Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей являются самой распространенной патологией периферических сосудов. Образ жизни современного человека (длительные статические нагрузки, прием эстрогенов и пр.) способствует увеличению частоты развития ХЗВ. Для России характерно обилие запущенных форм ХЗВ, переход болезни в стадию декомпенсации приводит к значительному снижению социальной активности и инвалидизации пациентов.
Трофические язвы являются наиболее тяжелым осложнением ХЗВ [5] и встречаются у 2% населения развитых стран, что примерно соответствует распространенности сахарного диабета. Язвы выявляют у каждого пятого больного ХЗВ, частота развития этого осложнения у больных с декомпенсацией венозного кровообращения, не получавших специального лечения, достигает 90%. Результаты многочисленных международных исследований [1] позволяют констатировать, что венозные трофические язвы в значительной степени снижают все аспекты качества жизни пациентов и не только становятся причиной физических страданий, но и создают серьезные психологические проблемы.
ХЗВ нижних конечностей являются весьма актуальной проблемой как в медицинском, так и социально-экономическом плане. Консервативное лечение было, есть и еще долгие годы будет, очевидно, основным методом оказания помощи больным с ХЗВ. Оно может быть самостоятельным или дополнять хирургические вмешательства, а также служить целям профилактики рецидива заболевания в послеоперационном периоде.
Цель настоящей работы - определение эффективности применения ксимедона в составе комплексной терапии больных с декомпенсированными формами ХЗВ.
Материал и методы
В исследование были включены 76 пациентов (средний возраст 61,5±1,5 года) с венозными трофическими язвами. Контрольную группу составили 47 пациентов (29 женщин и 18 мужчин), проходивших курс общепринятой базисной терапии. Основная группа состояла из 29 пациентов (20 женщин, 9 мужчин), получавших в составе комплексной терапии ксимедон (табл. 1). Это средство [N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилгидропиримидон-2] - представитель третьего поколения производных пиримидина. Механизмы реализации воздействия препарата сложны и многогранны, в настоящее время продолжается их активное изучение [2]. Предполагается, что ксимедон действует как синтетический аналог эндогенных регуляторных пептидов. Удалось установить, что фармакологические эффекты препарата реализуются как минимум несколькими путями. Ксимедон активирует аденилатциклазу, что приводит к быстрому накоплению циклического аденозинмонофосфата в клетке, следовательно, к стимуляции обменных процессов, в первую очередь биосинтеза белка. Препарат воздействует также на систему регуляции активного транспорта кальция в клетке, влияет на процессы тканевого дыхания, перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы. Ксимедон оказывает действие на сульфгидрильный статус иммунокомпетентных клеток, обладает антимутагенной антимикробной активностью. Ксимедон назначали per os по 2 таблетки (500 мг) 3 раза в день. Курс лечения в обеих группах составил 21 день.
В контрольной группе причиной развития ХЗВ у 64% больных явилась варикозная болезнь, у 36% посттромботическая болезнь нижних конечностей (в основной - у 67 и 33% соответственно).
В зависимости от начальной площади язвенного дефекта пациенты были распределены следующим образом: площадь язв более 1500 мм2 имели 17,2% пациентов контрольной и 14% - основной группы, 500-1500 мм2 - 46,8 и 55% соответственно, менее 500 мм2 - у 36 и 31% соответственно.
Эффективность лечения оценивали по динамике выраженности болевого синдрома, размеру трофических дефектов на момент завершения лечения, а также по скорости эпителизации язвенного дефекта. Скорость эпителизации язвенного дефекта определяли по формуле: V = (S – Sn) / t, где: V - скорость эпителизации в см2/сут; S - площадь трофической язвы на предыдущем этапе; Sn - площадь трофической язвы на последующем этапе исследования; t - время (в сут) между исследованиями.
Для определения направленности метаболических процессов, протекающих в пораженных тканях, исследовали в динамике концентрацию ионов сывороточного железа, а также активность в крови ферментов креатинфосфокиназы (КФК) и лактатадегидрогеназы (ЛДГ).
Из общего числа обследованных 37 (48,7%) пациентов не были подвергнуты оперативным вмешательствам. Они категорически отказались от проведения операций по различным причинам. Оперативные вмешательства были выполнены у 39 (51,3%) пациентов (табл. 2).
Статистическую обработку данных проводили с помощью персонального компьютера IBM PC Pentium, с использованием программ Microsoft Word, Microsoft Excel, SPSS 12.0. При этом использовали параметрические методы оценки результатов - вычисление средней арифметической (М), среднеквадратичного отклонения (σ), средней ошибки средней арифметической (m). Оценку различий между сопоставляемыми группами по выбранным критериям осуществляли по критерию Стьюдента. Достоверность изменений признавали при вероятности ошибки р меньше или равно 0,05 (р≤0,05).
Результаты и обсуждение
Включение ксимедона в состав комплексной терапии пациентов с декомпенсированными формами ХЗВ привело к оптимизации результатов лечения (табл. 3). В ходе терапии у пациентов было отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома в области трофических язв. Полное купирование болей в основной группе было зафиксировано у 47,9% пациентов, что оказалось достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (р<0,05).
Очищение язв и активизация эпителизации наступали в более ранние сроки по сравнению с пациентами группы контроля. Очищение язв от фибринозных масс и заполнение дефектов зрелой грануляционной тканью начиналось в среднем на 6,37±0,39 день. В эти же дни активизировались процессы краевой эпителизации, достигая максимальных значений к 10,45±0,52 дню, когда фиксировалось завершение очищения трофических язв. Эти показатели были достоверно меньше значений, полученных у пациентов группы контроля. На 35,5% снизились сроки начала очищения дна язв (р<0,001 ) и на 31,4% - сроки завершения данного процесса (р<0,001).
У пациентов, принимавших ксимедон, максимальное значение скорости закрытия язвенных дефектов (1,53±0,06 см2/сут) было зафиксировано на втором этапе исследования (10-й день). Сравнительная оценка в динамике полученных значений на различных этапах лечения показала, что у пациентов данной группы скорость эпителизации на втором, третьем и четвертом этапах была достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы.
При анализе результатов лечения на завершающем этапе у пациентов, получавших ксимедон в составе комплексной терапии, было выявлено, что в 34,5% случаев произошла полная эпителизация имеющихся язв (в контрольной группе - в 19,1%); у 48,3% пациентов на момент окончания лечения эпителизация составила >75% в группе контроля - у 36,2%. Закрытие язвенного дефекта менее чем на 75% было зафиксировано у 17,2% больных, что в 2,58 раза меньше, чем в группе контроля (р<0,01).
Более высокие темпы заживления трофических язв у пациентов, получавших ксимедон, по сравнению с пациентами контрольной группы обусловлены системным действием препарата на метаболические процессы, результатом чего является, по-видимому, активация функции репарации в тканях. Одним из путей влияния ксимедона на процессы репаративной регенерации можно считать улучшение региональной микроциркуляции, наступающей в результате коррекции свертывающей и противосвертывающей систем крови, предотвращающей тромбообразование на уровне прекапилляров и капилляров.
Важное значение при включении ксимедона в состав комплексной терапии имело его влияние на процессы антиоксидантной защиты. В динамике было прослежено изменение концентрации ионов железа, рассматриваемых как прооксиданты, активирующие первый этап перекисного окисления липидов в тканях. У пациентов, получавших в составе комплексной терапии ксимедон (основная группа), была выявлена четкая тенденция к уменьшению данного показателя. Так, к концу 2-й недели лечения он снизился на 6,7% (р<0,05), к моменту завершения курса лечения - на 11,7% (94,7±4,8 мг/%; р<0,05), причем данные показатели, полученные к концу 2-й и 3-й недели лечения, были достоверно ниже, чем в контрольной группе. Выявленная у больных основной группы тенденция к снижению концентрации ионов сывороточного железа в ходе терапии, вероятно, связана с влиянием ксимедона, которое реализуется путем воздействия на процессы образования активных форм кислорода, в первую очередь гидроксильного радикала и синглентного кислорода.
В процессе перекисного окисления липидов происходит разрушение клеток и попадание в биологические жидкости высокомолекулярных химических соединений, участвующих в жизнедеятельности клеток. В нижних конечностях значительная доля приходится на мышечную ткань. Поэтому для определения активности деструктивных процессов нами была изучена динамика активности ферментов ЛДГ и КФК, поступление которых в кровь увеличивается при распаде клеток мышечной ткани.
При прохождении курса терапии, включавшего применение ксимедона, у пациентов отмечалось однонаправленное изменение активности рассматриваемых ферментов. Достоверное снижение показателей было выявлено на завершающем этапе лечения. Активность КФК снизилась на 13,6% (69,3±2,9 Е/л; р<0,05), активность ЛДГ - на 22,7% (91,3±5,7 Е/л; р<0,05) (табл. 4).
Мы полагаем, что антиоксидантная активность ксимедона при хронической венозной недостаточности (ХВН) может способствовать активации репаративно-регенеративных способностей пораженных тканей. Известно, что ключевым звеном патогенеза ХВН является выброс активированными лейкоцитами свободных радикалов и увеличение интенсивности процессов перекисного окисления липидов, приводящие к повреждению тканей. В подобной ситуации применение ксимедона является патогенетически обоснованным, поскольку экспериментально на модельных системах продемонстрирована способность препарата подавлять образование активных форм кислорода на начальных этапах перекисного окисления липидов [3, 4].
Таким образом, результаты проведенного исследования демонстрируют с позиций доказательной медицины [5] целесообразность включения ксимедона в состав комплексной терапии больных с венозными трофическими язвами. Многофакторный механизм действия препарата объясняет его положительное влияние на основные звенья патогенеза ХВН и определяет необходимость дальнейшего исследования возможностей при хронической венозной патологии нижних конечностей.
Конфликт интересов
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.