Введение
Хронические заболевания печени (ХЗП) имеют широкий спектр этиологических факторов, в связи с чем представляют собой глобальную проблему здравоохранения. ХЗП приводят к прогрессирующему поражению печени с нарушением ее критически важных функций. На них приходится примерно 4% смертей мире [1], из которых более половины связаны с циррозом печени [2]. Согласно исследованию GLOBOCAN, в 2022 г. такое последствие цирроза, как рак печени, занимало 6-е место среди всех новых случаев заболевания и смертей от всех видов онкологических заболеваний.
К причинам прогрессирующего ухудшения функций печени относят образ жизни и несбалансированное питание, злоупотребление алкоголем, длительное применения некоторых лекарственных препаратов, вирусные гепатиты. Все эти факторы обусловливают развитие хронического воспаления и непрерывного прогрессирующего фиброза печени с последующим развития цирроза печени [3].
Отмечается рост заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), в 2016 г. этот показатель составлял 25%, а к 2019 г. он увеличился до 30%, достигнув в некоторых странах (Латинская Америка и Северная Африка) 40—50% [4, 5]. В 2013—2015 гг. в России прошло масштабное исследование DIREG 2, в результате которого отмечен рост заболеваемости НАЖБП с 27% до 37%, причем распространенность прогрессивно возрастала по мере увеличения возраста пациентов: с 2,9% в 12—17 лет)до 42,9% в 60—69 лет [6]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся воспалением и баллонной дистрофией гепатоцитов, становится одной из основных причин цирроза печени и его осложнений. Исследования подтверждают, что у коморбидных пациентов повышен риск прогрессирования заболевания печени до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [7, 8], а также сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек [9, 10]. Анализ причин, приводящих к трансплантации печени, свидетельствует о том, что НАЖБП становится ведущей среди них [11]. В то же время алкогольная болезнь печени (АБП) остается острой глобальной проблемой. Приблизительно 2,4 млрд человек в мире употребляют алкоголь, и около 2 млн ежегодно умирают от связанных с ним заболеваний печени, в половине случаев — вследствие цирроза [12].
Остается нерешенной проблема определения точной частоты возникновения лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛПП) из-за сложности диагностики и недостаточной регистрации случаев. Ретроспективные исследования из Великобритании и Швеции сообщают об уровне ЛПП около 2,3 случая на 100 тыс. человек в год. Во Франции, по данным проспективного исследования, этот показатель выше — 13,9 случая на 100 тыс. насления. В Исландии выявлена частота 19,1 случая на 100 тыс. В азиатских странах частота ЛПП, как правило, еще выше: в Южной Корее — 12 госпитализаций на 100 тыс. населения, в Китае — 23,8 на 100 тыс. [5].
Несмотря на региональные различия в структуре заболеваемости, нагрузка на всю систему здравоохранения огромна и будет оставаться таковой в свете роста распространенности ХЗП, что обусловливает важность профилактики, выявления случаев заболевания, разработки клинических рекомендаций и поиска эффективных методов лечения [13].
Диагностика заболеваний печени требует комплексного подхода, включающего как клиническую оценку и неинвазивные методы, так и биопсию печени в ряде случаев. В рутинной практике для оценки некровоспалительной активности, холестаза, синтетической функции печени, а также ассоциированных метаболических нарушений применяются суррогатные биохимические маркеры: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гаммаглутаминтранспептидаза (ГГТ), глюкоза, общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин и щелочная фосфатаза (ЩФ) [14].
Практикующему врачу важно понимать, что лечение ХЗП требует комплексного подхода, включающего устранение этиологического фактора, коррекцию образа жизни, медикаментозную терапию, нутритивную поддержку, профилактику и лечение осложнений, регулярный мониторинг и санитарно-просветительскую работу с пациентом. Оптимальный лекарственный препарат должен способствовать быстрому достижению этих целей и обладать хорошим профилем безопасности [14].
В лекарственной терапии ХЗП на амбулаторном этапе наиболее часто используются лекарственные средства различных фармакологических классов, объединенные в группу гепатотропных препаратов, также называемых метаболическими препаратами. Так, в случае НАЖБП обоснованной патогенетической терапией, продемонстрировавшей снижение стеатоза, являются фосфолипиды (ФЛ) [15—18]. Гепатотропные препараты являются в основном однокомпонентными, например эссенциальные ФЛ, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Среди комбинированных препаратов можно отметить препараты на основе глицирризиновой кислоты (ГК). На сегодняшний день комбинация «глицирризиновая кислота + фосфолипипды» (ГК+ФЛ) представлена в лекарственных препаратах «Фосфоглив» и «Фосфоглив Форте» [19].
В ряде исследований показано, что ГК оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее, противоопухолевое действие [20, 21]. В доклинических исследования было показано, что ГК усиливает положительное влияние ФЛ на течение заболевания печени за счет антиоксидантного и противовоспалительного действия и снижает выраженность фиброза [22—25]. Систематический обзор 2024 г., включающий 15 рандомизированных клинических исследований, показал значимое снижение АЛТ и АСТ на фоне приема различных растительных форм ГК [26].
Цель исследования «ПРОМЕТЕЙ» — клинико-эпидемиологический анализ хронических заболеваний печени (НАЖБП, АБП и ЛПП) у амбулаторных пациентов в Российской Федерации, включая оценку частоты сопутствующих заболеваний, назначаемой медикаментозной терапии, а именно гепатотропных препаратов, и немедикаментозных рекомендаций. В задачи исследования входили: анализ опыта применения препаратов, содержащих комбинацию ГК+ФЛ в разных лекарственных формах, и оценка их эффективности на основе динамики биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ), а также субъективной удовлетворенности терапией и частоты развития нежелательных явлений (НЯ).
Материал и методы
Исследование «ПРОМЕТЕЙ» проводилось в медицинских организациях, оказывающих первичную медико-санитарную помощь. На первом этапе был осуществлен ретроспективный анализ медицинских карт пациентов за один календарный год, амбулаторно наблюдавшихся по поводу ХЗП и получавших лекарственную терапию, в том числе гепатотропными препаратами, в дополнение к немедикаментозной терапии. На втором этапе в ходе неинтервенционного наблюдательного исследования изучалась эффективность и безопасность комбинированной терапии ХЗП, включающей ГК+ФЛ. На данном этапе отбор анкет, соответствующих критериям включения, проводился после завершения пациентом курса терапии.
В исследование включали медицинские карты при соблюдении следующих критериев: возраст пациента от 18 лет и старше; наличие данных медицинского анамнеза, включая данные о сопутствующих заболеваниях в амбулаторной карте; верифицированный диагноз НАЖБП, или АБП, или ЛПП; назначение одного из гепатотропных препаратов, содержащих или ФЛ, или адеметионин, или УДХК, или расторопши пятнистой экстракт семян (силимарин), а на втором этапе ГК+ФЛ; наличие данных о двух визитах в медицинскую организацию (до начала и после терапии), включая результаты двух анализов крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ).
Для оценки эффективности проводимой терапии анализировали данные биохимических показателей функции печени до начала терапии и после ее окончания. Определяли среднюю динамику и долю пациентов, достигших нормальных значений биохимических показателей функции печени. Нормальные значения для мужчин и женщин составляют соответственно: АЛТ ≤41 Ед/л и ≤31 Ед/л; АСТ ≤40 Ед/л и ≤32 Ед/л; ЩФ 30—120 Ед/л и 30—120 Ед/л; ГГТ 10—71 Ед/л и 6—42 Ед/л.
На втором этапе удовлетворенность терапией пациенты оценивали по окончании курса лечения по 5-балльной шкале, где 1 — очень низкая удовлетворенность терапией и/или отсутствие изменений, а 5 — очень высокая удовлетворенность терапией и/или изменения, превосходящие ожидания. Оценка безопасности основывалась на частоте НЯ по данным амбулаторных карт и анкет пациентов.
Статистический анализ. Данные пациентов переносили в специально созданную электронную базу данных в обезличенном виде. Количественные данные, полученные в ходе клинического наблюдения, прошли проверку на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова—Смирнова или критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения между группами использовали U-критерий Манна—Уитни и тест Краскела—Уоллиса для данных, не соответствующих нормальному распределению. Значения представлены как среднее (М) и стандартное отклонение (SD) или процент с доверительным интервалом (ДИ). Для оценки статистической значимости различий частот качественных признаков использовали точный критерий Фишера. При множественных сравнениях применяли поправку Холма—Бонферрони. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
На первом этапе был проведен ретроспективный анализ 9149 амбулаторных карт пациентов с завершенными случаями обращений к врачам разных специальностей (54% — к терапевтам, 35% — к гастроэнтерологам, 21% — к врачам общей практики) по поводу ранее диагностированных заболеваний печени.
Среди пациентов были 52,3% мужчин и 47,7% женщин. Средний возраст пациентов составил 48,5±9,1 года, средний индекс массы тела — 28,6±3,2 кг/м². Доля пациентов с НАЖБП составила 72,8% (6661 пациент), с АБП — 20,1% (1839 пациентов), с ЛПП — 7,1% (649 пациентов). Данные о точной стадии заболевания по данным биопсии или неинвазивной диагностики представлены лишь для 49% пациентов, из которых 39,9% (3651 пациент) составил стеатоз. У пациентов с ЛПП чаще, чем в других группах (16,9% случаев; p<0,001), диагностировали фиброз (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с разными формами хронических заболеваний печени и назначенная медикаментозная и немедикаментозная терапия
| Показатель | Все пациенты | НАЖБП | АБП | ЛПП | p |
| Общее количество, % (n) | 100,0 (9149) | 72,8 (6661) | 20,1 (1839) | 7,1 (649) | — |
| Средний возраст, годы, M±SD | 48,3±9,0 | 48,4±8,9 | 46,8±8,0 | 52,1±10,9* | 0,001 |
| Мужчины, % (n) | 51,6 (4719) | 48,5* (3229) | 59,7 (1098) | 60,4% (392) | 0,001 |
| Женщины, % (n) | 48,4 (4430) | 51,5* (3432) | 40,3 (741) | 39,6 (257) | 0,001 |
| Стадия заболевания печени по данным биопсии / эластографии / неинвазивных тестов | |||||
| Фиброз (F1), % (n) | 5,5 (502) | 4,2 (283) | 5,9 (109) | 16,9* (110) | 0,001 |
| Стеатогепатит, % (n) | 3,6 (328) | 3,1 (204) | 5,1 (94) | 4,6 (30) | >0,05 |
| Стеатоз, % (n) | 39,9 (3651) | 47,1* (3135) | 20,1 (369) | 22,7 (147) | 0,001 |
| Нет данных, % (n) | 51 (4668) | 45,6 (3039) | 68,9 (1267) | 55,8 (362) | — |
| Структура сопутствующих заболеваний | |||||
| Аутоиммунный гепатит, % (n) | 0,6 (55) | 0,7 (46) | 0,4 (7) | 0,3 (2) | — |
| Хронический гепатит С, % (n) | 1,0 (87) | 0,4 (27) | 3,2* (58) | 0,3 (2) | <0,001 |
| Хронический гепатит В, % (n) | 1,6 (148) | 0,4 (24) | 6,6* (122) | 0,3 (2) | <0,001 |
| Синдром Жильбера, % (n) | 3,8 (346) | 4,7* (316) | 1,6 (30) | 0,0 (0) | <0,001 |
| Дискинезия желчевыводящих путей, % (n) | 18,4 (1685) | 20,4 (1357) | 17,2 (316) | 1,8* (12) | <0,001 |
| Хронический некалькулезный холецистит, % (n) | 15,1 (1378) | 13,1* (875) | 19,6 (360) | 22,0 (143) | <0,001 |
| Желчнокаменная болезнь, % (n) | 34,7 (3173) | 37,2 (2477) | 23,8* (438) | 39,8 (258) | <0,001 |
| Печеночная недостаточность, % (n) | 2,4 (221) | 0,5 (34) | 10,1* (185) | 0,3(2) | <0,001 |
| Ишемическая болезнь сердца, % (n) | 4,0 (363) | 5,2* (344) | 0,4 (7) | 1,8 (12) | <0,001 |
| Артериальная гипертензия, % (n) | 31,4 (2873) | 29,8 (1985) | 38,6* (709) | 27,6 (179) | <0,001 |
| Сердечная недостаточность, % (n) | 1,3 (118) | 1,1 (76) | 1,4 (26) | 2,5 (16) | — |
| Бронхиальная астма, % (n) | 3,8 (34Л5) | 2,8 (186) | 8,5* (156) | 0,5 (3) | <0,001 |
| Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, % (n) | 1,1 (102) | 1,3 (88) | 0,2* (4) | 1,5 (10) | <0,001 |
| Хронический гастрит, % (n) | 9,8 (899) | 9,8 (652) | 12,7(233) | 2,2* (14) | <0,001 |
| Язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки, % (n) | 7,9 (725) | 8,1 (537) | 9,9 (182) | 0,9* (6) | <0,001 |
| Неспецифический язвенный колит, % (n) | 6,2 (569) | 7,4 (495) | 3,8 (69) | 0,8* (5) | <0,001 |
| Хронический панкреатит, % (n) | 10,6 (966) | 8,1 (541) | 22,5* (414) | 1,7 (11) | <0,001 |
| Почечная недостаточность, % (n) | 4,8 (439) | 5,8 (387) | 2,7 (50) | 0,3* (2) | <0,001 |
| Сахарный диабет 1-го типа, % (n) | 1,8 (164) | 2,3 (154) | 0,1* (1) | 1,4 (9) | <0,001 |
| Сахарный диабет 2-го типа, % (n) | 9,1 (835) | 10,1 (671) | 1,0 (18) | 22,5* (146) | <0,001 |
Примечание. p — сравнение между группами (U-критерий Манна—Уитни и критерий Фишера); * — группа достоверно отличается от двух других с учетом поправки на множественные сравнения.
Среди пациентов 78,6% (7192) имели сопутствующие заболевания гепатобилиарной системы, среди них преобладали: желчнокаменная болезнь (34,7%), дискинезии желчевыводящих путей (18,4%) и хронический некалькулезный холецистит (15,1%). Около 90% (8229) пациентов имели одно или несколько хронических заболеваний других систем органов, среди них наиболее часто встречались: артериальная гипертензия (31,4%), хронический панкреатит (10,6%), сахарный диабет 2-го типа (9,1%), язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки (7,9%) и дислипидемия (6,7%). В группе пациентов с НАЖБП значимо чаще встречались дискинезия желчевыводящих путей (20,4%; p<0,001), ишемическая болезнь сердца (5,2%; p<0,001), дыхательная недостаточность (4,9% против 0,2% и 2,5% в группах АБП и ЛПП соответственно; p<0,001). У пациентов с АБП преобладали панкреатит (22,5%; p<0,001), хронический гепатит C (3,2%; p<0,001) и хронический гепатит B (6,6%; p<0,001). В группе ЛПП наиболее часто встречались пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (22,5%; p<0,001) и с хроническим некалькулезным холециститом (22,0%; p<0,01) (см. табл. 1).
Немедикаментозные методы лечения были назначены 95,1% пациентов, при этом наиболее часто рекомендовалось повышение уровня физической активности (70,7%). Ожидаемо в группе пациентов с АБП значительно чаще, чем в других группах (91,1%; p<0,0001), встречались рекомендации по ограничению потребления алкоголя. В группе пациентов с ЛПП лишь 43,8% больных получили рекомендации по отмене или замене предполагаемого гепатотоксичного препарата (рис. 1).
Рис. 1. Частота назначения немедикаментозных методов лечения пациентам с ХЗП на амбулаторном этапе наблюдения: НАЖБП (n=6661), АБП (n=1839), ЛПП (n=649).
Анализ показал, что такие модификации образа жизни, как соблюдение диеты, увеличение физической активности и ограничение потребления алкоголя, оказывают статистически значимое влияние на нормализацию активности ферментов печени. Так, среди пациентов, придерживавшихся диеты, нормализация уровня АЛТ наблюдалась в 57,1% случаев по сравнению с 31,9% у лиц, не соблюдавших диету (p<0,05). Физическая активность была ассоциирована с нормализацией АЛТ у 62,6% пациентов против 39,2% при ее отсутствии (p<0,00001). Аналогично ограничение алкоголя способствовало нормализации АЛТ у 64,5% пациентов по сравнению с 35,4% при его несоблюдении (p<0,00001).
Данные закономерности сохранялись и при стратификации по нозологическим формам (НАЖБП, ЛПП и АЛП): во всех подгруппах выявлялась статистически значимая положительная ассоциация между модификацией образа жизни и нормализацией уровня АЛТ.
При назначении медикаментозной терапии для всей выборки наблюдалось следующее распределение по видам гепатотропных препаратов: ФЛ — 36,4%, адеметионин — 31,6%, УДХК — 28,5%, расторопша (силимарин) — 3,5%. Наблюдались значимые различия в назначении гепатопротекторной терапии в зависимости от диагноза (p<0,0001). При НАЖБП преобладало назначение мембраностабилизирующих (36%) препаратов, тогда как при АБП предпочтение отдавалось адеметионину (45,6%) (рис. 2). Средняя продолжительность терапии составила 11,7±3,9 нед. Для УДХК отмечалась наибольшая продолжительность курса — 16,3±0,8 нед, для ФЛ — 14,3±2,4 нед, для расторопши/силимарина — 9,5±0,4 нед, тогда как адеметионин назначался на более короткий срок — 6,95±0,49 нед.
Рис. 2. Частота назначения гепатотропных препаратов пациентам с ХЗП на амбулаторном этапе наблюдения.
Сравнительный анализ в общей выборке пациентов показал значимое снижение активности ферментов после терапии, независимо от вида лекарственной терапии и ХЗП (табл. 2). Группы различались по исходным уровням ферментов: в группе ЛПП были значимо выше уровни АЛТ (p=0,02), в группе АБП — ГГТ (p=0,001), в группе НАЖБП — ЩФ (p=0,001).
Таблица 2. Динамика биохимических показателей функции печени у пациентов с разными хроническими заболеваниями печени на фоне терапии
| Показатель | Все пациенты (n=9149) | НАЖБП (n=6661) | АБП (n=1839) | ЛПП (n=649) | p1, 2 | |
| АЛТ, Ед/л | до лечения | 50,8±19,5 | 50,3±19,4 | 51,8±19,6 | 54,5±21,8 | 0,021 |
| после лечения | 33,9±8,3 | 34,6±7,7 | 31,8±9,2 | 31,2±9,8 | 0,0012 | |
| АСТ, Ед/л | до лечения | 46,4±17,4 | 46,3±18,1 | 46,5±14,2 | 46,7±22,6 | 0,0011 |
| после лечения | 31,5±8,5 | 32,3±9,1 | 29,5±5,6 | 30,0±8,4 | 0,0012 | |
| ЩФ, Ед/л | до лечения | 114,2±21,5 | 115,0±20,6 | 112,1±14,3 | 112,5±63,5 | 0,0011 |
| после лечения | 90,9±15,1 | 91,1±14,8 | 90,4±10,9 | 90,1±39,2 | 0,0012 | |
| ГГТ, Ед/л | до лечения | 50,7±35,2 | 49,5±33,6 | 71,9±56,7 | 53,0±35,3 | 0,0011 |
| после лечения | 38,3±26,8 | 37,3±25,4 | 53,0±46,4 | 42,8±25,9 | 0,0012 | |
Примечание. p — сравнение между группами (U-критерий Манна—Уитни с поправкой Бонферрони); 1 — до лечения, 2 — после лечения.
Для всех четырех маркеров (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) были выявлены статистически значимые различия между группами терапии (p<0,001, тест Краскела—Уоллиса). В группе пациентов, принимавших ФЛ, наблюдалось наибольшее снижение АЛТ и АСТ по сравнению с УДХК и расторопшей (p<0,000001), аналогичный эффект продемонстрировал адеметионин для ЩФ И ГГТ (p<0,001) (табл. 3).
Таблица 3. Динамика биохимических показателей функции печени на фоне терапии различными гепатотропными препаратами у пациентов с хроническими заболеваниями печени
| Показатель | Адеметионин | Расторопша | УДХК | Фосфолипиды | p1, 2 | |
| АЛТ, Ед/л | до лечения | 50,5±14,3 | 49,8±19,4 | 46,3±21,3 | 56,3±21,7 | 0,0011 |
| после лечения | 34,4±8,9 | 35,3±9,4 | 32,4±7,9 | 34,6±7,5 | 0,0012 | |
| АСТ, Ед/л | до лечения | 47,1±14,1 | 46,3±20,4 | 42,8±18,0 | 49,5±19,6 | 0,0011 |
| после лечения | 32,1±7,6 | 31,7±8,5 | 30,9±6,9 | 31,5±10,8 | 0,0012 | |
| ЩФ, Ед/л | до лечения | 116,9±18,3 | 98,4±28,2 | 113,1±19,8 | 111,7±27,8 | 0,0011 |
| после лечения | 91,4±13,4 | 82,1±25,8 | 91,4±13,8 | 89,7±18,7 | 0,0012 | |
| ГГТ, Ед/л л | до лечения | 74,4±44,9 | 32,2±10,9 | 42,5±28,2 | 44,7±27,2 | 0,0011 |
| после лечения | 58,5±35,0 | 26,1±8,7 | 31,1±14,8 | 31,9±21,6 | 0,0012 | |
| Динамика Δ (разница между значениями после и до терапии) | ||||||
| АЛТ Δ, Ед/л | 16,1±12,8 | 14,5±15,2 | 13,8±19,1 | 21,7±18,5 | 0,001 | |
| АСТ Δ, Ед/л | 15±10,7 | 14,6±16,1 | 11,9±16,2 | 18,0±18,0 | 0,001 | |
| ЩФ Δ, Ед/л | 25,5±10,7 | 16,3±14,6 | 21,8±10,7 | 22,0±19,2 | 0,001 | |
| ГГТ Δ, Ед/л | 15,9±17,3 | 6,1±6,3 | 11,4±21,7 | 12,1±11,4 | 0,001 | |
Примечание. p — сравнение между группами (U-критерий Манна—Уитни с поправкой Бонферрони); 1 — до лечения, 2 — после лечения.
Оценка безопасности и переносимости терапии показала низкую частоту возникновения НЯ после терапии (43 случая; 0,46%). Наиболее часто возникала диспепсия после приема адеметионина (0,27%) и УДХК (0,12%).
Наблюдательное исследование
На втором этапе был проведен анализ данных 574 амбулаторных карт пациентов с законченными случаями обращения к врачам разных специальностей в связи с НАЖБП, АБП или ЛПП, которым назначался комбинированный препарат содержащий ГК+ФЛ. Среди пациентов были 63,07% мужчин и 36,93% женщин, средний возраст пациентов составил 50,56±9,34 года, средний индекс массы тела — 26,63±4,60 кг/м².
Доля пациентов с НАЖБП составила 47% (269 человек), с АБП — 28% (164 человека), с ЛПП — 25% (140 человек). До начала терапии у всех обследуемых наблюдалось превышение норм биохимических показателей функции печени: АЛТ у 97,8%, АСТ у 97,5%, ЩФ у 74,4%, ГГТ у 35,3%. В группе пациентов, получавших комбинированную терапию ГК+ФЛ, были исходно более высокие уровни биомаркеров, чем у получавших монотерапию (АЛТ 62,6±28,0 против 50,8±19,5; p<0,05; ЩФ 141,2±41,0 против 114,2±21,5; p<0,05).
При сравнении биомаркеров поражения печени до и после терапии отмечено значимое увеличение доли пациентов с нормализацией этих показателей: АЛТ — 44,9%, АСТ — 69,0%, ЩФ — 27,4%, ГГТ — 26,5%; p<0,05, критерий Фишера) (рис. 3). Среднее время до нормализации значений у 50% пациентов по каждому показателю составило: для АЛТ 3 нед, для АСТ 3 нед, для ЩФ 3 нед, для ГГТ 12 нед. Средняя динамика (Δ) биохимических показателей функции печени при применении препарата ГК+ФЛ в сравнении с монотерапией была статистически значимо выше (p<0,05) по показателям АЛТ (24,2±23,2 Ед/л против 17,28±17,46 Ед/л), АСТ (19,4±19,9 Ед/л против 14,26±15,87 Ед/л), ЩФ (29,5±31,9 Ед/л против 23,93±13,61 Ед/л) и не различалась по ГГТ (15,3±24,1 Ед/л против 12,41±17,00 Ед/л).
Рис. 3. Доля пациентов с нормализацией биохимических показателей печени до и после терапии комбинацией глицирризиновой кислоты и фосфолипидов.
а — общая выборка; б — НАЖБП; в — алкогольная болезнь печени; г — лекарственное поражение печени.
Средняя продолжительность курса ГК+ФЛ составила 8,1±8,3 нед. На фоне проводимой терапии во всех группах отмечена статистически значимая положительная динамика нормализации ферментов печени (p<0,001) (табл. 4).
Таблица 4. Динамика биохимических показателей функции печени на фоне курса терапии комбинацией ГК+ФЛ (n=574) у пациентов с заболеваниями печени
| Показатель | Все пациенты | НАЖБ | АБП | ЛПП | |
| АЛТ, Ед/л | до лечения | 62,6±28,0 | 61,9±23,7 | 63,4±33,0 | 63,1±23,0 |
| после лечения | 38,4±10,0 | 35,8±10,9 | 42,5±7,1 | 31,3±8,0 | |
| Δ | 24,2±23,2 | 26,1±18,8 | 20,8±27,3 | 31,8±22,0 | |
| АСТ, Ед/л | до лечения | 51,8±24,0 | 52,6±18,8 | 51,4±29,9 | 47,9±15,8 |
| после лечения | 32,4±7,9 | 32,2±9,5 | 33,1±4,9 | 29,3±8,4 | |
| Δ | 19,4±19,9 | 20,4±13,6 | 18,3±26,2 | 18,5±11,7 | |
| ЩФ, Ед/л | до лечения | 141,2±41,0 | 118,3±51,3 | 158,9±17,4 | 131,2±41,6 |
| после лечения | 111,7±32,2 | 92,6±26,4 | 125,8±27,6 | 109,7±40,4 | |
| Δ | 29,5±31,9 | 25,7±38,9 | 33,2±26,5 | 21,4±22,4 | |
| ГГТ, Ед/л | до лечения | 51,0±36,3 | 48,2±35,0 | 75,2±32,6 | 63,5±44,5 |
| после лечения | 35,7±16,5 | 33,7±16,2 | 53,2±8,9 | 44,2±14,9 | |
| Δ | 15,3±24,1 | 14,5±22,7 | 22,0±30,7 | 19,4±34,1 | |
В группе (574 пациентов) комбинированной терапии (ГК+ФЛ) отмечалось значимое улучшение субъективного самочувствия, уменьшение чувства слабости и скорости утомляемости (рис. 4).
Рис. 4. Доля пациентов с нормализаций симптомов слабости, повышенной утомляемости и общего плохого самочувствия до и после терапии комбинацией глицирризиновой кислоты и фосфолипидов.
Различия достоверны по всем симптомам до и после терапии (p<0,00001, критерий Фишера).
Комбинацию ГК+ФЛ назначали перорально (399 пациентов) или ступенчатым курсом — парентерально+перорально (174 пациента), при этом средняя продолжительность курсов различалась и составила 10 нед и 3 нед соответственно. Хотя у пациентов, получавших ступенчатый курс терапии, отмечались исходно более высокие уровни АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ (p<0,001, U-критерий Манна—Уитни), к концу 3-й недели применения препарата в этой группе был зарегистрирован сопоставимый с группой перорального приема процент пациентов с нормализацией биохимических показателей. Однако длительный пероральный прием приводил к более значимым результатам (табл. 5).
Таблица 5. Динамика и нормализация биохимических показателей функции печени на фоне перорального и ступенчатого (парентерально+перорально) курса терапии комбинацией глицирризиновой кислоты и фосфолипидов (n=574)
| Показатель | Перорально | Ступенчатый курс | |
| Общее количество, n (%) | 399 (70) | 174 (30) | |
| Средняя продолжительность курса, нед | 10,2±8,7 | 3,2±4,4* | |
| АЛТ, Ед/л | до лечения | 61,7±22,9 | 63,8±33,3 |
| после лечения | 34,9±10,2 | 42,8±7,8 | |
| Δ | 26,8±19,1* | Δ21,0±27,1 | |
| Нормализация АЛТ, % пациентов | до лечения | 3,5 | 0,6 |
| после лечения | 53,5 | 39 | |
| Δ | 50,0 (42,7—57,3) | 38,7 (30,8—46,6) | |
| АСТ до и после терапии, Ед/л | до лечения | 51,2±17,1 | 52,4±30,6 |
| после лечения | 31,3±8,5 | 33,8±6,7 | |
| Δ | 20,0±13,2 | 18,6±26,0 | |
| Нормализация АСТ, % пациентов | до лечения | 13 | 1,8 |
| после лечения | 66 | 90 | |
| Δ | 53,0 (44,9—61,0)* | 36,2 (28,1—44,3) | |
| ЩФ, Ед/л | до лечения | 123,9±53,1 | 154,6±20,1 |
| после лечения | 96,6±30,4 | 123,4±28,5 | |
| Δ | 27,2±38,2 | 31,2±26, | |
| Нормализация ЩФ, % пациентов | до лечения | 49 | 7,5 |
| после лечения | 81 | 31 | |
| Δ | 32,3 (21,1—43,4) | 26,5 (18,0—35,0) | |
| ГГТ до и после терапии, Ед/л | до лечения | 49,5±38,5 | 58,3±22,6 |
| после лечения | 33,7±16,2 | 45,1±14,7 | |
| Δ | 15,8±26,0 | 13,3±12,9 | |
| Нормализация ГГТ, % пациентов | до лечения | 70 | 38,9 |
| после лечения | 94 | 77,8 | |
| Δ | 23,8 (12,7—34,9) | 18,1 (8,8—27,3) | |
Примечание. Нормализация определяется как процент пациентов со значениями показателей в пределах физиологической нормы. Δ между группами (p<0,05, t-тест или точный тест Фишера).
Оценка безопасности и переносимости терапии показала, что частота возникновения НЯ на фоне приема комбинации ГК+ФЛ составила 0,03%. Субъективная оценка безопасности по мнению пациентов с использованием шкалы от 1 до 5, где 1 — очень низкая, а 5 — очень высокая безопасность, составила 4,3±0,04 балла. Эффективность комбинации ГК+ФЛ по мнению пациентов по шкале от 1 до 5, где 1 — очень низкая, а 5 — очень высокая эффективность, показала высокую удовлетворенность пациентов терапией: 4,4±0,04 балла.
Обсуждение
В ходе ретроспективного исследования была подтверждена тенденция, характерная для многих стран, а именно увеличение вклада НАЖБП в структуру ХЗП. Показано, что в группе НАЖБП преобладали женщины, хотя последние мировые данные свидетельствуют о большей распространенности этой патологии среди мужчин [3].
Российское и мировое сообщество гастроэнтерологов и гепатологов подчеркивает важность своевременного выявления как стеатоза, так и фиброза печени, в том числе с помощью St-index и FIB-4 [14, 27, 28].
В задачи врачей амбулаторного звена помимо диагностики входит профилактика прогрессирования заболевания печени. Исследование «ПРОМЕТЕЙ» показало высокую приверженность врачей к назначению немедикаментозных мер, которые были назначены 95,1% пациентам. Среди назначений преобладали рекомендации о соблюдении принципов правильного питания, однако значительно меньшее внимание уделялось регулярной физической активности (70,7%) и ограничению употребления алкоголя (68,5%). Несмотря на выявленную положительную ассоциацию между модификациями образа жизни и нормализацией уровня АЛТ, в группах пациентов, получивших все три рекомендации, частота нормализации АЛТ не превышала 65—70%. При этом важно помнить, что у пациентов с сопутствующими метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при наличии фиброза или хронических вирусных гепатитов эффективность немедикаментозных вмешательств значительно снижается [29]. Не меньший вклад в снижение эффективности таких мер вносят ограничение времени приема пациентов, отсутствие доступной специализированной диетологической и психологической помощи в медицинских организациях, оказывающих первичную медико-санитарную помощь, а также несоблюдение рекомендаций самим пациентом в долгосрочной перспективе. Было показано, что 40% пациентов не придерживается рекомендованных мероприятий по снижению массы тела [30]. Это подчеркивает необходимость комплексного подхода к лечению пациентов с ХЗП, включающего медикаментозные методы лечения. Целесообразно использовать препараты с плейотропными эффектами, снижающими риск как сердечно-сосудистых заболеваний, так и прогрессирования заболеваний печени [13]. НАЖБП и связанные состояния метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, ожирения все чаще становятся фоном для развития первичного рака печени [31]. Важно отметить, что при этом от четверти до трети всех случаев ГЦК, связанных с НАЖБ, возникают в отсутствие цирроза печени [32].
Разрешение воспаления, играющего ключевую роль в ХЗП, необходимо для предотвращения повреждения ткани и развития фиброза, который неизбежно ведет к дисфункции органа [31]. Хроническое воспаление печени способствует фиброзу, который может прогрессировать до цирроза и повышает риск развития ГЦК. Окислительный стресс и перекисное окисление липидов, дисфункция митохондрий, обусловленная токсичностью желчных кислот, цитокин-опосредованная активация воспалительных клеток вносят значительный вклад в развитие и прогрессирование НАЖБП [32].
На ранних и умеренных стадиях поражения печени своевременное вмешательство позволяет предупредить ее необратимые структурно-функциональные изменения. Клиническое улучшение, отражающее снижение воспалительной активности и восстановление функции гепатоцитов, служит основанием для включения препаратов с противовоспалительным действием в терапию. В условиях растущей роли неинвазивной диагностики субъективная динамика симптомов и данные биохимии крови могут служить косвенным, но значимым маркером эффективности, особенно при наличии фармакологического обоснования и воспроизводимых результатов.
Результаты настоящего исследования, с одной стороны, продемонстрировали эффективность применения гепатотропных препаратов с целью снижения некровоспалительной активности на основе анализа суррогатных маркеров, а с другой стороны, не позволяют сделать однозначных выводов о преимуществах какого-либо из них. Ранее в исследованиях было показано, что прием УДХК на протяжении 2 лет приводит к улучшению функции печени, в ряде случаев — к уменьшению признаков воспаления и стеатоза по данным гистологического исследования [29], а продолжительность терапии около 1 года приводит к снижению уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и билирубина [30—36]. В настоящем исследовании в группе терапии УДХК на протяжении 16,3±0,8 нед наблюдался значимо меньший эффект в снижении уровней всех изучаемых ферментов печени в сравнении с адеметионином и ФЛ.
В ходе исследования «ПРОМЕТЕЙ» у пациентов, получавших комбинированную терапию ГК+ФЛ, отмечались исходно более высокие биохимические показатели, чем у получавших монотерапию (p<0,05), при этом нормализация достигалась в сопоставимые или более быстрые сроки. Особая эффективность для общей выборки пациентов ГК+ФЛ отмечена для АЛТ (24,2±23,2 Ед/л), АСТ (19,4±19,9 Ед/л), ЩФ (29,5±31,9 Ед/л) в сравнении с монотерапией (p<0,05). В то же время включение парентерального этапа позволяло сократить продолжительность терапии при сопоставимой эффективности. Применение данной комбинации у всех пациентов приводило к снижению маркеров у большей доли пациентов в сравнении с монотерапией для АСТ, ЩФ и ГГТ (p<0,05).
Высокая оценка эффективности по мнению пациентов для комбинации ГК+ФЛ сопоставима с клиническим улучшением общего самочувствия у большинства наблюдаемых. Жалобы на общее плохое самочувствие, слабость и утомляемость после лечения сохранялись лишь у 1,6%, 1,2% и 5,6% пациентов соответственно. После приема комбинации ГК+ФЛ наблюдалось минимальное количество НЯ, из 574 пациентов у 2 отмечалась тошнота и у 1 тяжесть в правом боку, что соответствует средней оценке безопасности по мнению пациентов (4,3±0,04 балла).
Проведенное исследование имеет ряд ограничений, связанных с ретроспективным и многоцентровым дизайном, что проявляется в неравномерности групп терапии и может влиять на распределение по нозологиям.
Заключение
Проведенное многоцентровое исследование «ПРОМЕТЕЙ» продемонстрировало высокую распространенность НАЖБП среди неинфекционных ХЗП в амбулаторной практике. Анализ данных показал, что немедикаментозные мероприятия, такие как диета, физическая активность и ограничение алкоголя, играют важную роль в улучшении состояния пациентов, однако не потеряло актуальность назначение медикаментозной терапии.
Сравнительная оценка эффективности гепатотропных препаратов показала, что все препараты в виде монотерапии способствовали снижению уровней АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ. Наибольшая положительная динамика была достигнута при применении комбинированной терапии, содержащей ГК+ФЛ, несмотря на то что она назначалась пациентам с изначально более тяжелым поражением печени. Использование ступенчатой схемы лечения (парентеральное+пероральное введение) позволяло в короткие сроки достигать клинически значимой нормализации печеночных биомаркеров. Как пероральная, так и ступенчатая схемы назначения ГК+ФЛ приводили к выраженному регрессу астеновегетативной симптоматики. Анкетирование пациентов и результаты врачебного наблюдения подтверждают высокий профиль безопасности препарата.
Таким образом, комбинация ГК и ФЛ представляет собой эффективный и безопасный вариант медикаментозной терапии ХЗП разной этиологии. Полученные данные могут служить основой для дальнейших клинических исследований и оптимизации подходов к лечению НАЖБП, АБП и ЛПП на амбулаторном этапе с акцентом на комбинированный и плейотропный терапевтический подход.
Благодарность. Авторы выражают благодарность всем врачам-исследователям, участвующим в сборе данных, а также специалистам ООО «СкайЛек», оказавшим помощь в сборе и статистической обработке данных.
Участие авторов. Все авторы внесли равный вклад на всех этапах работы: концепция и дизайн исследования, сбор и анализ данных, интерпретация результатов, написание и редактирование рукописи. Все авторы прочитали и одобрили финальную версию статьи.
Конфликт интересов. Павлов Ч.С. участвует в образовательных программах, в которых используется информация о препарате «Фосфоглиф». Остальные авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Acknowledgments. The authors express their gratitude to all investigators involved in data collection, as well as to the specialists of SkiLek LLC for their assistance with data collection and statistical analysis.
Authors contribution. All authors contributed equally to all stages of the study, including study conception and design, data collection and analysis, interpretation of results, drafting and revising the manuscript. All authors read and approved the final version of the manuscript.
Conflict of interest. Ch.S. Pavlov participates in educational programs that include information on Phosphogliv. The other authors declare no potential conflicts of interest.