Введение

Получение адекватного биоматериала, в частности биоптатов пораженной легочной ткани и лимфатических узлов, является очень важным, особенно когда за последние годы молекулярные исследования расширили знания о биологических путях развития опухолевого процесса и открыли возможности их точного генотипирования и таргетной терапии [1, 2]. Обычно традиционными методами получения биоптата легочной ткани считаются хирургическая биопсия, позволяющая поставить диагноз в 90% случаев и более, и чрезбронхиальная щипцовая биопсия (ЧБЩБ), которая представляет собой менее инвазивный метод, но и существенно менее информативный по качеству получаемого материала [3—6]. При этом ЧБЩБ обеспечивает диагностику лишь в 20—30% случаев диссеминированных процессов легких в силу небольших размеров биоптатов (1—3 мм в наибольшем измерении) и частых артефактов. Эти методы хорошо известны, поэтому подробно останавливаться на них не будем. За последние годы разработаны методы, также основанные на чрезбронхиальном заборе биоптатов легочной ткани, но позволяющие получать более качественный материал для исследований, что существенно повышает диагностические возможности. Наиболее информативным из них представляется трансбронхиальная игольная криобиопсия под контролем эндосонографии (ТБИКБЭ) в разных модификациях, в том числе отечественных. Однако возможности известных методов, а также ТБИКБЭ и ее модификаций требуют анализа, который не осуществлялся.

Цель исследования — анализ возможностей получения биоптатов легких и лимфатических узлов с помощью ТБИКБЭ, ее разных модификаций и оценка целесообразности и перспектив их использования.

Методологически для анализа использовались данные литературы, включая открытые источники по патентам и интернет-сайт ClinicalTrials.gov, а также оригинальные исследования и обзорные работы, найденные в базах данных PubMed, Embase, Cochrane, Index Medicus. Для поиска применялись ключевые слова: трансбронхиальная игольная криобиопсия, эндосонография, эндобронхиальный ультразвук. В анализ были включены 64 публикации (рис. 1). Анализировались полнотекстовые источники литературы с сужением на каждом этапе, а затем выбранные данные были структурированы для аналитической обзорной статьи.

Рис. 1. Схема отбора публикаций.

К эволюции забора биоптата в бронхолегочной системе. Базовые принципы ТБИКБЭ

Большую гетерогенную группу, состоящую из более 200 легочных заболеваний, представляют диффузные паренхиматозные заболевания легких, встречающиеся очень редко по отдельности, но до 15% по совокупности и характеризующиеся низкой выживаемостью [7, 8]. Они способствуют диффузному и часто двустороннему очаговому поражению паренхимы легких. Диагноз у пациентов данной группы, как правило, затруднителен, и часто результат компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения, а также клинические и лабораторные данные недостаточны. В связи с этим ключевым диагностическим звеном, позволяющим его установить, является гистологическое исследование тканей бронхолегочной системы, пораженной патологическим процессом. Поэтому обеспечение высокого качества биопсийного материала является принципиально важным.

На протяжении многих лет золотым стандартом считалась хирургическая биопсия легких, обеспечивающая высокий процент диагностики заболеваний данной группы. Однако не все пациенты безопасно переносят такую хирургическую процедуру, и у многих из них соотношение риска и пользы обусловливают ее неприемлемость. Частота использования хирургической биопсии, начиная с нулевых годов XXI века, заметно снизилась в силу повышения смертности, связанной с этой процедурой [9—11]. Кроме того, необходимо учитывать, что хирургическая биопсия легких небезопасна при наличии нарушений дыхания и сопутствующих заболеваний [10, 12].

Другим традиционным методом взятия биоптата является ЧБЩБ легких. Однако информативность ее невысока — менее 30%, и может быть ниже, в частности у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, составляющим около ¹/3 заболеваний из этой группы [13]. ЧБЩБ информативна при бронхоцентрических или перилимфатических заболеваниях, а также при патологии с отличительными гистопатологическими особенностями, такими как саркоидоз, крациноматозный лимфангит и организующаяся пневмония [14, 15]. Однако редко эта методика играет важную роль для установления диагноза при заболеваниях с гетерогенной гистологической картиной, при заболеваниях с основными гистологическими отклонениями на периферии вторичной дольки, таких как обычная интерстициальная пневмония, чаще всего ассоциированная с клиническим синдромом фиброза легких [13, 16]. В целом современные специалисты выступают против использования этого метода для диагностики интерстициальной пневмонии, особенно против хирургической биопсии при наличии относительных противопоказаний. При этом учитывается неблагоприятное соотношение пользы и риска, при котором низкая информативность сочетается с высоким риском развития осложнений, вплоть до летального исхода, а также при характерном неблагоприятном прогнозе и сниженной значимости гистологического диагноза в силу недостаточной эффективности специфического лечения антифиброзными препаратами [17—20]. В то же время подчеркивается, что подобное лечение имеет смысл на ранних стадиях развития патологического процесса и у больных с медленным его прогрессированием. Это подчеркивает важность своевременного и адекватного патогистологического исследования, определяемого временем забора и качеством биопсийного материала [20]. Это обусловлено тем, что очаговый рисунок фиброза трудно идентифицировать в незначительном по размеру биоптатах, часто сопровождающихся артефактами, в частности раздавливанием [13]. В случае наличия даже умеренного количества очагов интерстициального фиброза и сотовых изменений информативность данного метода существенно возрастает, но отсутствие гистопатологических изменений не исключает интерстициальную пневмонию на фоне неудачного забора биопсийного материала [16].

Следующим шагом в развитии указанного направления явилась чрезбронхиальная биопсия с помощью тонкоигольной пункции, проводившаяся самостоятельно под контролем методов лучевой диагностики. Игольчатую аспирационную биопсию впервые начали осуществлять путем пункции средостения через шпору трахеи и использования жесткого бронхоскопа еще в 1949 и 1958 гг., но она получила широкое распространение лишь в 1983 г. в связи с разработкой новой иглы, использованием гибкого бронхоскопа и повышением возможности диагностики рака легкого, определением его стадии [21—24]. Разработка в 2002 г. зонда для эндобронхиального ультразвукового исследования открыла новые перспективы для трансбронхиальной игольной аспирации в режиме реального времени под контролем ультразвука (EBUS-TBNA), обеспечивающего целенаправленность взятия биоптата с учетом наиболее скомпрометированного участка, существенно повышая точность диагностики [25].

При этом было установлено, что для подтверждения диагноза, в частности немелкоклеточного рака легкого, достаточно трех проходов иглы для каждого целевого участка и требуется выполнение дополнительных проходов иглы в целях получения исчерпывающего молекулярного анализа [26—28]. Этому соответствуют результаты большого когортного исследования и метаанализ 21 исследования, указывающих на то, что более значительное число проходов оптимизирует получаемый материал и молекулярные исследования [29, 30]. Как важный фактор, влияющий на величину получаемого образца, указывают использование всасывания забираемого материала под высоким давлением [31]. Однако убедительных данных, подтверждающих, что этот способ достоверно повлиял на диагностический процесс, не получено. Дополнительным приемом, позволяющим увеличить размер биологического образца, в частности лимфатического узла, является биопсия мини-щипцами под контролем ультразвука путем их введения через первоначальное отверстие, проделанное иглой. Это обеспечивало более высокую (в 1,5—2 раза) диагностическую эффективность, но значительно чаще сопровождалось осложнениями [32]. Полученный материал рекомендуют формировать в виде гистологических блоков после соответствующей проводки, а не традиционным методом мазка, что увеличивает количество сохраняемого материала и расширяет возможности его использования для дополнительных исследований [33, 34].

Следующим шагом в совершенствовании забора биопсийного материала, в том числе из лимфатических узлов, явился его забор с помощью криозонда [35]. В этом случае биоптат получают с использованием эффекта Джоуля—Томсона, при котором зонд охлаждается за счет выпуска сжатого газа с высоким потоком, для чего используется углекислый газ или оксид азота. Из-за разницы давления относительно атмосферы газ внезапно расширяется, вызывая падение температуры на кончике зонда, и соседние ткани прикрепляются к замороженному зонду [36, 37].

При этом получают биоптат более значительных размеров (15 мм и более) по сравнению с щипцовым биоптатом, составляющим обычно не более 3 мм [38, 39]. Подход к такой диагностической процедуре может варьировать в зависимости от места ее проведения (в условиях помещения для эндоскопического исследования или операционной), вида премедикации (умеренная или глубокая), метода бронхоскопии (использующего гибкий или жесткий бронхоскоп) и мерам профилактики осложнений (в частности кровохарканья), а также места забора биоптата, количества биопсий и пр., на которых остановимся далее. Наиболее информативным методом представляется ТБИКБЭ, который, по мнению большинства авторов, является наиболее рациональным на сегодняшний день.

Обсуждая способы диагностики, базирующиеся на ТБИКБЭ, можно отметить, что благодаря этой технологии можно получать образцы биоптата лучшего качества не только по объему, но и по состоянию его морфологических структур и соответствию целевому месту концентрации патологического процесса. Сравнительные исследования у больных показали, что использование ТБИКБЭ является вполне адекватной альтернативой хирургической биопсии легких. Исходя из изложенного, можно отметить, что в основе ТБИКБЭ лежит, по сути, две методики: криобиопсия и ультразвуковой контроль, сочетание которых существенно повышает диагностическую ценность метода. Первая хорошо себя зарекомендовала на протяжении ряда лет, обеспечивая за счет использования криотехники получение как значительно большего по объему биоптата, так и хорошее его качество по отсутствию артефактов, являющихся у морфологов «притчей во языцех». Вторая — благодаря использованию за последние годы в комплексе с первой ультразвука предоставляет возможность более точно определять предварительно и контролировать местоположение патологии и выбора целевого места и проведение биопсии легкого. Комбинированный подход данного метода не только позволяет достоверно увеличивать (на 12%) эффективность по сравнению с использованием только трансбронхиальной игольной биопсии под контролем эндосонографии, но и обеспечивает более точный молекулярный и иммунологический анализ рака легких и хороший профиль безопасности [40]. С момента первого сообщения в 1992 г. ТБИКБЭ в настоящее время включена в алгоритм диагностики и определения стадии доброкачественных и злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта и прилегающих органов, представляя собой прорыв в области эндоскопии. Подобный прорыв возможен и в области бронхопульмонологии. ТБИКБЕ в целом предусматривает использование низких температур для заморозки участка ткани и с целью забора биоптата под контролем ультразвука, позволяющего повышать точность визуальной оценки локации очага интереса, проводимой также предварительно с помощью методов лучевой диагностики, включая, например, КТ. При этом ТБИКБЭ выполняется, по сути, поэтапно (рис. 2). Вначале выполняют тонкоигольную пункцию при эндобронхиальной ультрасонографии, с помощью которой окончательно уточняют зону выполнения пункции очага, намеченную также предварительно с помощью лучевой диагностики. Затем в сформированный пункционный ход вводят криозонд, и ткань биопсируемого органа локально замораживают до температуры –60 °C благодаря воздействию сниженного газа, в частности CO2, который подается криозондом в фиксированное время. Затем извлекают криобиоптат в блоке с бронхоскопом в силу того, что размеры биоптатов превышают диаметр его инструментального канала. После этого осуществляют размораживание криобиоптата и его соответствующую обработку для дальнейших исследований.

Рис. 2. Трансбронхиальная игольная криобиопсия под контролем эндосонографии (принципиальная схема).

1 — тубус бронхоскопа; 2 — путь прохождения тонкоигольной пункции при ультрасонографии и криозонда; 3 — конец криозонда; 4 — биоптат; 5 — ретракция биоптата в блоке с тубусом бронхоскопа и криозондом; 6 — баллонный катетер.

ТБИКБЭ: модификации, сравнительная оценка и перспективы

Разные модификация данного метода, являющегося эффективным и безопасным и используемого в том числе у детей, позволяют увеличить его диагностический потенциал в пульмонологии [40—42]. При этом осуществляются попытки совершенствования ТБИКБЭ, в том числе в области пульмонологической онкологии путем использования разных технических приемов, их комбинации. Например, для оптимизации объема и качества биоптата, являющихся принципиально важными для патологоанатомического исследования, предлагают ТБИКБЭ с использованием пункционной иглы с боковой ловушкой, способствующей существенному увеличению этих параметров [43]. В недавно опубликованной работе отечественные исследователи предлагают ТБИКБЭ в исполнении нового способа [44]. Однако, как показывает проведенный нами анализ, предложенный в этой работе способ ТБИКБЭ относительно известных его способов и подходов не имеет принципиальных отличий, которые характеризовались бы существенной новизной, значительно увеличивающей диагностический эффект. Следует подчеркнуть, что еще в 2021 г. как минимум в трех работах показано, что трансбронхиальная криобиопсия под контролем ультразвука (т.е. ТБИКБЭ) способна обеспечить более значительное количество сохраненной структурно биопсийной ткани легкого и медиастинальных лимфатических узлов, взятой целенаправленно с учетом эпицентра поражения патологическим процессом, улучшая тем самым диагностическую эффективность при редких опухолях и доброкачественных заболеваниях по сравнению с трансбронхиальной игольной аспирацией под ультразвуковым контролем и тонкоигольной аспирационной биопсией под эндоскопическим ультразвуковым контролем [35, 45, 46]. При этом в одной из указанных работ размер выборки составлял не менее 73 пациентов на исследуемую группу, что необходимо для получения мощности 90%, при условии, что ошибка 1-го типа равна 5% [46]. Лишь в последующем это было осуществлено другими исследователями в незначительных группах больных по несколько человек, включая группу из России и Испании [44, 47]. При этом данный способ декларировался в обоих случаях как новый подход, хотя и для первой, и для второй группы он был отражением выше рассмотренных трех работ за более ранний период времени (за 2021 г.) и с позиции объекта исследования (медиастинальные лимфатические узлы) и с позиции комбинированного использования тонкоигольной пункции под контролем эндосонографии и криотехники, и с позиции размеров криозонда (1,1 мм) и других технологических приемов.

Сравнительная оценка (таблица) предложенного способа получения биоптатов новообразований легких и средостения с использованием ТБИКБЭ свидетельствует, что все приемы в технике получения биоптата, предусмотренные данным способом [44], по сути, имеются в рассмотренных ранее и в ряде других способов [35, 46—49]. Именно все они соответствуют понятию аналогов и «способа-прототипа», в результате чего в качестве примера мы приводим один из них в ссылке в качестве наиболее близкого или «способа-прототипа» [46], а не те, которые представлены в предложенном способе [44]. Вместе с тем, несмотря на большое количество работ, которые можно было бы использовать в качестве аналогов и прототипа, в описании предложенного способа отмечается, что авторам «не удалось обнаружить в патентной и медицинской литературе источник информации, который мог быть выбран в качестве прототипа предложенному способу». При этом в качестве задачи авторы ставят получение биоптатов лимфатических узлов и новообразований легких и средостения с использованием криобиопсии после тонкоигольной пункции под контролем эндосонографии, т.е. ту, которая уже решена в указанном выше ряде работ, в частности в той, которую и привели в качестве примера и способа-прототипа в соответствующей ссылке [46]. При этом уже ранние работы, посвященные сочетанию трансторакальной игольной аспирации под контролем эндобронхиального ультразвука с криобиопсией, показали его существенную целесообразность, о чем свидетельствовало значительное повышение диагностической эффективности при поражениях легких и средостения при онкопатологии с хорошим профилем безопасности [50].

Сравнительная оценка некоторых способов получения биоптатов при поражении легких и средостения с использованием трансбронхиальной игольной криобиопсии под контролем эндосонографии (ТБИКБЭ)

Таким образом, все признаки, приводимые в предложенном способе в качестве отличительных, не являются новыми, так как описаны в ряде предшествующих ему работ. При этом в отличие от аналогов и способа-прототипа они приводятся декларативно, без объяснений и обоснований, но имеющихся в известных способах и основанных на многочисленных исследованиях. Для примера приведем лишь некоторые из них. В частности, выполнение рывка (от 3 до 7 раз) с последующей криоэкстракцией биоптата единым блоком, который имеется в способе-прототипе и аналогах [36, 43], никак не объяснено и не обосновано. При этом в способе-прототипе рывок выполняется обосновано и в меньшем количестве с тем же эффектом, что и в предложенном, составляя при этом меньшую инвазивность и большую простоту в исполнении. Или же, например, использование предложенным способом углекислого газа для криоэкстракции, применяемого с давних времен в разных областях медицины с аналогичной целью, в том числе в бронхологии (являясь, по сути, стандартом), не представляет новизны [51, 52]. Мало того, в способе-прототипе, в отличие от предложенного способа, оптимизировано время экстракции с использованием углекислого газа на основании соответствующих исследований, отсутствующих в предложенном способе, что является принципиальным, так как тем самым снижается возможность осложнений, проявляющихся, в частности, кровотечениями.

Поэтому не представляется возможным отметить отличительные преимущества предложенного способа перед способом-прототипом. Скорее наблюдается обратная ситуация, свидетельствующая о преимуществах способа-прототипа по нескольким пунктам, отраженным в таблице. Так, способ-прототип предусматривает проведение позитронно-эмиссионной томографии/КТ, которое существенно повышает ее диагностическую эффективность, так как увеличивает вероятность выявления и уточнения локализации злокачественных новообразований в органах и тканях, обеспечивая этим выбор наиболее информативного для биопсии участка опухоли и оптимизируя планирование и направленность биопсии. В результате проведения соответствующих исследований в известных способах установлена значительная прямая корреляция между размером криобиоптата и временем активации зонда. Так, площадь биопсии составляет 4—5 мм² после 2-секундной активации криозонда диаметром 1,9 мм и до 7—9 мм² после 5-секундной активации. Однако с увеличением времени заморозки криогеном увеличивается и риск развития кровотечения [50]. В известных способах опытным путем установлено оптимальное время криозаморозки, которое составило 4 с. Используют заморозку углекислым газом длительностью 3—5 с и лишь при необходимости ее увеличивают до 6 с [41, 52]. Вместе с тем в предложенном способе время заморозки составляет до 7 с, что увеличивает шанс наличия осложнений. Способом-прототипом также обоснованы количество биоптатов и необходимость взятия их из разных зон (полизональное взятие), что существенно увеличивает диагностическую ценность процедуры. При этом за оптимальные параметры принят 4-кратный забор биоптата и взятие его как минимум из двух разных долей или из двух разных сегментов легких, если биоптаты берутся из одной доли [53—55]. Неоднократность забора биопсийного материала и из разных участков легкого значительно увеличивают вероятность выявления патологических изменений. Размер специальной иглы TBNA, которую используют для ТБИКБЭ, варьирует от 19G до 22G, как, соответственно, и криозонд — от 1,9 до 2,4 мм. Сравнительная оценка результатов исследований показала, что использование более крупного зонда обеспечивает получение более значительного по размеру биоптата, но более затруднительно в техническом исполнении и чаще сопровождается осложнениями, в результате чего предпочтительнее применение зонда размером 1,9 мм [56]. Пункцию можно проводить повторно с постепенным выдергиванием стилета и сбором ткани и/или последующей криофиксацией и криоэкстракцией биоптата, который затем оттаивают на воздухе или в изотоническом растворе хлорида натрия, но кратковременно, так как в противном случае это может способствовать дегенерации антигенов и ДНК, что затрудняет иммуногистохимические и молекулярные исследования [43, 46, 54]. Результативность способа-прототипа в отличие от предложенного способа подтверждается наличием и уровнем статистических данных [46]. При этом, по данным одного из анализов, основанного на 14 исследованиях, в которых приняли участие 1183 пациента, установлено, что диагностическая эффективность достигала 85,9%, а осложнения включали пневмоторакс (6,8%), сильное кровотечение (0,3%) и смерть (0,1%) [57]. Необходимо подчеркнуть, что значительная часть технической эволюции криобиопсии как таковой сосредоточена на повышении безопасности, профилактике и лечении при развитии крупных кровотечений из дыхательных путей, которые криобиопсия явно способна вызвать независимо от ее технических особенностей [46]. Вместе с тем, по ряду данных, ТБИКБЭ в целом безопасна и хорошо переносится, относительно редко сопровождаясь минимальными нежелательными явлениями [50]. Поэтому естественно, что технологии способов-аналогов и прототипа часто предусматривают использование профилактических мероприятий в этом плане, чего нельзя отметить относительно предложенного способа. Так, возможно профилактическое использование окклюзионного баллона в сегментарном или долевом бронхе с целью остановки возможного кровотечения, для чего использовались разные типы катетеров, включая акушерский баллонный окклюзионный катетер Фогарти или баллонный катетер для чрескожной транслюминальной ангиопластики [58].

Вероятно, сложно достигнуть консенсуса относительно единства в выполнении ТБИКБЭ, так как она зависит от целого ряда составляющих факторов, их набора. Однако подобно тому, как любая хирургическая операция может быть выполнена с использованием разных методик, основанных на общей технической базе с учетом обеспечения безопасности и эффективности процедуры, ТБИКБЭ может выполняться безопасно и эффективно с использованием множества конкретных процедурных элементов, которые, в принципе, можно было бы стандартизировать. При этом сохраняется цель повышения результата ТБИКБЭ, что связано с более крупным образцом материала с меньшим количеством артефактов и большим количеством альвеолярной ткани наряду с обеспечением их последующей фиксации для комплекса исследований, включая гистологические, иммуногистохимические, генетические и др. При этом необходимо хорошо осознавать риски и преимущества конкретных процедурных решений, а некоторые элементы процедуры, вероятно, необходимы как минимум для обеспечения безопасности пациента.

Завершая обсуждение, подчеркнем, что, несомненно, расширение возможностей методов бронхологии позволяет решать проблему бронхопульмонологии, включая вопросы диагностики, лечения и профилактики болезней органов дыхания. Поэтому относительно новая область пульмонологии, делающая акцент на этот симбиоз, или интервенционная бронхопульмонология, использует в том числе эндоскопию для совершенствования диагностики и лечения болезней легких и дыхательных путей. Однако это направление только развивается и связь эндоскописта-бронхолога и специалиста-пульмонолога оставляет желать лучшего. С позиции изложенного важно понимать, что часто для верификации клинического диагноза и даже там, где он, казалось бы, установлен, при наличии сомнений, а также для адекватной оценки динамики патологического процесса на фоне лечения требуется гистологическое исследование материала. В этих случаях особенно принципиальную роль играет качество получаемого биологического материала для исследования, зависящее от выбора метода получения биопсийного материала, основанного на знании его возможностей и технологии. Адекватная интерпретация результатов исследования биопсийного материала в совокупности с остальным комплексом клинических данных играет решающую роль в верификации окончательного диагноза и оценки эффективности лечения. Желательно, чтобы интерпретация результатов исследования биоптатов в совокупности с остальным комплексом клинических данных осуществлялась на междисциплинарном обсуждении. Несомненная польза этого отражена нами ранее еще в «эпоху» (до нулевых годов XXI века) работы так называемых пульмонологических дифференциально-диагностических комиссий, на которых присутствовали из разных специализированных учреждений (как правило НИИ) специалисты разного профиля: пульмонологи, хирурги, эндоскописты, рентгенологи, фтизиатры [59]. Подобного мнения придерживаются и зарубежные исследователи [56, 60]. Так, по данным одного из отчетов, эта польза была очевидна в контексте междисциплинарной дискуссии. При этом отмечено значительное увеличение достоверности диагноза при представленных данных биопсии, а также установлен важный факт — отсутствие существенной статистической разницы между двумя методами биопсии, включая хирургическую и ТБИКБЭ, что подтверждает значительную диагностическую роль последней в условиях мультидисциплинарной группы [60].

Заключение

Таким образом, метод трансбронхиальной игольной криобиопсии под контролем эндосонографии является высокоинформативным диагностическим методом, превалирующим по качеству получаемого для исследования материала и его информативности над чрезбронхиальной щипцовой биопсией легких и являющийся альтернативой хирургической биопсии легких, но менее инвазивным и безопасным методом. Ее развитие и применение, требуя стандартизации (по объему забираемого материала, технике получения биоптата, профилактике возможных осложнений и другим признакам), сопровождается разными модификациями и продолжает совершенствоваться. Рассмотренный в настоящей работе один из предложенных способов получения биоптатов лимфатических узлов и новообразований легких и средостения с использованием трансбронхиальной игольной криобиопсии под контролем эндосонографии в сравнении со способом-прототипом не характеризуется существенной новизной, так как способ-прототип выбран неадекватно, создавая тем самым отличие, которого нет при адекватном выборе способа-прототипа. Все приемы, процедурные элементы, предусмотренные в исполнении предложенного способа трансбронхиальной игольной криобиопсии под контролем эндосонографии, имеются в других способах этого метода, которые по некоторым признакам, как показал сравнительный анализ, обладают даже некоторым преимуществом. Целесообразна интерпретация результатов трансбронхиальной игольной криобиопсии под контролем эндосонографии в совокупности с остальными результатами диагностики, проведенной с помощью компьютерной томографии или лучше позитронно-эмиссионной томографии, клинического и лабораторного исследований, в том числе методов гистохимии и иммуногенетики.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.