Введение

Хронический атрофический гастрит представляет собой одно из часто выявляемых гастроэнтерологических заболеваний в Российской Федерации. Согласно актуальным эпидемиологическим данным, распространенность различных форм этой патологии достигает 25% среди всего населения страны [1, 2]. Своевременная диагностика и адекватное лечение атрофического гастрита приобретают первостепенное значение в связи с высоким риском формирования злокачественных новообразований желудка (ЗНО), которые играют ведущую роль в структуре смертности от онкологических заболеваний [2, 3].

Особого внимания заслуживает аутоиммунный гастрит. Данная форма заболевания составляет 20% от всех случаев хронического атрофического гастрита, достаточно трудоемка в диагностике, имеет принципиально иные клинические проявления и повышает риск развития нейроэндокринных опухолей желудка [1].

В действующих клинических рекомендациях и алгоритмах по диагностике и лечению аутоиммунного гастрита отсутствует акцент на патогенетический подход к терапии данного заболевания. Основные мероприятия преимущественно направлены на купирование диспепсических симптомов, коррекцию железодефицитной и/или B₁₂-дефицитной анемии, а также на проведение регулярного эндоскопического контроля [4, 5].

В отношении гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, патогенетическим методом лечения является эрадикационная терапия, что приводит к купированию воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка (СОЖ), тем самым снижая вероятность диспластических и атрофических изменений [4].

Отечественное инновационное средство альфа-глутамил-триптофан представляет собой уникальный препарат, специально разработанный для лечения хронического атрофического гастрита. Научные исследования, в частности многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с применением плацебо-контроля [6], подтвердили эффективность данного лекарственного препарата.

Терапевтический эффект проявляется в улучшении состояния СОЖ. При регулярном применении препарата наблюдается увеличение количества желез желудка — на 26,1% на каждый квадратный миллиметр СОЖ. Кроме того, отмечается нормализация процесса выработки соляной кислоты желудком. Данные результаты получены на основании детальных морфометрических исследований, подтверждающих клиническую эффективность препарата [7, 8]. При лечении аутоиммунного атрофического гастрита получены данные о хорошей переносимости препарата, значительном уменьшении диспепсических симптомов и улучшении качества жизни пациентов [9].

Данное клиническое наблюдение демонстрирует динамику развития хронического аутоиммунного атрофического гастрита и охватывает как период естественного прогрессирования заболевания, так и этап его лечения с применением терапевтических методов.

Цель исследования — описать клинический случай динамики длительных структурных изменений в слизистой оболочке желудка при хроническом аутоиммунном атрофическом гастрите без лечения и после терапии альфа-глутамил-триптофаном.

Клинический случай

Пациент И., впервые обратился за медицинской помощью в октябре 2020 г. в возрасте 57 лет. При первичном обследовании предъявлял жалобы на вздутие живота, избыточное газообразование, сухость в ротовой полости, отрыжку. Из анамнеза стало известно, что ранее, в 2015 г., пациенту выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), отмечены признаки гастрита, однако тест на инфекцию H. pylori и биопсию СОЖ не проводили. Симптомы, с которыми обратился первично, беспокоили около двух лет. Со стороны объективного статуса отмечены избыточная масса тела (индекс массы тела 27 кг/м²) и умеренная болезненность в области правого подреберья. Ранее при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены гепатомегалия, признаки жирового гепатоза. Отмечено повышение уровня печеночных ферментов до двух норм. Из сопутствующих заболеваний у пациента была артериальная гипертензия, по поводу которой он принимал амлодипин и ирбесартан. Пациенту выполнена ЭГДС высокого разрешения на аппарате экспертного класса Olympus GIF HQ190 («Olympus Medical Systems Corp.», Япония). Выявлены признаки хронического гастрита на фоне диффузной атрофии СОЖ (открытый тип О3 по классификации Kimura—Takemoto), очаги гиперплазии, метаплазии СОЖ, ксантомы желудка, признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы II стадии по классификации Hill. Быстрый уреазный тест на инфекцию H. pylori, выполненный с помощью тест-системы Biohit, был положительным. Во время исследования проведена биопсия по стандартному сиднейскому протоколу для оценки состояния СОЖ по системе OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment). По данным гистологического исследования, в трех биоптатах (два из антрального отдела и один из угла желудка) — хронический антральный гастрит со слабым воспалительным компонентом, без активности, с мелкоочаговой полной кишечной метаплазией слизистой оболочки, слабым атрофическим компонентом без признаков инфекции H. pylori; в двух биоптатах (из тела желудка) — хронический фундальный гастрит с умеренным воспалительным компонентом, без активности, с участками эпителия регенераторного типа, фовеолярной гиперплазией желез, с распространенной очаговой полной кишечной метаплазией слизистой оболочки, псевдопилорической метаплазией, очаговой панкреатической ацинарноклеточной метаплазией, интраэпителиальной неоплазией низкой степени, умеренным атрофическим компонентом, без признаков инфекции H. pylori. По классификации OLGA — изменения III стадии, I степени. Гистологическая картина соответствует аутоиммунному гастриту. Выявленные изменения представлены на рис. 1, 2.

Рис. 1. Слизистая оболочка антрального отдела желудка.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 2. Слизистая оболочка тела желудка.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

В связи с противоречивыми диагностическими тестами в отношении инфекции H. pylori дополнительно выполнен уреазный дыхательный тест с С¹³-меченной мочевиной, результат отрицательный. Дополнительно выполнен анализ на аутоантитела. Уровень антител к внутреннему фактору Кастла был в норме: показатель 0,11 УЕ/мл при нормальном показателе до 6 УЕ/мл. Отмечено значительное превышение уровня антител к париетальным клеткам желудка: более 200 Ед/мл при нормальном показателе до 20 Ед/мл. Пациенту назначены препараты висмута трикалия дицитрата и витамина U в качестве гастропротекторной терапии курсами общей продолжительностью 4 мес с перерывами. Рекомендовано проведение контрольной ЭГДС со стандартной мультифокальной биопсией через 6 мес. Назначенное лечение пациент не принимал и в установленный срок на контрольное обследование не явился.

В ноябре 2024 г. пациент повторно обратился за медицинской помощью в связи с рецидивом симптомов диспепсии. Ему было предложено пройти повторную ЭГДС, а также колоноскопию. Выявлены признаки хронического атрофического гастрита с очагами кишечной метаплазии (тип О3 по классификации Kimura—Takemoto), отмечены множественные очаги гиперплазии слизистой оболочки тела желудка от 3 до 7 мм. Дуоденогастральный рефлюкс II степени. При выполнении колоноскопии выявлены два образования толстой кишки — 2 мм и 15 мм эпителиального характера. Из СОЖ выполнена биопсия по сиднейскому протоколу и дополнительно из очагов гиперплазии. По данным гистологического исследования, в трех биоптатах (угол желудка и два из антрального отдела) — хронический антральный гастрит со слабым воспалительным компонентом, минимальной активностью, слабым атрофическим компонентом, с очаговой полной кишечной метаплазией слизистой оболочки, без признаков инфекции H. pylori; в двух биоптатах (из тела желудка) — хронический фундальный гастрит с неравномерным умеренным воспалительным компонентом, очаговой умеренной активностью, гиперплазией желез, с распространенной очаговой полной и неполной кишечной метаплазией слизистой оболочки, псевдопилорической метаплазией, интраэпителиальной неоплазией низкой степени, умеренным атрофическим компонентом, без признаков инфекции H. pylori. По классификации OLGA — изменения III стадии, II степени. Гистологическая картина соответствовала аутоиммунному гастриту. Очаг гиперплазии интерпретирован как тубулярная аденома тела желудка с дисплазией low grade. Выявленные изменения представлены на рис. 3, 4.

Рис. 3. Слизистая оболочка тела желудка с очагом интраэпителиальной неоплазии.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 4. Фрагмент слизистой оболочки тела желудка с тубулярной аденомой.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

В дополнение в качестве экспериментального критерия риска ЗНО выполнено иммуногистохимическое исследование — оценка экспрессии белка p53 в тканях. Установлено, что в биоптатах антрального отдела желудка определяется интенсивная экспрессия в отдельных эпителиальных клетках шеечных отделов желез, преимущественно в железах с кишечной метаплазией; в биоптатах угла желудка — очаговая интенсивная экспрессия в эпителиальных клетках шеечных отделов желез; в биоптатах фундального отдела желудка — мозаичная интенсивная экспрессия в эпителиальных клетках шеечной части, базальной части и глубоких отделах ямок желез (рис. 5, 6).

Рис. 5. Слизистая оболочка антрального отдела желудка, экспрессия р53.

Иммуногистохимическое исследование, ×400.

Рис. 6. Слизистая оболочка тела желудка, экспрессия р53.

Иммуногистохимическое исследование, ×200.

Пациент включен в группу исследования, одобренного локальным этическим комитетом СПбГУ (выписка из протокола №05/24 от 16.05.2024). В дополнение до начала лечения пациенту выполнен анализ крови «Гастропанель», включавший уровни пепсиногена I и II, соотношение пепсиногена I/II, уровень гастрина-17, уровень антител IgG к H. pylori и исследование крови на антитела к париетальным клеткам желудка, общеклинический анализ крови. В рамках протокола назначен препарат альфа-глутамил-триптофан («Регастим Гастро», АО «МБНПК «Цитомед», Россия), порошок для приготовления геля для приема внутрь. Препарат применяли в соответствии с инструкцией: по одному приему дважды в день — утром за 20—30 мин до еды и вечером через 1 ч после приема пищи — в течение 28 дней. Повторный курс проводили через 10—14 дней. Всего пациент получил четыре курса терапии. Пациент предоставил информированное добровольное согласие на публикацию данного клинического наблюдения.

Во время первичного осмотра на промежуточных этапах и после завершения лечения дополнительно использованы опросник GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) — шкала клинической оценки симптомов заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и опросник Ликерта для оценки удовлетворенности проведенным лечением.

Контрольное обследование было проведено в мае 2025 г. Согласно результатам ЭГДС, значимой динамики не наблюдалось. Сохранялись признаки атрофии О3, множественные образования тела желудка от 3 от 8 мм. Согласно результатам гистологического исследования биоптатов в динамике, в антральном отделе отмечено исчезновение очагов кишечной метаплазии и почти полное отсутствие лимфоплазмоцитарной инфильтрации (рис. 7).

Рис. 7. Слизистая оболочка антрального отдела желудка после курса лечения.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

В теле желудка в динамике также исчезла лимфоплазмоцитарная инфильтрация, в объеме исследуемого материала не выявлена интраэпителиальная неоплазия низкой степени (рис. 8).

Рис. 8. Слизистая оболочка тела желудка после лечения.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Положительной динамики со стороны аденомы не было, согласно результатам визуального осмотра, даже отмечена тенденция к росту — с 7 до 8 мм.

Оценка экспрессии белка p53 по данным иммуногистохимического исследования после лечения показала снижение экспрессии до слабой в антральном отделе и области угла желудка (рис. 9), сохранение мозаичной интенсивной экспрессии в биоптатах тела желудка (рис. 10).

Рис. 9. Слизистая оболочка антрального отдела желудка после лечения, экспрессия р53.

Иммуногистохимическое исследование, ×400.

Рис. 10. Слизистая оболочка тела желудка после лечения, экспрессия р53.

Иммуногистохимическое исследование, ×400.

Динамика гистологических изменений при первичном выявлении заболевания в 2020 г., при повторном обследовании в 2024 г. и после лечения в 2025 г. представлена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика изменений в слизистой оболочке желудка за период наблюдения

Примечание. ППМ — псевдопилорическая метаплазия; ПКМ — полная кишечная метаплазия; СКМ — смешанная полная и неполная кишечная метаплазия; ИЭННС — интраэпителиальная неоплазия низкой степени; ↓ — ухудшение признака в динамике; ↑ — улучшение признака в динамике; баллы 1, 2, 3 — слабая, умеренная и интенсивная выраженность признака; + — наличие признака; – — отсутствие признака; н/д — признак не анализировали.

Динамика показателей уровня антител и анализа «Гастропанель» представлена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика изменений уровня антител, гастрина-17, пепсиногена I и II

Примечание. ↓ — ухудшение признака в динамике; ↑ — улучшение признака в динамике; н/д — признак не анализировали; ПКЖ — париетальные клетки желудка; ВФК — внутренний фактор Кастла.

За период наблюдения у пациента не было отклонений от нормы параметров клинического анализа крови.

Согласно данным опросника GSRS, пациент не отметил существенного улучшения самочувствия в процессе лечения. Первичное количество баллов, оценивающих интенсивность симптомов, было относительно невысоким — 25, на экваторе лечения оно не изменилось и лишь к концу терапии снизилось до 18.

При оценке удовлетворенности проведенным лечением по шкале Ликерта до получения всех данных о его итогах наибольшее соответствие пациент выразил относительно тезиса «незначительное улучшение» — «совершенно согласен», совершенно не согласившись с утверждениями, что его состояние не изменилось или ухудшилось. Врач-исследователь при ответе на те же вопросы, имея на руках данные о результатах контрольной биопсии, в большей степени склонен считать, что произошло выраженное улучшение. Переносимость альфа-глутамил-триптофана пациентом была хорошая, нежелательных взаимодействий с другими принимаемыми лекарственными средствами не отмечалось, коррекция их дозы не требовалась.

Обсуждение

Анализируя динамику эндоскопической картины, следует отметить, что уже на начало наблюдения у пациента отмечалась наиболее выраженная степень атрофии по классификации Kimura—Takemoto О3. На фоне такого характера изменений повышается риск развития ЗНО желудка [10]. Уже в дебюте наблюдения, по данным гистологического исследования биоптатов, наблюдалось облигативное предраковое состояние с интраэпителиальной неоплазией низкой степени. Спустя 4 года при оценке динамики эндоскопической картины отмечено, что в дополнение к ранее существующим изменениям сформировались множественные очаги гиперплазии, одним из которых являлась аденома кишечного типа с дисплазией низкой степени, которая в последующем была удалена эндоскопическим путем. В целом при анализе 16 параметров морфологического изменения СОЖ ухудшение отмечено в 6 из них: увеличился интегральный показатель выраженности воспаления, усилилась лимфоплазмоцитарная инфильтрация в антральном отделе и в области тела желудка, появились полная кишечная метаплазия в антральном отделе и смешанная (полная и неполная) кишечная метаплазия в теле желудка. Последняя является независимым фактором риска, на фоне которого повышается вероятность формирования ЗНО в 4—6 раз [4]. Примечательно, что нет ни одного критерия морфологической картины, который за 4 года изменился бы в лучшую сторону (см. табл. 1).

При оценке динамики после лечения эндоскопическая картина не претерпела никакого улучшения, а ранее выявленная аденома даже имела тенденцию к росту, что чаще всего мы наблюдаем в нашей практике при необходимости проведения контрольных исследований в столь короткий интервал времени. Гистологическое исследование биоптатов, напротив, показало положительную динамику по 5 из 16 критериев на фоне длительного курсового приема лекарственного препарата. Этот факт имеет большое практическое значение: без морфологической верификации невозможно объективно оценить потенциальный риск злокачественной трансформации, определить необходимую частоту диспансерного наблюдения, а в краткосрочной перспективе — эффективность проводимой терапии.

Интересно, что наибольшие позитивные изменения зафиксированы в антральном отделе желудка, который традиционно в меньшей степени вовлекается в процесс при аутоиммунном гастрите. Отмечены исчезновение лимфоплазмоцитарной инфильтрации, регресс полной кишечной метаплазии и снижение экспрессии белка p53. В теле желудка также прослеживалась положительная тенденция: отсутствовала выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, а интраэпителиальная неоплазия низкой степени в исследуемом материале не выявлялась.

Оценка серологических маркеров не выявила выраженной динамики, что, вероятно, обусловлено ограниченными возможностями используемой шкалы теста «Гастропанель». Вместе с тем после завершения курса терапии отмечено повышение уровня пепсиногена II — маркера, отражающего секреторную активность антрального отдела желудка, что в целом коррелирует с результатами гистологического исследования. При оценке результатов теста «Гастропанель» важно понимать, что отсутствие существенных изменений в краткосрочной перспективе не является достаточным основанием для выводов о неэффективности проводимого лечения.

Отдельного внимания заслуживает анализ биоптатов на экспрессию белка р53. Основная функция данного пептида заключается в восстановлении поврежденной ДНК и запуске апоптоза клетки, если повреждение не подлежит восстановлению, в том числе в стареющих клетках [11]. Повышение его концентрации в биоптатах желудка, вероятнее всего, свидетельствует о высокой необходимости в репарации клеточной ДНК, поврежденной вследствие воспаления, а снижение может являться маркером восстановления нормального клеточного цикла в СОЖ.

Интерпретация динамики уровня аутоантител сопряжена с определенными сложностями, особенно с учетом использования различных лабораторных платформ для проведения анализа. В исходной точке уровень антител к париетальным клеткам желудка был максимальным. На фоне прогрессирования заболевания и начала терапии наблюдалось восьмикратное снижение этого показателя по сравнению с максимальным значением, однако после завершения лечения зафиксировано его двукратное повышение (см. табл. 2).

С одной стороны, антитела к париетальным клеткам желудка являются наиболее часто встречающимся серологическим маркером аутоиммунного гастрита. С другой стороны, известны серонегативные формы заболевания, чаще у лиц старше 60 лет, у которых, в свою очередь, в силу возраста существенно повышен риск развития ЗНО желудка [3]. В рамках одного клинического наблюдения интерпретация динамики данного показателя затруднена и не позволяет сделать обоснованные выводы.

Следует также отметить, что на момент начала лечения пациент не предъявлял каких-либо жалоб, специфических для имеющегося заболевания. Клиническая оценка симптомов заболеваний ЖКТ (GSRS) показала исходно низкий индекс — 25 баллов (минимум 15, потенциальный максимум 90). Тем не менее в конце лечения даже имеющиеся слабовыраженные симптомы стали меньше и суммарный индекс диспепсии снизился на 7 баллов. Это повлияло на относительно невысокую оценку эффективности лечения пациентом по шкале Ликерта, но с позиции врача-исследователя, который оценивал изменения в биоптатах, положительная динамика была более очевидна.

Заключение

Данный клинический случай отобран специально как наиболее показательный, поскольку отличается длительным периодом наблюдения без получаемого лечения. Однако выявленные положительные изменения со стороны биоптатов слизистой оболочки желудка после лечения не представляется возможным списать на случайные отклонения или волнообразный вариант течения заболевания с периодами обострения и улучшения. Следует отметить, что не у всех пациентов группы был столь очевидный положительный эффект от полученного лечения, однако причины этого еще предстоит проанализировать и интерпретировать. Никак не отразилось действие лекарственного препарата на уже сформировавшейся аденоме с дисплазией низкой степени, однако этого сложно было ожидать исходя из понимания структуры опухоли и механизма действия. В настоящее время сформирован широкий класс препаратов, которые позиционируются производителями как гастропротекторы, однако только в отношении альфа-глутамил-триптофана закреплено в инструкции основное показание — хронический атрофический гастрит. И какое бы в итоге решение ни принял лечащий врач в отношении стратегии лечения, необходимо учитывать, что наиболее чувствительным маркером его эффективности будет гистологическая оценка множественных биоптатов слизистой оболочки желудка.

Финансирование. Работа выполнена в рамках исследования в Клинике высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия) по заказу и при финансовой поддержке АО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед» (Санкт-Петербург, Россия).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Тряпицын А.В., Заплутанов В.А.

Сбор и обработка материала — Тряпицын А.В., Заплутанов В.А.

Статистический анализ данных — Тряпицын А.В., Заплутанов В.А.

Написание текста — Тряпицын А.В., Заплутанов В.А.

Редактирование — Тряпицын А.В., Заплутанов В.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Funding. This study was conducted at the Pirogov Clinic of High Medical Technologies, Saint Petersburg State University (Saint Petersburg, Russia), commissioned and financially supported by Medico-Biological Scientific and Production Complex Cytomed JSC (Saint Petersburg, Russia).

Authors contribution:

Study design and concept — Tryapitsyn A.V., Zaplutanov V.A.

Data collection and processing — Tryapitsyn A.V., Zaplutanov V.A.

Statistical analysis — Tryapitsyn A.V.,

Zaplutanov V.A. Text writing — Tryapitsyn A.V., Zaplutanov V.A.

Editing — Tryapitsyn A.V., Zaplutanov V.A.