривароксабана была достоверно ниже, чем в группе сравнения (2,9 и 4,2% соответственно; отношение шансов 0,67; р=0,03). Эффективность и безопасность двух схем антикоагулянтной терапии была сопоставимой в различных подгруппах пациентов, выделенных в соответствии с протоколом исследования.

Цель исследования EINSTEIN-EXTENSION - изучение эффективности и безопасности продленной терапии ривароксабаном после завершения плановой 6-12-месячной антикоагуляции. В исследование были включены 1197 пациентов с ВТЭО, которые ранее получали антагонисты витамина К (в исследованиях EINSTEIN или в обычной практике) или ривароксабан (в исследованиях EINSTEIN). Их рандомизировали на две группы и назначали ривароксабан 20 мг 1 раз в день или плацебо. Длительность плановой антикоагулянтной терапии составляла 6 или 12 мес. Частота рецидивирующих ВТЭО в группе ривароксабана составила 1,3%, а в группе плацебо - 7,1% (p<0,001; рис. 4).

Таким образом, исследование EINSTEIN-DVT подтвердило сопоставимую эффективность ривароксабана в фиксированной дозе и эноксапарина/антагонистов витамина К в профилактике повторных ВТЭО, в том числе фатальных, у пациентов с острым ТГВ. Важное практическое значение имеют результаты исследования EINSTEIN-EXTENSION, которое показало, что увеличение длительности антикоагулянтной терапии по сравнению с рекомендуемой сегодня позволяет значительно улучшить результаты профилактики. Применение ривароксабана после завершения стандартного курса антикоагуляции привело к значительному снижению риска повторных ВТЭО (на 82%) ценой небольшого риска больших кровотечений (0,7%) и более выраженного увеличения частоты клинически значимых небольших кровотечений (с 1,2 до 5,4%). Следует отметить, что 81% пациентов, перенесших кровотечения, смогли возобновить или продолжили антикоагулянтную терапию.

Известные недостатки варфарина (низкая предсказуемость эффекта, необходимость в постоянном контроле МНО, высокий риск взаимодействия с другими препаратами) определяют целесообразность разработки и изучения новых пероральных антикоагулянтов. Результаты крупных контролируемых клинических исследований RECORD и EINSTEIN показали, что дабигатран (ингибитор тромбина) и ривароксабан (ингибитор фактора Ха) соответственно по крайней мере не уступают антагонистам витамина К по эффективности в профилактике повторных ВТЭО у пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА. В отличие от варфарина оба препарата назначают в фиксированных дозах, а контроль МНО при их применении не требуется. Следует учитывать, что в условиях жестких рамок протокола клинического исследования результаты применения варфарина могут оказаться лучше с точки зрения как эффективности, так и безопасности благодаря подбору адекватной дозы препарата под регулярным контролем МНО. В обычной клинической практике добиться строгого выполнения инструкций врача удается далеко не всегда, что приводит к ухудшению эффективности и безопасности антагонистов витамина К. Даже в клинических исследованиях результаты применения этих препаратов нельзя считать оптимальными. Например, в исследовании EINSTEIN показатель МНО находился в целевом диапазоне (2,0-3,0) всего 58% времени.

Судить о сравнительной эффективности или безопасности двух пероральных антикоагулянтов сложно, так как их прямые сравнительные исследования не проводились. В исследованиях RECORD и EINSTEIN частота рецидивирующих ВТЭО была сопоставимой в группах сравнения (снижение ее в группе ривароксабана по сравнению с контролем не достигло статистической значимости). Риск больших или клинически значимых кровотечений при лечении ривароксабаном и антагонистами витамина К был сходным, в то время как применение дабигатрана сопровождалось снижением частоты их развития по сравнению с варфарином.

Конфликт интересов: автор сообщает о получении гонораров за чтение лекций для компании «Берингер Ингельхайм ГмбХ».