У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТХПН), которые находятся на гемодиализе, имеется особенно высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сосудисто-мозговых заболеваний (СМЗ), которые становятся причиной смерти у 40—50% больных. Мнение об эффективности в таких случаях лекарственной терапии, которая включает препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), было основано на результатах крупных РКИ, свидетельствовавших о положительном влиянии приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II на риск развития осложнений ССЗ и СМЗ у больных, которых много в общей популяции. Однако имеются лишь ограниченные данные об эффективности таких средств у больных с ТХПН, которые находятся на гемодиализе. В связи с этим необходимо знать, какие компоненты РААС требуется блокировать у больных с определенными характеристиками, так как эффективность одних и тех же средств для улучшения клинических исходов может быть разной у больных с разными выраженностью заболевания или числом его осложнений.

Результаты исследований позволяли предполагать, что защитное действие таких блокаторов РААС может быть в первую очередь обусловлено предотвращением патологических эффектов альдостерона, а не ангиотензина II. Действительно, в ходе выполнения нескольких исследований, начиная с исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), были получены данные о наличии сильной связи между концентрацией альдостерона в крови и риском развития осложнений ССЗ, включая внезапную смерть от заболевания сердца. В течение двух последних десятилетий была выявлена сильная связь между ССЗ и СМЗ, а также получены данные о том, что блокада действия альдостерона оказывает положительное влияние на размер инсульта и ремоделирование сосудов головного мозга у крыс, предрасположенных к развитию инсульта. Следовательно, врачи вполне обоснованно пытаются улучшить прогноз у больных с ССЗ и СМЗ, которые находятся на гемодиализе, с помощью применения блокаторов рецепторов альдостерона, включая спиронолактон. Однако отсутствие подробной информации о побочных эффектах применения спиронолактона у больных, находящихся на гемодиализе, ограничивало его применение в такой клинической ситуации. Основные опасения по поводу использования спиронолактона у больных с ТХПН касались возможности угрожающей жизни гиперкалиемии. Как бы там ни было, имеются данные о том, что у больных с олигоанурией, нуждающихся в диализе, может не быть повышенного риска развития гиперкалиемии, если имеется хотя бы минимальное внепочечное выделение калия (например, за счет транспорта в кишечник). Результаты ранее выполненных исследований позволяли предположить безопасность применения спиронолактона у больных, находящихся на гемодиализе, которое не приводило к развитию тяжелой гиперкалиемии.

Проверить гипотезу о том, что ежедневный прием низкой дозы спиронолактона приведет к статистически значимому снижению риска смерти от любой причины и частоты развития осложнений ССЗ и СМЗ у больных с ТХПН, которые находятся на гемодиализе.

Проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование, которое было выполнено в 5 исследовательских центрах Японии; продолжительность наблюдения 3 года.

В исследование включали больных в возрасте 30 лет или старше, которым выполнялись сеансы гемодиализа продолжительностью не менее 4 ч 3 раза в неделю в течение не менее 2 лет, если средняя концентрация калия в крови (непосредственно до выполнения гемодиализа в первый день недели) была менее 6,5 мэкв/л в течение предшествующих 2 мес, а объем выделяемой в течение суток мочи был менее 500 мл. Критерии исключения: наличие в анамнезе указаний на несоблюдение предписанного режима лечения (включая несоблюдение режима выполнения гемодиализа); невозможность добиться постоянного сосудистого доступа, артериальная гипотония, почечная недостаточность, наличие активной формы рака и другого угрожающего жизни заболевания, отличного от ТХПН.

Больных распределяли в группу приема спиронолактона (группа спиронолактона) или группу контроля, в которой спиронолактон не применялся. Больные принимали спиронолактон по 25 мг 1 раз в сутки в течение 3 лет наблюдения. Исследуемый препарат отменяли в случае развития угрожающей жизни гиперкалиемии (концентрация калия в крови более 6,8 мэкв/л), гинекомастии, болезненности молочных желез, а также при любом состоянии, при котором, по мнению лечащего врача, отмена спиронолактона представляется клинически обоснованной. В ходе выполнения исследования не изменялась терапия, которая могла влиять на уровень калия в крови (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, петлевые диуретики и ионнообменные смолы). Тактика применения гемодиализа, включая выбор типа диализатора, состав диализата, скорость потока крови и скорость потока диализата, не изменялись. Концентрация калия в диализате достигала 2,0 мэкв/л у всех больных. Дополнительные ограничения поступления калия с пищей, которые бы отличались от стандартных рекомендаций, не использовались. Стандартные лабораторные анализы включали определение концентрации калия в крови, их выполняли 2 раза в месяц у всех больных. Кроме частоты развития гиперкалиемии в ходе выполнения исследования оценивали частоту развития других побочных эффектов. Члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью периодически анализировали результаты исследования в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения. Кроме того, члены независимого комитета, также в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики, оценивали причины смерти и госпитализаций.

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и СМЗ или госпитализации по поводу осложнений таких заболеваний. К осложнениям ССЗ и СМЗ относили новые случаи развития или утяжеления сердечной недостаточности, выраженность которой уменьшалась после удаления воды с помощью гемодиализа (клиническое проявления в сочетании с дисфункцией левого желудочка по данным эхокардиографии), а также развитие злокачественных аритмий (фибрилляция желудочков или устойчивая желудочковая тахикардия), первого или повторного инфаркта миокарда (по данным электрокардиографии и повышенному уровню биомаркеров повреждения миокарда в крови), развитие или утяжеление стенокардии (изменения электрокардиограммы, соответствующие клиническим симптомам, и стенозирование коронарной артерии более чем на 75% ее просвета), расслоения аневризмы аорты, инсульта (диагностированного с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии), развитие первого или повторного преходящего нарушения мозгового кровообращения (диагностированного с помощью компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии, а также при внезапном развитии неврологических симптомов, сохранявшихся в течение менее 24 ч) и случаев внезапной смерти от заболеваний сердца. Дополнительный показатель: общая смертность.

В период с апреля 2008 г. по декабрь 2008 г. в исследование были включены 309 больных: в группу спиронолактона и группу контроля 157 и 152 больных соответственно. В течение 3 лет наблюдения неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, в группе спиронолактона и группе контроля развились у 5,7 и 12,5% больных соответственно (отношение риска 0,404 при 95% ДИ от 0,202 до 0,809; p=0,017; стандартизованное с учетом пола, продолжительности выполнения гемодиализа и кардиоторакального индекса отношение рисков 0,379 при 95% ДИ от 0,173 до 0,832; p=0,016). Неблагоприятный исход, включенный в дополнительный показатель общей смертности, в группе спиронолактона и группе контроля развился у 6,4 и 19,7% больных соответственно (отношение риска 0,355 при 95% ДИ от 0,191 до 0,662; p=0,002; стандартизованное отношение риска 0,335 при 95% ДИ от 0,162 до 0,693; p=0,003). Гинекомастия или болезненность молочных желез в группе спиронолактона и группе контроля развивалась у 10,2 и 1,9% больных соответственно.

Прием спиронолактона не приводил к статистически значимому влиянию на уровень артериального давления (АД). В подгруппе больных (n=98), которые выжили без развития ССЗ и СМЗ, исходный уровень АД достигал 152,8±22,7/77,8±14,5 мм рт.ст., а через 3 года наблюдения — 152,7±22,0/77,9±10,9 мм рт.ст. У таких больных средняя концентрация калия в крови на фоне приема 25 мг спиронолактона не изменялась, достигая до начала исследования и через 3 года наблюдения 5,16 и 5,14 мэкв/л соответственно. В ходе выполнения исследования в группе спиронолактона только 3 больных стойко прекратили прием исследуемого препарата из-за развития гиперкалиемии. В этих случаях концентрация калия в крови достигала 7,3, 6,7 и 6,6 мэкв/л соответственно через 35, 0,5 и 1 мес после начала приема спиронолактона соответственно

Прием антагониста рецепторов альдостерона спиронолактона может существенно снизить риск развития осложнений ССЗ и СМЗ, а также смертность от осложнений таких заболеваний у больных, находящихся на гемодиализе. Для подтверждения полученных результатов необходимо выполнение крупных РКИ.