Сравнительная эффективность приема эдоксабана и варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: результаты рандомизированного исследования ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation—Thrombolysis in My

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4): 10-16

Просмотров : 58

Загрузок : 3

Как цитировать

Сравнительная эффективность приема эдоксабана и варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: результаты рандомизированного исследования ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation—Thrombolysis in My. Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4):10-16.

АВК — антагонист витамина К

ИМ — инфаркт миокарда

МНО — международное нормализованное отношение

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФП — фибрилляция предсердий

ЭСБКК — эмболия сосудов большого круга крово-

обращения

Предпосылки к проведению исследования

Эдоксабан представляет собой пероральный обратимый прямой ингибитор Ха-фактора, который характеризуется линейной и предсказуемой фармакокинетикой и биодоступностью, составляющей 62% [1]. Максимальная концентрация эдоксабана в крови достигается через 1—2 ч после его приема, при этом 50% препарата выводится почками [2]. Результаты рандомизированного исследования II фазы с оценкой эффектов приема разных доз эдоксабана по сравнению с варфарином, в которое были включены 1146 больных с фибрилляцией предсердий (ФП), свидетельствовали о том, что прием эдоксабана 1 раз в сутки (по 60 или 30 мг) был безопаснее, чем прием препарата 2 раза в сутки [3]. Данные, полученные с помощью фармакокинетического моделирования, позволяли предположить, что больные с низкой массой тела, умерено выраженным или тяжелым нарушением функции почек, а также применяющие мощные ингибиторы Р-гликопротеина, должны принимать эдоксабан в дозе, уменьшенной на 50% [4]. Результаты исследования III фазы, включавшего 8292 больных с острыми венозными тромбоэмболиями, свидетельствовали о том, что прием эдоксабана по 60 мг 1 раз сутки (при использовании сниженной дозы 30 мг у отдельных больных) был не менее эффективен, чем применение варфарина, для профилактики повторных венозных тромбоэмболий с клиническими проявлениями и сопровождался статистически значимо меньшей частотой развития кровотечений [5].

Цель исследования

Сравнить эффективность применения двух разных доз эдоксабана с эффективностью приема варфарина у больных с ФП, имеющих средний или высокий риск развития инсульта.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование с тремя параллельными группами; медиана продолжительности наблюдения 2,8 года.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 21 год или старше с ФП, которая была зарегистрирована хотя бы на одной электрокардиограмме в течение 12 мес до рандомизации; с оценкой по шкале CHADS2 2 балла или более, а также при предполагаемом приеме антикоагулянтов в ходе выполнения исследования. (Шкалу CHADS2 применяют для оценки риска развития инсульта у больных с ФП; диапазон оценки по шкале от 1 до 6 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития инсульта.)

Основные критерии исключения: ФП вследствие обратимых причин; рассчитанный клиренс креатинина менее 30 мл/мин; высокий риск развития кровотечения; применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии; умеренно выраженный или тяжелый митральный стеноз; наличие других показаний к использованию антикоагулянтов; острый коронарный синдром, а также выполненная реваскуляризация миокарда или перенесенный инсульт в течение 30 дней до рандомизации; неспособность выполнять процедуры исследования. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Больных рандомизированно в соотношении 1:1:1 распределяли в группу приема варфарина (с подбором дозы для достижения международного нормализованного отношения — МНО от 2,0 до 3,0) либо в группы приема высокой или низкой дозы эдоксабана. Рандомизацию выполняли с использованием централизованной интерактивной компьютерной системы, которая была доступна в течение 24 ч. Больных, которые до начала исследования принимали антагонисты витамина К (АВК), рандомизировали после подтверждения значений МНО на уровне 2,5 или менее. Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от оценки по шкале CHADS2 2 или 3 балла по сравнению с 4, 5 или 6 баллами, а также необходимости снижения дозы эдоксабана.

В группах применения высокой и низкой дозы исследуемого препарата доза эдоксабана достигала 60 и 30 мг соответственно. У больных, распределенных в любую группу, дозу антикоагулянта уменьшали в 2 раза при наличии следующих характеристик при рандомизации или в ходе выполнения исследования: снижение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации до 30—50 мл/мин; масса тела 60 кг или менее; сопутствующий прием верапамила или хинидина (мощных ингибиторов Р-гликопротеина). В соответствии с поправкой к протоколу, принятой 22 декабря 2010 г., требовалось такое же изменение дозы эдоксабана при сопутствующем приеме дронедарона. После рандомизации стандартные дозы эдоксабана пересматривались, если прием верапамила, хинидина или дронедарона прекращался, а также в отсутствие других причин уменьшения дозы эдоксабана. Каждый больной принимал один из двух наборов исследуемых препаратов: эдоксабан и плацебо к варфарину или плацебо к эдоксабану и варфарин.

МНО измеряли не реже 1 раза в месяц с использованием портативного прибора, с помощью которого получали зашифрованные значения МНО. Для сохранения слепого метода имитация значений МНО генерировалась для больных, которые были рандомизированно распределены в группы эдоксабана. Продолжительность периода, в течение которого у больных в группе варфарина МНО находилось в терапевтическом диапазоне, рассчитывали с помощью метода линейной интерполяции со значениями МНО, приближающимися к 0,1. Больные должны были посещать исследовательский центр в 8, 15, 29 и 60-й дни, а затем через 3 мес и в последующем не реже 1 раза в 3 мес.

В конце исследования больных в соответствии с подробным планом переводили на открытый прием пероральных антикоагулянтов. Больные, которых переводили с приема эдоксабана на открытый прием АВК, принимали низкую дозу эдоксабана и АВК до тех пор, пока МНО не достигало 2,0 или в течение 2 нед (в зависимости от того, что наступит раньше). В период между 4-м и 14-м днем после перевода больного с приема эдоксабана на прием варфарина МНО измеряли не менее 3 раз; причем требовалось использование одобренного к применению алгоритма подбора дозы АВК.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель эффективности: продолжительность периода до развития первого подтвержденного инсульта (ишемического или геморрагического) или эмболии сосудов большого круга кровообращения (ЭСБКК). Основной показатель безопасности: частота развития подтвержденных тяжелых кровотечений в период применения исследуемых препаратов, которые диагностировали на основании критериев Международного общества специалистов по изучению тромбозов и свертывающей системы крови [6]. Главные дополнительные комбинированные показатели: 1) частота развития инсульта, ЭСБКК и смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая кровотечения; 2) частота развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, ЭСБКК и смертность от осложнений ССЗ; 3) частота развития инсульта, ЭСБКК и общая смертность. Комбинированные показатели суммарной клинической эффективности включали: 1) частоту развития инсульта, ЭСБКК, тяжелых кровотечений и общую смертность; 2) частоту развития инвалидизирующего инсульта, угрожающих жизни кровотечений и общую смертность; 3) частоту развития инсульта, ЭСБКК, угрожающих жизни кровотечений и общую смертность.

Все случаи смерти, а также предполагаемого развития осложнений ССЗ, ЭСБКК, ИМ, кровотечений и заболевания печени подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Методы статистического анализа

Анализ основного показателя, в ходе которого проверяли гипотезу о том, что применение любой из доз эдоксабана будет не менее эффективно, чем прием варфарина, выполняли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, в которую включали группу применения определенной тактики лечения и два стратификационных фактора, которые использовали при рандомизации. В такой анализ включали данные о больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата в ходе выполнения исследования (модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение). Период лечения определяли как период между приемом первой дозы исследуемого препарата и либо 3-м днем после приема его последней дозы, либо окончанием периода применения исследуемого препарата с использованием двойного слепого метода (в зависимости от того, что наступит раньше) при включении в анализ цензурированных данных в случае, если продолжительность перерыва в приеме исследуемого препарата превышала 3 дня. Для подтверждения гипотезы о том, что прием эдоксабана не менее эффективен, чем прием варфарина, верхняя граница одностороннего 97,5% ДИ для отношения риска развития исходов, включенных в основной показатель, не должна была превышать 1,38, что, по данным расчетов, соответствовало сохранению, по крайней мере, 50% преимуществ применения варфарина по сравнению с плацебо. Предполагалось, что если результаты оценки эффективности применения исследуемых доз эдоксабана будут свидетельствовать о не менее высокой эффективности приема определенной дозы по сравнению с приемом варфарина, будет выполнен анализ для проверки гипотезы о более высокой эффективности этой дозы. Такой анализ выполняли с использованием данных о больных, которых включали в анализ, выполняемый исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, и обо всех клинических исходах, включенных в основной показатель, которые развились в ходе выполнения исследования (т.е. в период между рандомизацией до окончания применения исследуемых препаратов). Для уменьшения частоты ошибок I рода, которые в целом могли отмечаться в ходе проведения исследования при двустороннем уровне статистической значимости альфа 0,025 для анализа выполненного в целях проверки гипотезы о более высокой эффективности приема эдоксабана по сравнению с варфарином, выполнялась последовательная процедура учета многих факторов (закрытая проверка) с использование иерархического подхода для оценки дополнительных показателей в группе больных, которые были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. Было рассчитано, что при достижении примерно 672 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, статистическая мощность исследования для отклонения нулевой гипотезы о том, что применение эдоксабана менее эффективно по сравнению с приемом варфарина, достигнет 87%.

Результаты

Исходные характеристики больных трех групп существенно не различались (см. таблицу). Полная информация о развитии исходов, включенных в основной показатель, была получена для 99,5% от общего максимально возможного объема наблюдения, который достигал 56 346 человеко-лет. Контакт был потерян только с одним больным, 244 больных отказались от продолжения участия в исследовании (для 182 из этих больных не было получено информации о том, что у них развился неблагоприятный исход, включенный в основной показатель, или о том, что они умерли).

В целом были рандомизированы 21 105 больных, из них 21 026 (99,6%) приняли исследуемый препарат. Сниженная доза эдоксабана или соответствующее плацебо применялись у 5330 (25,3%) больных; частота использования такой дозы была сходной в трех группах. После рандомизации доза исследуемого препарата была снижена у 7,1% больных, а увеличена у 1,2% при сходной частоте такого изменения дозы в трех группах. Медиана продолжительности лечения достигала 907 дней, не включая перерывы в приеме препаратов, а медиана продолжительности наблюдения — 1022 дней (2,8 года).

В группе варфарина по сравнению с любой из групп эдоксабана меньшее число больных продолжали наблюдаться до конца исследования без перерыва в приеме исследуемого препарата (число таких больных в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана достигало 2421, 2621 и 2673 соответственно; p<0,001 для сравнений эффектов приема каждой дозы эдоксабана с приемом варфарина). Досрочно полностью прекратили прием исследуемого препарата в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана 2417, 2415 и 2309 больных соответственно. В группе варфарина медиана выраженного в процентах от общей продолжительности наблюдения периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, достигала 68,4% (межквартильный диапазон от 56,5 до 77,4%), а средняя продолжительность такого периода составляла 64,9±18,7%. В ходе выполнения исследования МНО находилось в диапазоне от 1,8 до 3,2 у 83,1% больных.

В ходе наблюдения неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития инсульта или ЭСБКК, в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана развились у 232, 182 и 253 больных соответственно, а частота развития таких исходов достигала 1,5, 1,18 и 1,61% в год соответственно. Отношение риска для сравнения основного показателя в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина составляло 0,79 при 97,5% ДИ от 0,63 до 0,99 (p<0,001 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о не менее высокой эффективности применения эдоксабана по сравнению с варфарином; p=0,02 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о более высокой эффективности применения эдоксабана по сравнению с варфарином). Отношение риска для сравнения основного показателя в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина составляло 1,07 при 97,5% ДИ от 0,87 до 1,31 (p=0,005 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о не менее высокой эффективности применения эдоксабана по сравнению с варфарином; p=0,44 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о более высокой эффективности применения эдоксабана по сравнению с варфарином).

По данным запланированного анализа с целью проверки гипотезы о более высокой эффективности применения эдоксабана по сравнению с варфарином, который выполнялся исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, ежегодная частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана достигала 1,8, 1,57 и 2,04% соответственно. Отношение риска для сравнения основного показателя в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина составляло 0,87 при 97,5% ДИ от 0,73 до 1,04 (p=0,08). Отношение риска для сравнения основного показателя в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина составляло 1,13 при 97,5% ДИ от 0,96 до 1,34 (p=0,10).

Ежегодная частота развития геморрагического инсульта в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана достигала 0,47, 0,26 и 0,16% соответственно. Отношение риска для сравнения частоты развития геморрагического инсульта в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина составляло 0,54 при 95% ДИ от 0,38 до 0,77 (p<0,001), а для сравнения частоты развития такого исхода в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина — 0,33 при 95% ДИ от 0,22 до 0,50 (p<0,001).

Ежегодная частота развития ишемического инсульта в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана составляла 1,25, 1,25 и 1,77% соответственно. Отношение риска для сравнения частоты развития ишемического инсульта в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина достигало 1,00 при 95% ДИ от 0,83 до 1,19 (p=0,97), а для сравнения частоты развития такого исхода в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина — 1,41 при 95% ДИ от 1,19 до 1,67 (p<0,001).

В конце исследования в течение 30-дневного периода перевода больных с приема исследуемых препаратов с применением слепого метода на открытый прием антикоагулянта в каждой группе развилось 7 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. В течение этого переходного периода частота развития тяжелых кровотечений и общая смертность также были сходными во всех группах.

Ежегодная частота развития тяжелых кровотечений в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана составляла 3,43, 2,75 и 1,61% соответственно. Отношение риска для сравнения частоты развития тяжелых кровотечений в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина достигало 0,80 при 95% ДИ от 0,71 до 0,91 (p<0,001), а для сравнения частоты развития такого исхода в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина — 0,47 при 95% ДИ от 0,41 до 0,55 (p<0,001).

Ежегодная частота развития угрожающих жизни кровотечений, внутричерепных кровоизлияний в сочетании с клинически значимыми нетяжелыми кровотечениями в группе варфарина достигала 0,78, 0,85 и 13,02% соответственно, в группе высокой дозы эдоксабана — 0,4, 0,39 и 11,1% соответственно, а в группе низкой дозы эдоксабана — 0,25, 0,26 и 7,97% соответственно (p<0,001 для сравнений эффектов приема варфарина с применением каждой из доз эдоксабана). Ежегодная частота развития тяжелых желудочно-кишечных кровотечений была выше при использовании высокой дозы эдоксабана по сравнению с приемом варфарина (1,51 и 1,23% соответственно), но самая низкая частота развития таких кровотечений была при приеме низкой дозы эдоксабана (0,82%).

Частота развития всех трех заранее определенных дополнительных комбинированных показателей была статистически значимо ниже в группе высокой дозы эдоксабана по сравнению с группой варфарина, но не отмечалось статистически значимых различий по таким показателям между группой низкой дозы эдоксабана и группой варфарина. Прием эдоксабана по сравнению с приемом варфарина сопровождался меньшей ежегодной смертностью от осложнений ССЗ: такой показатель в группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы составлял 3,17, 2,74 и 2,71% соответственно. Отношение риска для сравнения смертности от осложнений ССЗ в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина достигало 0,86 при 95% ДИ от 0,77 до 0,97 (p=0,01), а для сравнения такого показателя в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина — 0,85 при 95% ДИ от 0,76 до 0,96 (p=0,008) при сходной тенденции к изменению общей смертности.

Ежегодная частота развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель суммарной клинической эффективности (общая смертность, частота развития инсульта, ЭСБКК или тяжелых кровотечений), была статистически значимо ниже при использовании обеих доз эдоксабана по сравнению с варфарином. В группе варфарина, группе высокой дозы эдоксабана и группе низкой дозы эдоксабана такой суммарный показатель клинической эффективности достигал 8,11, 7,26 и 6,79% соответственно. Отношение риска для сравнения такого показателя в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина достигало 0,89 при 95% ДИ от 0,83 до 0,96 (p=0,003), а для сравнения такого показателя в группе низкой дозы эдоксабана и группе варфарина — 0,83 при 95% ДИ от 0,77 до 0,90 (p<0,001). Сходные результаты получены и при сравнении приема варфарина и обеих доз эдоксабана по влиянию на дополнительный показатель суммарной клинической эффективности, включающий общую смертность, частоту развития инвалидизирующего инсульта или угрожающих жизни кровотечений, а также по частоте дополнительного комбинированного показателя суммарной клинической эффективности, включавшего частоту развития инсульта, ЭСБКК, угрожающих жизни кровотечений и общую смертность.

В ходе выполнения анализа основного показателя в подгруппах больных с определенными характеристиками отмечались статистически значимые взаимодействия (при p<0,05) между применяемым лечением и предшествующей терапией АВК (для сравнения между использованием варфарина и обеих доз эдоксабана), а также сопутствующего приема аспирина (для сравнения между использованием варфарина и применением низкой дозы эдоксабана), сопутствующего приема амиодарона (для сравнения между использованием варфарина и низкой дозы эдоксабана). Снижение частоты развития тяжелых кровотечений при использовании эдоксабана по сравнению с приемом варфарина было статистически значимо более выраженным у больных, которые при рандомизации принимали сниженную дозу эдоксабана, по сравнению с больными, у которых его дозу не снижали.

Частота развития побочных эффектов была сходной во всех трех группах. Доля больных, у которых отмечались повышенный уровень печеночных ферментов или признаки повреждения клеток печени, также была сходной во всех трех группах.

Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, свидетельствовали о том, что частота развития инсульта или ЭСБКК была меньше при использовании высокой дозы эдоксабана по сравнению с применением его низкой дозы (p<0,001); такое различие было в основном обусловлено относительным снижением на 29% частоты развития ишемического инсульта при приеме высокой дозы эдоксабана (такой инсульта развивался у 236 и 333 больных соответственно), что оказывало большее влияние на такой показатель, чем некоторое увеличение числа геморрагических инсультов при приеме высокой дозы эдоксабана по сравнению с низкой дозой (такой инсульт развивался у 49 и 30 больных соответственно), несмотря на то что последствия геморрагических инсультов были более тяжелыми по сравнению с последствиями ишемических инсультов. Прием низкой дозы эдоксабана по сравнению с высокой дозой сопровождался статистически значимо меньшей частотой развития кровотечений, включая тяжелые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и тяжелые или клинически значимые нетяжелые кровотечения. Не было отмечено статистически значимых различий между группами приема двух разных доз эдоксабана по смертности от осложнений ССЗ и общей смертности.

Вывод

Прием как высокой, так и низкой дозы эдоксабана был не менее эффективен по сравнению с применением варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК, но сопровождался статистически значимо меньшей частотой развития кровотечений и менее высокой смертностью от осложнений ССЗ.

Комментарий

В ходе выполнения исследования ENGAGE AF-TIMI 48 применение обеих доз эдоксабана было не менее эффективно по сравнению с приемом варфарина, качество терапии которым было хорошим (медиана выраженного в процентах от общей продолжительности наблюдения периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, достигала 68,4%) для профилактики инсульта или ЭСБКК; причем прием высокой дозы эдоксабана сопровождался тенденцией к более высокой эффективности по сравнению с применением варфарина. Отмечена сходная частота развития ишемического инсульта в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина, но частота развития такого инсульта была больше при использовании низкой дозы эдоксабана. Частота развития геморрагического инсульта и смертность от осложнений ССЗ были статистически значимо ниже при использовании обеих доз эдоксабана по сравнению с варфарином.

По сравнению с применением варфарина прием эдоксабана сопровождался устойчивым и зависимым от дозы снижением частоты развития кровотечения любого типа, включая тяжелые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и угрожающие жизни кровотечения. Единственным исключением были желудочно-кишечные кровотечения, которые по сравнению с приемом варфарина чаще развивались при использовании высокой дозы эдоксабана, но реже — при применении низкой дозы эдоксабана. Частота развития таких неблагоприятных исходов, как осложнения ССЗ, смерть от любой причины и кровотечение, которые были включены в комбинированный показатель суммарной клинической эффективности, была статистически значимо меньше при применении обеих доз эдоксабана по сравнению с варфарином. Учитывая очень низкую частоту пропущенных данных (0,5%), полученные данные можно считать надежными.

Результаты анализа в подгруппах больных с разными характеристиками свидетельствовали об устойчивости влияния исследуемой терапии на основные показатели эффективности и безопасности, включая данные анализа в подгруппах, сформированных в зависимости от демографических характеристик; риска развития инсульта, который оценивали с помощью шкалы CHADS2, и региона проживания. В устойчивости результатов анализа в подгруппах было лишь три исключения: 1) у больных, которые ранее не принимали АВК, риск развития инсульта и ЭСБКК был статистически значимо ниже при применении высокой дозы эдоксабана по сравнению с варфарином, но частота развития таких исходов была сходной у больных, которые ранее принимали АВК; 2) применение низкой дозы эдоксабана в сочетании с амиодароном или аспирином увеличивало лечебный эффект использования такой дозы эдоксабана (такие результаты, по мнению авторов, могли быть обусловлены умеренным увеличением концентрации эдоксабана в крови при сочетанном приеме амиодарона [7], а также более эффективной профилактикой инсульта при сочетанном приеме аспирина [8]); 3) применение сниженной дозы эдоксабана у больных с умеренно нарушенной функцией почек, массой тела 60 кг или менее, а также при сопутствующем применении ингибиторов Р-гликопротеина сопровождалось снижением риска развития кровотечений при использовании обоих режимов терапии. Результаты поискового анализа, выполненного для оценки связи между безопасностью, эффективностью и применением сниженной дозы (по сравнению с отсутствием снижения дозы), свидетельствовали о еще более выраженном уменьшении частоты развития кровотечений при использовании эдоксабана по сравнению с варфарином в подгруппе больных, у которых доза снижалась, в отсутствие отчетливого снижения эффекта терапии. Следует отметить, что изменение дозы эдоксабана допускалось и после рандомизации, поскольку факторы, влияющие на клиренс препарата, могут изменяться со временем.

Результаты исследования свидетельствуют о безопасности применения эдоксабана в отсутствие развития непредполагаемых побочных эффектов, а также о меньшей частоте побочных эффектов при приеме эдоксабана по сравнению с варфарином (при медиане выраженного в процентах от общей продолжительности наблюдения периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, 68,4%) и благоприятном влиянии его приема на показатель суммарной клинической эффективности.

Известно, что несмотря на отсутствие у эдоксабана специфического антидота, доступного в клинической практике, применение кровоостанавливающих средств приводит к устранению его противосвертывающего действия [9]. Обеспечение доступности надежного реактива для определения активности Ха-фактора [10] и специфических средств для устранения противосвертывающего действия эдоксабана [11] теоретически в экстренных ситуациях может повысить безопасность использования эдоксабана, но в настоящее время в клинической практике такие возможности отсутствуют. Следует отметить, что частота развития ИМ не изменялась при применении эдоксабана по сравнению с варфарином. Кроме того, перевод больных с приема эдоксабана на открытый прием антикоагулянтов в конце исследования не приводил к увеличению риска развития инсульта или кровотечения.

Результаты ранее выполненных РКИ, включавших больных с ФП, свидетельствовали о том, что прием дабигатрана, ривароксабана и апиксабана был, по крайней мере, не менее эффективен, чем применение варфарина, и сопровождался меньшей частотой развития внутричерепных кровоизлияний [12—14]. Как и эдоксабан, такие препараты могут назначаться в постоянных дозах в отсутствие наблюдения за лабораторными показателями в качестве стандартной тактики, а также имеют меньшее число взаимодействий с лекарственными средствами и пищевыми продуктами по сравнению с АВК. Несмотря на возможность небольших различий между разными препаратами из класса новых пероральных антикоагулянтов по влиянию на частоту развития инсульта, ИМ, кровотечений и смертность [15], для ответа на вопрос о наличии реальных различий между клинической эффективностью и безопасностью их применения, а также о том, не становятся ли возможные различия просто отражением особенностей фармакологических свойств препаратов и применяемых доз; характеристик больных, включенных в исследования; качества наблюдения за эффективностью приема варфарина или других особенностей РКИ, необходимо выполнение прямых сравнительных исследований [16].

К положительным характеристикам исследования ENGAGE AF-TIMI 48 следует отнести большой размер выборки; длительный период наблюдения; минимальное число пропущенных данных; большую по сравнению со средней продолжительность периода, в течение которого в группе варфарина МНО находилось в терапевтическом диапазоне; использование разных доз эдоксабана, принимаемых 1 раз в сутки, диапазон которых составлял от 15 до 60 мг с возможностью динамического изменения доз в ходе выполнения исследования. Кроме того, использование подробного плана перевода больных на открытый прием антикоагулянта обусловливало низкую частоту развития осложнений после прекращения приема исследуемых препаратов и равномерное распределение случаев таких осложнений между группами. Такие данные позволяют предположить отсутствие у эдоксабана рикошетной активации свертывающей системы крови после прекращения его приема.

Таким образом, следует еще раз отметить, что применение обеих доз эдоксабана 1 раз в сутки было не менее эффективно по сравнению с приемом варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК и сопровождалось статистически значимо меньшей частотой развития кровотечений и смертностью от осложнений ССЗ.

 

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail