Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мешкова О.А.

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Богданов Д.Ю.

кафедра эндоскопической хирургии ФПДО МГМСУ

Матвеев Н.Л.

Кафедра эндоскопической хирургии ФПДО МГМСУ

Курганов И.А.

Кафедра эндоскопической хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Применение современных противоспаечных препаратов в хирургии

Авторы:

Мешкова О.А., Богданов Д.Ю., Матвеев Н.Л., Курганов И.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Эндоскопическая хирургия. 2015;21(3): 37‑42

Просмотров : 5496

Загрузок: 87

Как цитировать:

Мешкова О.А., Богданов Д.Ю., Матвеев Н.Л., Курганов И.А. Применение современных противоспаечных препаратов в хирургии. Эндоскопическая хирургия. 2015;21(3):37‑42.
Meshkova OA, Bogdanov DIu, Matveev NL, Kurganov IA. Application of modern antiadhesive agents in surgery. Endoscopic Surgery. 2015;21(3):37‑42. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/endoskop201521337-42

Предупреждению послеоперационных спаек посвящены многочисленные экспериментальные, клинические и лабораторные исследования. С учетом этиологических факторов и механизмов формирования послеоперационных спаек для их предупреждения предложены самые разнообразные методы. При этом механизм действия препаратов или применяемых для уменьшения спаечного процесса мер направлен в первую очередь на уменьшение воспаления и экссудации из раневых зон, временное отграничение раневых поверхностей, предотвращение накопления фибрина в брюшной полости, ингибирование пролиферации фибробластов, а также на ферментативную защиту ткани от повреждения при гипоксии [1].

Среди многообразия предлагаемых методов профилактики развития перитонеальных спаек наиболее высокий профилактический эффект дают средства для разобщения раневых поверхностей. Данная группа методов заключается в разделение раневых поверхностей брюшины на срок, необходимый для мезотелизации дефектов (3—8 сут). Противоспаечные барьеры действуют благодаря гидрофлотации, скольжению, механическому разделению поверхностей. Применение противоспаечных барьеров является этиопатогенетическим методом профилактики образования спаек, так как защищает рану от механических повреждений и склеивания ее с соседними органами, оказывает благоприятное воздействие на репаративную регенерацию тканей [2].

На практике к настоящему времени испытано достаточно большое количество различных противоспаечных препаратов. Наиболее широко исследовался раствор декстрана. Препарат декстран-70 апробирован как противоспаечное средство с хорошими экспериментальными и клиническими результатами еще в 80-х годах XX века. Однако при его практическом применении зарегистрированы такие побочные эффекты, как интерстициальный отек, асцит и коагулопатия. По этим причинам использование декстрана как антиспаечного средства не получило одобрения, и его применение в настоящее время весьма ограничено [3].

С противоспаечной целью применялись солевые растворы, которые также создают гидрофлотацию, однако всасываются через поверхность брюшины со скоростью 35 мл/ч, т. е. быстро, и действуют в решающие для формирования спаек только первые 36 ч [4].

Нужно отметить, что в качестве противоспаечного средства апробирован даже мед с хорошими результатами экспериментальных исследований [5].

Наиболее известен как противоспаечный препарат полимер глюкозы — икодекстрин, который является актуальным противоспаечным средством (жидкий барьер) со способностью разделить поврежденные поверхности брюшины и всасываться в течение 3—4 дней, что достаточно для предотвращения раннего формирования спаек. Его 7,5% раствор применяется с целью перитонеального диализа у 4000 больных в год. Известный как препарат Adept, 4% раствор икодекстрина широко применяется как противоспаечное средство в общей хирургии и гинекологии и, по данным ряда авторов, способен уменьшить спайки на 32—52% [6—8].

Полисахариды, выделенные из грибов, дают хорошо известный противовоспалительный эффект, уменьшают спайки в эксперименте, что объясняется модуляцией активатора тканевого плазминогена и активатора плазминогена урокиназного типа [9].

На основе политетрафлуороэтилена, который используется в сосудистых трансплантатах и характеризуется низким тромбообразующим фактором, создан антиспаечный «барьер» Preclude (Gore-Tex Surgical Membrane, W. L. Gore & Associates, Flagstaff, AZ, USA). Этот препарат положительно оценен в одном из исследований и рекомендован для гинекологических операций (The Myomectomy Adhesion Study Group., 1995). Однако Preclude имеет некоторые недостатки, ограничивающие его применение. Они связаны в первую очередь с его гидрофобностью, что приводит к недостаточному прилипанию к тканям. Кроме того, материал не подвержен биодеградации. По этим причинам данный «барьер» должен фиксироваться нитями и остается как инородное тело в брюшной полости навсегда, что естественно повышает риск спайкообразования и развития инфекции в отдаленном послеоперационном периоде [10].

Соединения гиалуронидазы широко применяются как противоспаечные средства. Гиалуронидаза представляет собой гликозаминагликан, в норме обнаруживается в разных тканях, в синовиальной и брюшной жидкостях. Как естественное биологическое соединение организма, имеющее иммунологическую совместимость, оно наиболее удобно в качестве противоспаечного средства. В клинических исследованиях доказана эффективность применения только гиалуронидазы, а также ее соединений с железом, карбоксиметилцеллюлозой (КМЦ). Барьеры, созданные на основе гиалуронидазы кроме противоспаечного дают также противовоспалительный эффект, увеличивают возможности пролиферации мезотелиальных клеток [11, 12]. Из средств, созданных на основании гиалуронидазы, более распространено ее соединение с КМЦ и двумя анионическими полисахаридами, известное под названием Seprafilm («Genzym Corporation», USA). Это биорассасывающаяся мембрана, которая является нетоксичной, неиммуногенной, биологически совместимой. Используется в виде пленки и покрывает травмированные поверхности. Мембрана превращается в гель в течение 24—48 ч, но остается на месте размещения до 7-х суток. Полностью рассасывается к 28-му дню, не требует фиксации швами, эффективна в присутствии крови. Seprafilm значительно уменьшил степень и серьезность послеоперационных спаек в разнообразных экспериментах и в рандомизированных клинических исследованиях в гинекологии, общей хирургии. Препарат получил одобрение на использование в клинике в европейских странах и в Северной Америке [13]. Доказана его эффективность как в экспериментальных, так и клинических исследованиях. Однако Seprafilm довольно дорогой, а воздействие гиалуронидазы может привести к несостоятельности анастомозов, образованию абсцессов, воспалительным реакциям [14]. Остаются еще дискутабельными утверждения о том, что Seprafilm может уменьшить частоту спаечной непроходимости кишечника [15].

Другая разновидность гиалуронидазы — соединение с железом в виде пасты — препарат Intergel («Life Core Biomedical corporation») в настоящее время не применяется, а в литературе о нем имеются отрывочные сведения [16].

Оксидированная регенерированная целлюлоза, известная как противоспаечный барьер Interceed («Ethicon Inc., Somerville», NJ, USA), представляет собой мембрану, которая полностью рассасывается в течение 28 дней. Препарат начал использоваться с конца 80-х годов XX века при гинекологических операциях, экспериментальное и клиническое применение показало уменьшение количества и выраженности послеоперационных спаек. Широкое применение препарата ограничено уменьшением эффективности в присутствии крови или избытка перитонеальной жидкости. Необходимость добиваться тщательного гемостаза перед применением Interceed, как полагают, обусловлена осаждением фибрина между волокнами ткани [17].

КМЦ в экспериментальных работах проявила противоспаечные свойства при применении как в виде монотерапии, так и в сочетании с низкомолекулярным гепарином и активатором тканевого плазминогена. Однако в чистом виде КМЦ в клинике не применяется, т. е. коммерческих препаратов КМЦ для лечения спаек в брюшной полости нет. Несмотря на положительные свойства геля КМЦ, на практике он используется как вспомогательное вещество. На конгрессе хирургов в Атланте в 1999 г. сообщалось, что противоспаечная эффективность КМЦ выше при сочетанном применении с другими противоспаечными препаратами [10, 18].

Недавно появились сообщения о новой мембране Oxiplex («FzioMed, Inc.», San Luis Obispo, CA), которая состоит из КМЦ и оксида полиэтилена. Препарат снижает послеоперационное спайкообразование в эксперименте на кроликах, а также в условиях перитонита у крыс [13].

Когда во время операции повреждается слой сурфактанта брюшины, для поддержания эффекта смазки между органами и брюшной стенкой можно добавить фосфолипиды. В клинических работах с целью профилактики спаечной болезни еще не применялись фосфолипиды, однако в экспериментальных работах применение фосфатидилхолина привело к хорошим результатам как при перитоните, так и без него, без отрицательного влияния на заживление раны или анастомозов [7].

Spraygel, созданный на основе полиэтиленгликоля, представляет гидрогель, который формируется смешиванием двух жидкостей, образующаяся пена прилипает к органам, создает вязкую оболочку, предотвращает соприкосновение поврежденных поверхностей и образование спаек. Spraygel оказался эффективным в экспериментальных работах, с успехом был применен в гинекологической практике [19].

Для профилактики образования спаек применяются также разные виды политетрафлуороэтилена — брюшинная пленка Preclude («WI Core corporation»), хирургическая оболочка Gore-Tex, сетка Dual-Mesh. Однако в настоящее время эти пленки и сетки не имеют широкого практического применения [20].

Несмотря на отсутствие результатов клинических исследований, в экспериментах получены довольно обнадеживающие результаты применения биоактивных полипептидов, как например поли-L-лизин. Сочетание поли-L-лизин—поли-L-глутамат в экспериментах предотвращает образование спаек с брюшиной без влияния на макрофаги, на прочность и герметичность анастомозов. В экспериментах выявлена также способность биоактивных полипептидов уменьшить кровотечение [4, 21].

В экспериментальных работах в качестве противоспаечного барьера применяются также коллагеновая пленка, созданная на основе тромбина желатиновая пленка, полилактинкислотная пленка [22]. Для экспериментальных и клинических исследований новые горизонты открываются внедрением трансплантации мезотелиальных мембран и применением стволовых клеток на участках поврежденного мезотелия [23].

По мнению некоторых авторов, эффективным средством против спаек может служить аллогенная брюшина с сохраненными противоспаечными и противомикробными свойствами. Аллогенную брюшину можно прикрепить к брюшной стенке с помощью медицинского клея Sulfacrilat. В данном случае лапароскопический адгезиолизис и прикрепление пленки с помощью эндовидеохиругической техники значительно уменьшают повреждение тканей, обеспечивают хорошие результаты [24].

Оригинальный подход продемонстрировали авторы, предложившие создать в брюшной полости щелочную среду с помощью фосфат-цитратного буфера с pH 5,6. Они основывались на факте, что одновременно со снижением pH среды активность тромбина тоже резко снижается, а при pH 5,6 последняя стремится к нулю, следовательно, это предотвращает переход фибриногена в фибрин [24].

Таким образом, отдельное применение противоспаечных средств местного и общего влияния в большинстве клинических исследований не привело к удовлетворительным результатам, а некоторые препараты так и не вышли из стадии экспериментальных исследований. Множество нерешенных вопросов осталось в патогенезе спаечной болезни и в области методов лечения, патогенетически обоснованных [25].

В экспериментальных работах нами обнаружено значительное, однако неубедительное уменьшение объема спаек под воздействием метиленового синего, аллопуринола, витамина Е [25].

Таким образом, противоспаечные «барьеры» можно разделить по агрегатному состоянию на пять групп: 1) газы (воздух, кислород, гелий и т. д.); 2) аэрозоли (лекарственные взвеси); 3) жидкости (декстраны, гемодез, физиологический раствор и т. д.); 4) гели (гиалуроновая кислота, КМЦ, фосфотидилхолин, фибриновый клей и т. д.); 5) твердые вещества: А — пленки (Seprafilm, Interceed, Sepracoat); Б — мембраны (Gora-Teflon) [13].

Перспективным методом профилактики образования послеоперационных спаек считается применение барьерных методов из ареактивных, биодеградирующих материалов. Имеющиеся «барьеры» являются твердыми, полутвердыми или жидкими средствами. Многие «барьеры» разжижаются в организме через какое-то время. Биосовместимые абсорбируемые гелевые барьеры безопасны и эффективны. Их легко применять и быстро приспособить к поврежденным тканям без фиксации. Использование барьеров отличается от других методов тем, что они сами не влияют на процесс заживления, а потенциально разделяют противоположные поверхности во время заживления [26].

На основе большого клинико-экспериментального опыта по разработке и применению разнообразных средств для предупреждения образования послеоперационных спаек хирургами и исследователями сформулированы требования к веществам, которые могут быть использованы с этой целью. Идеальный барьер, характеризуясь высокой безопасностью и эффективностью, не должен вызывать воспаления, иммунной реакции, должен сохраняться на протяжении критической фазы ремезотелизации, удерживаться на месте без швов и скрепок, оставаться активным в присутствии крови и быть полностью рассасываемым. Кроме того, он не должен нарушать заживление, провоцировать инфекцию, онкологические процессы и вызывать спайки. Барьерные средства должны использоваться интраперитонеально во время или в конце операции [27].

В настоящее время в обращении имеются следующие барьерные средства:

— Interceed («Johnson a. Johnson/Ethicon corporation») — оксид регенерированной целлюлозы. Имеет форму вязаной ткани с небольшими размерами пористости, не требует подшивания к поврежденным тканям и превращается в гель приблизительно через 8 ч. Материал обычно абсорбируется в течение 4 дней; в случае размещения его несколькими слоями абсорбция происходит в пределах 4  нед. Interceed должен полностью закрыть травмированный участок, при этом требуются тщательный гемостаз и удаление промывной жидкости, иначе эффективность его теряется. В настоящее время он одобрен для употребления только при гинекологических хирургических процедурах [28];

— Фибриновый клей — комбинация высококонцентрированного фибриногена, тромбина, кальция и фактора VIII. Благодаря уплотняющему эффекту фибриновый клей отделяет обнаженные поверхности. Однако использование крови человека для производства клея ограничивает его применение как хирургического лечебного средства;

— Seprafilm («Gemnzyme corporation») — модифицированная гиалуроновая кислота и КМЦ, которая представляет собой биорезорбируемый прозрачный гибкий мембранный барьер и применяется к потенциально адгезиогеничной ткани во время операции перед закрытием брюшной полости. Он хорошо прилегает к влажным тканям, поэтому полный гемостаз необязателен. Seprafilm превращается в гель приблизительно за 24—48 ч после размещения, рассасывается в пределах 28 дней и не требует повторной операции для удаления [28];

— Preclude («Wl Gore corporation») сделан из Gore-Tex — политетрафторэтилена. Он не разжижается и требует удаления путем повторной операции.

— Gore-Tex, по данным C. Farquhar и соавт. [17], превосходит Interceed в предотвращении формирования спаек, но полноценность его ограничена необходимостью наложения швов и в дальнейшем удалении мембраны;

— Flo-Gel («Alliance Pharmaceutical corporation») — гель, состоящий в основном из Poloxamer-407, при температуре ниже температуры тела находится в форме жидкости, а при температуре тела переходит в гель;

— Hyskon («Medison Pharmaceuticalis corporation») — 32% раствор декстрана-70, водорастворимый полимер глюкозы, абсорбируется от 5 до 7 дней;

— Adcon P («Gliatech») — гель, абсорбируемый в организме в пределах 4 нед;

— Repel и Resolve («Life Medical Sciences company») — биорезорбируемая полимерная пленка и вязкий гель;

— Intergel («Life Core Biomedical corporation») — комбинация железа и гиалуроновой кислоты, применяется только при гинекологических операциях, как и Interceed;

— Incert («Anika Therapeutick Inc Woburn MA») — дериват гиалуроновой кислоты;

— Seprocoat («Hal-C Grenzyme corporation») — раствор, применяемый после вскрытия брюшной полости, в ходе операции путем ирригации каждые 30 мин;

— Oxiplex («FzioMed») — оксид полиэтилена и КМЦ в виде пленки, может применяться при лапароскопических операциях, легко скручивается и вводится через 5-миллиметровый троакар, легко расправляется на тканях [15];

— Adhibit («Angiotech Pharmaceuticals») — cамополимeзирующийся жидкий распыляемый гидрогель, идеально подходящий для применения в ходе эндовидеохирургических операций. Гидрогель метаболизируется организмом менее чем за 30 дней и наиболее часто применяется в гинекологической практике при лапароскопических операциях;

— Adept («Shire Pharmaceuticals Ltd») — невискозный раствор 4% икодекстрина, новый полимер раствора глюкозы, используется во время и после вмешательства для орошения и вливания при лапароскопических и лапаротомных операциях. Невязкая жидкость не ослабляет видимость при работе. Эффективный расход — в пределах 500 мл для орошения и 1000 мл для вливаний;

— Мезогель («Линтекс», Россия) — противоспаечный рассасывающийся гель. Действует как искусственный временный «барьер» между поврежденными серозными поверхностями, обеспечивая их эффективное разделение на время заживления, а затем рассасывается. Уменьшение слипания поверхностей органов и тканей способствует сохранению их подвижности и препятствует образованию спаек. По окончании действия гель полностью выводится из организма. При нанесении на здоровые участки тканей гель способствует уменьшению их высушивания за счет образования защитного гидрофильного слоя [26].

Имеющиеся «барьеры» не являются панацеей, поиск новых средств продолжается. K. Treutner и соавт. [26] предлагают направлять научные усилия на поиск жидких субстанций для однократного интраперитонеального применения, которые значительно уменьшат частоту формирования послеоперационных спаек при разумной стоимости, без неблагоприятного действия на свертывающую систему крови и процессы заживления раны.

С вышеозначенных позиций перспективным является препарат Гуардабрида («Hangzhou Singclean Medical Products Co. Ltd.», Китай). Клиническая верификация с участием 30 пациентов продемонстрировала, что Гуардабрида оказывает выраженное профилактическое действие в отношении послеоперационных спаек, не вызывает клинических нежелательных реакций и может быть рекомендована для широкого применения. Механизм действия заключается в его «барьерных» свойствах. Гель действует как временный искусственный барьер между поврежденными поверхностями, обеспечивая их эффективное разделение на время заживления. Уменьшение слипания поверхностей органов и тканей способствует сохранению их подвижности и препятствует образованию спаек. Для применения до окончания операции при соблюдении правила асептики вскрывается наружная упаковка и извлекается шприц. Гель распределяется тонким равномерным слоем на поверхности обрабатываемых органов в местах риска возникновения послеоперационных спаек. Дозировка и количество вводимого геля зависят от области применения и определяется индивидуально лечащим врачом [29].

В заключение следует отметить, что результативность мер по профилактики послеоперационного спаечного процесса зависит от уровня травматичности хирургического пособия, наличия сопутствующего воспалительного процесса, экстрагенитальных очагов инфекции, вида применяемого противоспаечного препарата. Поиски более эффективных противоспаечных компонентов и средств на уровне молекулярной биологии клеток продолжаются [26].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail