Введение
Болезнь Крона (БК) — хроническое иммуновоспалительное заболевание, характеризующееся мультифокальным и трансмуральным поражением желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время в арсенале врача-гастроэнтеролога существует несколько генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), а также таргетных иммуносупрессоров с различными механизмами действия, направленных на купирование воспаления при БК [1, 2]. Несмотря на растущий выбор доступных методов лечения, у некоторых пациентов с БК сохраняется персистирующее симптоматическое или несимптомное воспаление, которое может привести к инвалидизации, снижению качества жизни и необходимости хирургических вмешательств [3].
Всем пациентам с БК необходимо назначать комплексную терапию на основании наличия предикторов агрессивного течения БК, протяженности поражения и локализации воспаления в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), тяжести текущей и предшествующей атаки, активности воспалительного процесса, наличия внекишечных проявлений и кишечных осложнений (стриктура, абсцесс, инфильтрат), длительности анамнеза, а также эффективности и безопасности ранее проводимой иммуносупрессивной терапии [4].
В настоящее время цели терапии соответствуют стратегии «лечения до достижения цели» (Treat to target) [5], включающей индукцию ремиссии и ее поддержание без глюкокортикостероидов (ГКС), заживление слизистой оболочки кишки, профилактика осложнений, предупреждение операции. Дополнительными критериями эффективности проводимой терапии БК являются трансмуральное заживление стенки кишки, гистологическая и иммунобиологическая ремиссия [6].
Одним из ГИБП для лечения БК средней или тяжелой степени является устекинумаб (УСТ), в 2019 г. зарегистрированный в Российской Федерации для терапии БК, представляющий полностью человеческое моноклональное антитело с высокой специфичностью к субъединице p40 интерлейкинов ИЛ-12 и ИЛ-23. УСТ блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание p40 с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Ключевые исследования по введению УСТ UNITI-1 и UNITI-2 показали статистически значимо более высокие показатели клинического ответа и ремиссии у пациентов, получавших УСТ, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [6]. Пациенты рандомизированы для участия в поддерживающем исследовании IM-UNITI, которое показало статистически значимо более высокую эффективность у пациентов, получавших УСТ, по сравнению с группой плацебо на 44 нед с обоими интервалами подкожного введения (SC): 90 мг каждые 8 (q8w) или каждые 12 нед (q12w) [6].
Однако в реальной клинической практике пациенты с БК, начинающие лечение УСТ, могут демонстрировать не столь быстрый ответ или даже резистентность к проводимой терапии, чем пациенты, включенные в рандомизированные клинические исследования (РКИ). В первую очередь это связано с тем, что пациенты ранее получали блокаторы ФНО-α, которые достаточно часто применяются в качестве первой линии терапии БК, а также пациенты, как правило, получавшие несколько ГИБП из-за первичной или вторичной потери ответа или развития нежелательных явлений [3]. Несмотря на то что клинические исследования, а также данные реальной клинической практики показали клиническую эффективность и безопасность УСТ у пациентов с БК и с неэффективностью предшествующей терапии, данные о схемах дозирования и оптимизации дозы, а также об установлении возможных предикторов необходимости изменения режима дозирования остаются ограниченными [7—14]. Имеются данные, свидетельствующие, что осложненное течение БК, хирургические вмешательства по поводу БК в анамнезе, а также высокий уровень лабораторных маркеров воспаления C-реактивного белка (СРБ) и фекального кальпротектина (ФКП) — это показатели, которые определяют необходимость интенсификации режима дозирования УСТ [15].
Помимо эффективности, безопасности и «выживаемости» терапии, применение комбинированной иммуносупрессивной терапии и иммуногенность остаются важными факторами для принятия решений по оптимизации схемы терапии УСТ. В исследовании IM-UNITI около 30% пациентов получали комбинированную иммуносупрессивную терапию [6]. Однако имеющиеся данные не дают четких представлений в отношении комбинированной терапии с УСТ, хотя концентрация антител к УСТ была одинаково низкой как у пациентов, получавших монотерапию УСТ, так и у пациентов, получавших комбинированную терапию [16]. По данным клинических исследований, у пациентов с язвенным колитом не выявлена зависимость между иммуногенностью и остаточной концентрацией УСТ [6, 17, 18]. Однако данных реальной клинической практики о связи концентрации УСТ и его иммуногенности среди пациентов, получающих оптимизированную терапию, недостаточно.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность режима поддерживающей терапии устекинумабом (УСТ) в дозе 90 мг подкожно 1 раз в 8 нед в реальной клинической практике и определить оптимальные группы пациентов, для которых выбор данного режима поддерживающей терапии будет наиболее предпочтительным.
Материал и методы
Данное исследование является перспективным, открытым. Для оценки эффективности препарата УСТ в зависимости от режима введения мы включили в исследование пациентов с БК, получавших ранее терапию одним или более ГИБП. Исследование проводили в отделении патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ» с оценкой эффективности терапии не менее чем через 12 мес от начала лечения. Сбор соответствующих данных осуществляли с января 2020 по март 2023 г.
Диагноз БК устанавливали на основании клинических, эндоскопических, рентгенологических и гистологических методов исследования. Исключали активный и латентный туберкулез.
Включенные в исследование 108 больных с активной БК и предшествующей терапией одним и более ГИБП разделены на 2 группы, которые получили препарат УСТ после индукционного введения в режиме 90 мг 1 раз в 12 нед (1-я группа) и 90 мг 1 раз в 8 нед (2-я группа).
Проанализированы следующие данные о пациентах обеих групп: пол; возраст; возраст на момент установления диагноза; длительность заболевания; тяжесть и протяженность БК; наличие кишечных осложнений, таких как абсцесс, анальная трещина, свищи, стриктура прямой кишки, стриктура, острая кишечная непроходимость (ОКН), перфорация, инфильтрат; наличие и локализация внекишечных проявлений (ВКП) на момент начала терапии УСТ (артрит, артралгия, иридоциклит, увеит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), аутоиммунный гепатит (АИГ), афтозный стоматит; наличие перианальных поражений и хирургических вмешательств (табл. 1), предшествующее лечение: терапия препаратами 5-АСК, иммуносупрессорами (ИС), ГКС, ГИБП, их количество в анамнезе (табл. 2), а также исходные клинико-лабораторные показатели перед началом терапии УСТ (табл. 3).
Таблица 1. Исходная клиническая характеристика обследованных пациентов с болезнью Крона
| Параметр | Пациенты, n=108 | |
| 1-я группа, n=56 | 2-я группа, n=52 | |
| Мужчины, n (%) | 26 (46,4) | 24 (46,2) |
| Женщины, n (%) | 30 (53,6) | 28 (53,8) |
| Возраст, лет | 41,4±5,2 | 44,8±4,2 |
| Возраст на момент постановки диагноза, лет | 32,2±4,4 | 29,6±3,4 |
| Длительность заболевания, годов | 7,8±2,1 | 8,2±2,8 |
| Статус курильщика, n (%): | ||
| некурящие пациенты | 46 (82,1) | 35 (67,3) |
| активные курильщики | 10 (17,8) | 17 (32,7) |
| курильщики в прошлом | 16 (28,6) | 11 (21,1) |
| Оценка по индексу активности болезни Крона на момент начала лечения, n (%): | ||
| 150—300 баллов | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| 301—450 баллов | 37 (66,1) | 35 (67,3) |
| >450 баллов | 19 (33,9) | 17 (32,7) |
| Протяженность поражения, n (%): | ||
| подвздошная кишка (L1) | 9 (16,1) | 8 (15,4) |
| толстая кишка (L2) | 3 (5,4) | 2 (3,8) |
| илеоколит (L3) | 43 (76,8) | 41 (78,9) |
| верхние отделы ЖКТ (L4) | 1 (1,8) | 1 (1,9) |
| Форма болезни Крона: | ||
| люминальная (B1) | 28 (50,0) | 26 (50,0) |
| стенозирующая без явлений острой кишечной непроходимости (B2) | 22 (39,3) | 22 (42,13) |
| пенетрирующая (B3) | 6 (10,7) | 4 (7,7) |
| Наличие перианальных поражений, n (%): | ||
| наличие перианальных осложнений в анамнезе (ремиссия) | 14 (24,0) | 11 (21,5) |
| перианальное поражение в стадии обострения | 4 (7,14) | 5 (9,6) |
| Предыдущие оперативные вмешательства: | ||
| резекции, дренирование абцесса | 21 (37,5) | 19 (36,5) |
| перианальные вмешательства | 18 (32,1) | 16 (30,8) |
| Внекишечные проявления, n (%): | ||
| всего | 28 (50,0) | 23 (44,2) |
| скелетно-мышечные поражения | 12 (21,4) | 8 (15,4) |
| поражение кожи и слизистых | 14 (25,0) | 12 (23,1) |
| другое | 2 (3,6) | 3 (5,8) |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (M±m), а также в виде абсолютных и относительных частот n (%). ЖКТ — желудочно-кишечный тракт. Во всех строках p>0,05
Таблица 2. Характеристика терапии пациентов с болезнью Крона до включения в исследование
| Параметр | Пациенты, n=108 | p | |
| 1-я группа, n=56 | 2-я группа, n=52 | ||
| 5-АСК, n (%) | 26 (46,4) | 29 (55,8) | >0,05 |
| Иммуномодуляторы, n (%) | 49 (87,5) | 47 (90,4) | >0,05 |
| Кортикостероиды, n (%) | 54 (96,4) | 49 (94,2) | >0,05 |
| Стероидозависимость, n (%) | 8 (14,3) | 7 (13,5) | >0,05 |
| Стероидорезистентность, n (%) | 2 (3,6) | 2 (3,8) | >0,05 |
| ГИБП, n (%) перед началом терапии УСТ: | 56 (100,0) | 52 (100,0) | >0,05 |
| инфликсимаб | 32 (57,1) | 30 (57,8) | — |
| адалимумаб | 10 (17,9) | 10 (19,2) | — |
| цертолизумаба пэгол | 12 (21,4) | 10 (19,2) | — |
| ведолизумаб | 2 (3,6) | 2 (3,8) | — |
| Количество ГИБП в анамнезе, n (%): | |||
| 1 | 6 (10,7) | 4 (7,7) | >0,05 |
| 2 | 33 (58,9) | 28 (53,8) | >0,05 |
| ≥3 | 17 (30,4) | 20 (38,4) | >0,05 |
| Применение в качестве противорецидивной терапии послеоперационной болезни Крона | 21 (37,5) | 19 (36,5) | >0,05 |
| Средняя продолжительность предшествующего лечения ГИБП, недель | 88 [52; 120] | 82 [54; 118] | >0,05 |
| Причина отмены предшествующей терапии ГИБП перед началом терапии УСТ, n (%): | |||
| первичная неэфективность | 9 (13,6) | 8 (13,6) | >0,05 |
| вторичная неэфективность (потеря ответа) | 44 (78,6) | 42 (80,0) | >0,05 |
| нежелательные явления | 3 (5,3) | 2 (3,8) | >0,05 |
Примечание. 5-АСК — препараты 5-аминосалициловой кислоты; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты.
Таблица 3. Исходные клинико-лабораторные показатели перед началом терапии устекинумабом
| Показатель | 1 группа, n=56 | 2 группа, n=52 | p |
| Гемоглобин, г/л | 110,1±10,2 | 108,3±8,9 | >0,05 |
| Лейкоциты, ×109/л | 12,1±1,4 | 11,4±1,2 | >0,05 |
| Тромбоциты, ×109/л | 524,4±71,1 | 491,0±48,6 | >0,05 |
| СОЭ, мм/час | 26,7±2,9 | 27,5±2,8 | >0,05 |
| СРБ, мг/л | 39,8±4,6 | 36,4±2,8 | >0,05 |
| Сывороточное железо, мкмоль/л | 6,3±1,2 | 7,4±2,1 | >0,05 |
| Фекальный кальпротектин, мкг/гр | 1682,8±244,5 | 1555,0±141,2 | >0,05 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (M±m). СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — C-реактивный белок.
Таким образом, обе группы пациентов сопоставимы по всем анализируемым клиническим, демографическим и лабораторно-инструментальным показателям. Большинство пациентов, включенных в исследование, имели длительный анамнез БК (около 8 лет), у 66,1% пациентов 1-й группы и 67,3% пациентов 2-й группы отмечено среднетяжелое течение заболевания; у 33,9 и 32,7% — тяжелое течение заболевания; примерно у 80% пациентов обеих групп заболевание протекало в форме илеоколита, у 50,0% пациентов 1-й группы и у 44,2% пациентов 2-й группы имелись внекишечные проявления.
У подавляющего большинства пациентов показанием к назначению УСТ служили вторичная неэффективность или потеря ответа к ГИБП — у 53 (94,6%) пациентов 1-й группы и у 50 (96,1%) пациентов 2-й группы. Нежелательные явления, ставшие причиной перевода с препаратов анти-ФНО-α на УСТ, развились у 3 (5,3%) пациентов 1-й группы и у 2 (3,8%) пациентов 2-й группы.
До начала исследования больные 1-й и 2-й групп получали иммуносупрессоры (87,5 и 90,4%) и ГКС (96,4 и 94,2%) соответственно; а также некоторые пациенты (46,4 и 55,8%) получали месалазины с этилцеллюлозным покрытием и высвобождением в дистальных отделах тонкой кишки. В анамнезе ГИБП получали 108 (100%) пациентов. В 1-й группе 3 и более анти-ФНО-α препаратов получали 17 (30,4%) пациентов, 2 препарата — 33 (58,9%) пациента, у 6 (10,7%) пациентов УСТ был препаратом 2-й линии. Во 2-й группе 3 и более ГИБП получали 120 (38,4%) пациентов, 2 препарата — 28 (53,8%) пациентов, у 4 (7,7%) пациентов УСТ был препаратом 2-й линии. Пациентам 1-й группы в качестве предшествующей терапии чаще назначались инфликсимаб (ИФЛ) — 32 (57,1%) и цертолизумаба пэгол (ЦЗП) — 12 (21,4%), адалимумаб (АДА) получали 10 (17,9%) пациентов, ведолизумаб (ВДМБ) — 2 (3,6%). Пациентам 2-й группы в качестве предшествующей терапии чаще назначали ИФЛ — 30 (57,8%), ЦЗП — 10 (19,2%), АДА — 10 (19,2%) и ВДМБ — 2 (3,8%). Бионаивные пациенты в данное исследование не включены.
Эффективность оценивали по клиническому ответу на терапию к 52-й неделе, динамике эндоскопических показателей к 52-й неделе терапии в зависимости от режима терапии. Клиническая ремиссия включала исчезновение клинических симптомов заболевания, снижение индекса активности БК (ИАБК) менее 150 баллов и лабораторных показателей воспалительного процесса (скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень СРБ). Клинический ответ характеризовался существенным уменьшением клинических симптомов и улучшением лабораторных показателей воспаления, снижением ИАБК не менее 100 баллов от исходного (табл. 4).
Таблица 4. Схема вычисления индекса активности болезни Крона (ИАБК) (по Бесту)
| Критерий | Система подсчета | Коэффициент | Сумма баллов |
| Частота жидкого или кашицеобразного стула | Учитывается сумма дефекаций за 7 дней | ×2 | = |
| Боли в животе: 0 — отсутствуют; 1 — слабые; 3 — сильные; | Учитывается сумма баллов за 7 дней | ×5 | = |
| Общее самочувствие: 0 — хорошее; 1 — относительно удовлетворительное; 2 — плохое; 3 — очень плохое; 4 — невыносимое | Учитывается сумма баллов за 7 дней | ×7 | = |
| Другие симптомы (внекишечные или кишечные осложнения): — артрит или атралгия; — ирит или увеит; — узловая эритема; — гангренозная пиодермия; — афтозный стоматит; — анальные поражения (трещины, свищи, абсцессы); — другие свищи | Каждый из существующих пунктов умножается на коэффициент | ×20 | = |
| Лихорадка ≥ 37,5 | Учитывается сумма эпизодов лихорадки за 7 дней | ×20 | = |
| Применение симптоматических антидиарейных препаратов | — | ×30 | = |
| Резистентность мышечной стенки живота (или пальпируемый инфильтрат): 0 — отсутствует; 1 — сомнительная; 2 — отчетливая | Оценка производится однократно в момент осмотра | ×10 | = |
| Гематокрит: — 47 минус показатель больного (для мужчин) — 42 минус показатель больного (для женщин) | Учитывается разница между нормальным уровнем и показателем больного (с учетом знака «+» или «-») | ×6 | = |
| Масса тела, кг | «1» минус масса тела, кг/нормальная масса тела, кг (избыточная масса тела вычитается, недостаточная — прибавляется) | ×100 | = |
| Итого | Общее количество баллов | ||
| < 150 баллов — неактивная БК (клиническая ремиссия), 150—300 баллов — легкая атака, 301—450 баллов — среднетяжелая атака, >450 — тяжелая атака. | |||
Эндоскопический ответ оценивался по простому индексу эндоскопической активности БК (ИЭАБК/SES-CD), который основан на оценке выраженности 4 эндоскопических признаков в баллах от 0 до 3 в пяти илеотолстокишечных сегментах (табл. 5) [19]. Подсчитывается сумма баллов в каждом из пяти обследованных сегментов кишечника (подвздошная кишка, правая половина толстой кишки, поперечно-ободочная кишка, левые отделы и прямая кишка), и окончательный расчет производится по формуле:
SES-CD = сумма всех баллов – 1,4×(количество пораженных участков).
Таблица 5. Сокращенный индекс эндоскопической активности болезни Крона (SES CD)
| Показатель | 0 | 1 | 2 | 3 |
| Наличие язв, d/см | Нет | Афтоидные язвы, 0,1—0,5 | Глубокие язвы, 0,5—2 | Обширные крупные язвы, >2 |
| Протяженность поражения, % | Нет | <10 | 10–30 | <30 |
| Наличие сужений | Нет | Одно, проходимо | Несколько, проходимы | Не проходимы для аппарата |
| Число пораженных сегментов | Нет (0) | Не менее одного пораженного сегмента (ввести число) | ||
Примечание.Эндоскопическая ремиссия — SES-CD ≤3. Эндоскопический ответ — снижение SES-CD на ≥50% от исходного. Полное заживление слизистой оболочки — отсутствие изъязвлений.
Степень тяжести БК оценивали по критериям Российской группы по изучению ВЗК [19].
У пациентов, ранее получавших терапию ГИБП (ИФЛ, АДА, ЦЗП, ВДМБ), прекращение терапии связывали с тремя причинами, это:
— первичная неэффективность — отсутствие ответа после проведения индукционного курса;
— вторичная неэффективность — потеря ответа, наступившая после первоначального положительного эффекта, несмотря на попытки оптимизации дозы путем сокращения интервала между введениями или ее увеличения в 2 раза;
— нежелательные явления: аллергическая реакция или иная непереносимость введения ГИБП.
Через 8 нед после введения индукционной (инициирующей) дозы препарат УСТ вводится подкожно в дозе 90 мг (первое подкожное введение). Для подкожного введения используется препарат УСТ в лекарственной форме «раствор для подкожного введения».
Согласно инструкции по медицинскому применению, пациенты, которые теряют ответ на лечение при дозировании каждые 12 нед, могут воспользоваться увеличением частоты дозирования — каждые 8 нед.
Критерии оценки лечения:
a) ранний клинический ответ (динамика клинических симптомов, эндоскопической картины и внекишечных проявлений после индукционного курса на 8-й неделе лечения) — снижение ≥100 баллов от исходного ИАБК;
b) клиническая ремиссия и отсутствие симптомов БК (соответствует значению ИАБК <150);
c) достижение и поддержание клинической ремиссии (стойкая ремиссия) на протяжении 52 нед после начала терапии;
d) эндоскопическая ремиссия — соответствие значению упрощенного эндоскопического индекса тяжести БК (SES CD ≤3) через 52 нед от начала терапии;
e) бесстероидная ремиссия — отмена терапии ГКС без повторного назначения в течение 12 месв у пациентов, исходно получающих ГКС;
f) «выживаемость» терапии — период времени от начала лечения препаратом до его окончания по причине утраты терапевтического эффекта либо в связи с развитием непереносимости.
Исследование «Выбор режима поддерживающей терапии устекинумабом у пациентов с болезнью Крона» согласовано с локальным этическим комитетом ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ» (№ 12/2019 от 16.12.2019 г.). Пациенты подписывали информированное добровольное согласие на участие в настоящем исследовании.
Статистическая обработка. Статистический анализ проводили с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics 24.0. Анализ качественных параметров выполнен по частотам встречаемости. Для описания количественных переменных использованы методы описательной статистики: среднее (M), стандартная ошибка среднего (m).
В качестве количественных показателей оценивали среднее и стандартное отклонение, или среднее и диапазон, или интерквартильный диапазон показателей без нормального распределения. Качественные показатели оценивали в процентах и с помощью доверительного интервала (ДИ) 95%.
Результаты
Клинический ответ
Пациентам обеих групп, получавшим предшествующую терапию ГИБП, назначен УСТ в индукционной дозе 260—390 мг внутривенно капельно. Ранний ответ на терапию УСТ оценивался в течение 1-й недели, характеризовался урежением частоты стула, уменьшением интенсивности абдоминального болевого синдрома и улучшением общего самочувствия у 29 (51,8%) из 56 пациентов 1-й группы и у 31 (59,6%) из 52 пациентов 2-й группы. Скорость достижения клинического ответа коррелирует с данными, полученными при анализе опросников пациентов, включенных в исследование UNITI-1. Так, к концу 1-й недели терапии статистически значимо ниже были показатели частоты стула и улучшение общего самочувствия у пациентов, получавших УСТ, по сравнению с пациентами с БК, получавшими плацебо [20].
После индукционного введения УСТ у 32 (57,1%) пациентов 1-й группы и 28 (53,8%) пациентов 2-й группы через 2 нед отмечено снижение ИАБК более чем на 100 баллов (улучшение общего самочувствия, уменьшение частоты стула, уменьшение интенсивности абдоминального болевого синдрома, уменьшение патологических примесей в кале), зарегистрировано снижение лабораторных показателей (СОЭ, СРБ, лейкоциты, ФКП) активности воспалительного процесса.
К концу 12-й недели терапии у 53 (94,6%) пациентов 1-й группы отмечено достижение клинической ремиссии и показателей клинического ответа по ИАБК, у 3 (5,3%) человек не было положительной динамики. К концу 12-й недели терапии у 50 (96,1%) пациентов 2-й группы отмечено достижение клинической ремиссии и показателей клинического ответа по ИАБК, у 2 (3,8%) не было положительной динамики.
В связи с отсутствием ответа на проводимую терапию, в частности сохраняющейся диареей, абдоминальным болевым синдромом, анемией, лейкоцитозом, высоким уровнем СРБ, СОЭ, прокальцитонина и ФКП, пациентам, не ответившим на терапию УСТ, назначена терапия ГКС, антибактериальная терапия, в последующем некоторым больным выполнено хирургическое вмешательство.
Таким образом, показатели клинического ответа и клинической ремиссии в течение 12 нед зафиксированы у 53 (94,6%) пациентов 1-й группы и у 50 (96,1%) пациентов 2-й группы. Отмечено достижение клинической ремиссии и показателей клинического ответа по ИАБК у пациентов, получивших внутривенный индукционный курс УСТ и одно подкожное введение.
Клиническая ремиссия
Вторичная конечная точка — через 52 недели
Через 52 нед от проведения индукционного курса УСТ у 1 (1,8%) пациента 1-й группы и у 1 (1,9%) пациента 2-й группы сформировалась вторичная потеря ответа на УСТ. У пациентов на фоне как поддерживающей терапии (одно введение УСТ в 12 нед), так и одного введения УСТ в 8 нед отмечено «ускользание» эффекта терапии — ухудшение общего самочувствия, увеличение частоты стула, консистенция стула 5—6-го типа по Бристольской шкале. В связи с этим принято решение об изменении схемы терапии. У пациентов нарастали диарея, абдоминальная боль, анемия, лейкоцитоз, уровень СРБ, в связи с чем пациентам назначена терапия ГКС, антибактериальная терапия.
У 32 (57,2%) из 56 пациентов 1-й группы и у 43 (82,7%) из 52 пациентов 2-й группы, достигших клинического ответа и клинической ремиссии к 26-й нед от момента введения УСТ, к 52-й нед сохранялась клиническая ремиссия, отмечено значительное уменьшение или нормализация частоты стула, консистенция стула 3—5-го типа по Бристольской шкале, ИАБК составил менее 150 баллов.
Однако показатели клинической ремиссии зависели от количества ГИБП в предшествующей терапии УСТ.
В случае предшествующей терапии одним ГИБП достигли клинической ремиссии 5 (83,3%) из 6 пациентов 1-й группы и 4 (100%) из 4 пациентов 2-й группы (p>0,05). При получении 2 ГИБП до терапии УСТ клинической ремиссии достигли 20 (60,6%) из 33 пациентов 1-й группы и 24 (85,7%) из 28 больных 2-й группы (p=0,03). В случае предшествующей терапии БК тремя и более ГИБП достижение клинической ремиссии отмечено у 7 (41,7%) из 17 пациентов 1-й группы и у 15 (75,5%) из 20 пациентов 2-й группы (p=0,037).
Эффективность препарата УСТ в режиме дозирования 90 мг 1 раз в 8 нед у пациентов с БК с предшествующей неэффективностью биологической терапии была выше, чем в режиме 1 раз в 12 нед, статистически значимо выше в группе пациентов с БК, получивших ранее более 2 ГИБП (рис. 1).
Рис. 1. Клиническая ремиссия у пациентов с болезнью Крона на 52-й неделе терапии устекинумабом в зависимости от предшествующей терапии.
* — p<0,05 между показателями 1-й и 2-й групп.
При анализе общей когорты пациентов с БК выяснилось, что клинической ремиссии достигли и сохраняли к 52-й нед наблюдения 32 (57,2%) пациента 1-й группы и 43 (82,7%) пациента 2-й группы, что имело статистическую значимость (p=0,004; χ2 — 8,295; ОШ 0,279, 95% ДИ 0,114—0,681).
Эндоскопическая ремиссия
Большинство пациентов с клинической ремиссией на 52-й нед также достигли улучшения эндоскопической картины со стороны слизистой оболочки кишки различной степени. Через 52 нед от индукционного курса УСТ эндоскопическое исследование проведено 52 (92,8%) и 49 (94,2%) пациентам с БК обеих групп.
Клинически значимое эндоскопическое улучшение (SES-CD уменьшение ≥3 от исходного уровня) зарегистрировано у 25 (44,6%) из 56 пациентов 1-й группы и у 3 (5,8%) из 52 пациентов 2-й группы. Клинически значимый эндоскопический ответ (SES-CD уменьшение ≥50% от исходного уровня) отмечено у 10 (17,8%) пациентов 1-й группы и у 3 (5,8%) пациентов 2-й группы. Клинически значимая эндоскопическая ремиссия (SES-CD общая сумма баллов ≤2) и заживление слизистой оболочки (полное отсутствие язв) достигнуто у 17 (30,3%) пациентов 1-й группы и у 43 (84,6%) пациентов 2-й группы.
В случае предшествующей терапии одним ГИБП эндоскопической ремиссии, характеризующейся заживлением слизистой оболочки (полное отсутствие язв), достигли 3 (50,0%) из 6 пациентов 1-й группы и 3 (75,0%) из 4 пациентов 2-й группы (p>0,05). В случае получения 2 ГИБП перед терапией УСТ эндоскопической ремиссии достигли 10 (30,3%) из 33 пациентов1-й группы и 19 (67,8%) из 28 больных 2-й группы (p=0,004). В случае предшествующей терапии БК тремя и более ГИБП достижение эндоскопической ремиссии отмечено у 4 (23,5%) из 17 пациентов 1-й группы и у 11 (55,0%) из 20 — 2-й группы (p=0,053).
Таким образом, эффективность препарата УСТ у пациентов с БК с предшествующей неэффективностью биологической терапии в режиме дозирования 90 мг 1 раз в 8 нед была численно выше, чем в режиме 1 раз в 12 нед, статистически значимо выше в группе пациентов с БК, получивших ранее 2 ГИБП. Если пациенты получали 3 и более ГИПБ, статистической значимости в достижении эндоскопической ремиссии не было, но Δ составила более 30% между показателями 1-й и 2-й групп (рис. 2).
Рис. 2. Эндоскопическая ремиссия у пациентов с болезнью Крона на 52-й неделе терапии устекинумабом в зависимости от предшествующей терапии.
* — p<0,05 между показателями 1-й и 2-й групп.
При статистическом анализе общей когорты пациентов обеих групп, вне зависимости от количества предшествующих ГИБП, выявлено, что эндоскопической ремиссии достигли и сохраняли к 52-й нед наблюдения 17 (30,35%) пациентов 1-й группы, 43 (82,7%) пациента 2-й группы, что имело статистическую значимость (p<0,05; χ2— 29,910; ОШ 0,091, 95% ДИ 0,036—0,228).
Таким образом, за год наблюдения у 32 (57,2%) пациентов 1-й группы сохранялась клиническая и клинико-эндоскопическая ремиссия БК, у 20 (35,7%) пациентов сохранялся клинический ответ (снижение ≥100 баллов от исходного ИАБК), у 4 (7,1%) пациентов отмечена первичная неэффективность или вторичная потеря ответа на терапию УСТ; у 43 (82,7%) пациентов 2-й группы сохранялась клиническая и клинико-эндоскопическая ремиссия БК, у 6 (11,5%) пациентов сохранялся клинический ответ (снижение ≥100 баллов от исходного ИАБК, но ИАБК >150 баллов), у 3 (5,8%) пациентов отмечена первичная неэффективность или вторичная потеря ответа на терапию УСТ (рис. 3).
Рис. 3. Клинические результаты терапии устекинумабом через 52 недели.
Максимальная терапевтическая эффективность (клиническая и клинико-эндоскопическая ремиссия) препарата УСТ достигнута у пациентов 2-й группы (p=0,004; χ2 — 8,295; ОШ 0,279, 95% ДИ 0,114—0,681).
Проведено сравнение основных лабораторных показателей воспалительного процесса (концентрации СРБ, гемоглобина, сывороточного железа, уровня лейкоцитов, тромбоцитов и ФКП) — исходных и через 52 нед от начала терапии УСТ. Динамика основных лабораторных показателей представлена в табл. 6.
Таблица 6. Сравнение лабораторных показателей в группах пациентов через 52 недели от начала терапии устекинумабом
| Показатель | 1-я группа, n=56 | 2-я группа, n=52 | p |
| Гемоглобин, г/л | 116,1±6,7 | 118,5±6,1 | >0,05 |
| Лейкоциты, ×109/л | 7,4±1,3 | 7,8±1,4 | >0,05 |
| Тромбоциты, ×109/л | 298,0±30,3 | 264,0±22,2 | >0,05 |
| СОЭ, мм/ч | 18,5±1,8 | 15,9±1,6 | >0,05 |
| СРБ, мг/л | 6,4±1,9 | 7,2±2,0 | >0,05 |
| Сывороточное железо, мкмоль/л | 11,4±1,6 | 12,8±2,2 | >0,05 |
| Фекальный кальпротектин, мкг/гр | 535,0±38,1 | 435,0±24,6 | >0,05 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (M±m). СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — C-реактивный белок.
Таким образом, при сравнении лабораторных показателей 1-й и 2-й групп пациентов через 52 нед от начала терапии УСТ не было статистически значимой разницы. Для большей объективности выявления связи между режимом дозирования и лабораторными показателями необходимо динамическое наблюдение и сравнение в менее длительные сроки.
Бесстероидная ремиссия
За весь период наблюдения из 108 (100%) больных БК, получавших УСТ, не ответили на терапию (первичная неэффективность и вторичная потеря ответа) 4 (7,1%) пациента 1-й группы (n=56) и 3 (5,8%) пациента 2-й группы (n=52). Все пациенты на момент инициации получали ГКС в средней терапевтической дозе 40,4±8,6 мг. После индукционного курса УСТ преднизолон отменен у 30 (53,6%) пациентов 1-й группы и у 42 (80,8%) пациентов 2-й группы, ответивших на лечение (p=0,003; χ2 — 8,975; ОШ 0,275, 95% ДИ 0,115—0,654). Все пациенты в течение 12 мес терапии достигли клинической или клинико-эндоскопической ремиссии (индекс SES CD ≤3).
В последующем, через 52 нед наблюдения, повторное назначение ГКС по поводу обострения заболевания или «ускользания» ответа на УСТ потребовалось 11 (19,6%) из 56 пациентов 1-й группы и 4 (7,7%) пациентам 2-й группы. Таким образом, бесстероидная ремиссия у больных БК, получающих УСТ в течение 12 мес, в реальной клинической практике у небионаивных пациентов составляет в среднем 61,5%.
Внекишечные проявления
Внекишечные проявления БК до начала терапии УСТ зарегистрированы у 28 (50,0%) из 56 пациентов 1-й группы и у 23 (44,2%) из 52 пациентов 2-й группы. У большинства пациентов, то есть у 14 (25,0%) пациентов 1-й группы и у 12 (23,1%) пациентов 2-й группы, имелись внекишечные проявления; поражения кожи и слизистых оболочек, скелетно-мышечные проявления (артралгии, периферические артриты, аксиальные поражения) были у 12 (21,4%) пациентов 1-й группы и у 8 (15,4%) пациентов 2-й группы.
К 52-й нед положительная динамика, характеризующаяся уменьшением кожных проявлений и болевого суставного синдрома, наблюдалась у 71,4% пациентов (20 из 28) 1-й группы, имеющих ВКП, и у 73,9% пациентов (17 из 23) 2-й группы (рис. 4). Таким образом, статистически значимой разницы в купировании ВКП между группами не было (p>0,05).
Рис. 4. Динамика внекишечных проявлений на 52-й неделе от начала терапии устекинумабом.
Утяжеления симптомов ВКП любой локализации не наблюдалось ни у одного пациента вне зависимости от режима дозирования.
«Выживаемость» терапии устекинумабом у пациентов с болезнью Крона
Через 12 мес от начала терапии УСТ у 7 (6,5%) из 108 (100%) пациентов, достигших клинической и клинико-эндоскопической ремиссии, а также клинического ответа, произошел рецидив заболевания, ставший показанием к назначению ГКС и последующему переходу к терапии ГИБП с другим механизмом действия. Эти пациенты, подчеркнем еще раз, относились к группе небионаивных больных БК, не достигших клинико-эндоскопической ремиссии через 24 нед терапии УСТ.
Кумулятивный эффект «выживаемости» терапии препаратом УСТ через 12 мес лечения больных БК 1-й группы составил 93,7%, 2-й группы — 94,5%. Основной и единственной причиной отмены УСТ у пациентов с БК явилась потеря ответа на терапию и ни в одном случае — нежелательные явления.
Через 52 нед наблюдения 12 (21,4%) пациентов 1-й группы переведены на 8-недельный интервал введения препарата УСТ. В настоящее время 61 (58,5%) пациент из 108 получает поддерживающую терапию по оптимизированной схеме более 18 мес.
На фоне длительной поддерживающей терапии УСТ ни в одном случае не было нежелательных явлений, что потребовало бы отмены препарата.
Обсуждение
Повышение эффективности терапии ГИБП остается сложной проблемой в клинической практике особенно у небионаивных пациентов. В ряде исследований показано, что оптимизация биологической терапии за счет уменьшения интервалов дозирования приводит к восстановлению ответа у пациентов, получавших антагонисты ФНО-α и ВДМБ. Однако недостаточно данных реальной клинической практики относительно эффективности и безопасности оптимизации схемы терапии УСТ.
Имеющиеся данные показали эффективность и безопасность УСТ для лечения БК как в РКИ, так и в реальной клинической практике. УСТ в настоящее время одобрен для применения у пациентов с БК средней и тяжелой степени в качестве терапии первой или второй линии. Ведение пациентов становится все более персонализированным и адаптированным к конкретным условиям [21].
Количество прямых сравнительных исследований биологических препаратов для терапии БК ограничено, что затрудняет принятие терапевтического решения. Единственное доступное сравнительное исследование среди одобренных препаратов для БК SEAVUE включало бионаивных пациентов. В этом исследовании УСТ и АДА продемонстрировали сопоставимую эффективность, однако в группе АДА нежелательные явления, приведшие к отмене препарата, регистрировались практически в 2 раза чаще [22].
Устекинумаб — это препарат с быстрым механизмом действия, низкой иммуногенностью и благоприятным профилем безопасности, поэтому его можно применять в случае клинической активности заболевания, чтобы обеспечить быстрый эффект у пациентов и в группах высокого риска развития осложнений (с факторами неблагоприятного прогноза), а также у пациентов пожилого возраста, у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями [23]. Недавний систематический обзор и сетевой метаанализ, включавшие 15 РКИ фазы 2 и фазы 3, показали, что УСТ занимает лидирующие позиции по индукции клинической ремиссии по сравнению с ВДМБ [SUCRA 0,58 по сравнению с SUCRA 0,45] [24]. УСТ и ВДМБ имеют сопоставимые благоприятные профили безопасности, но УСТ обладает более быстрым механизмом действия и, по-видимому, более эффективен, чем антиинтегриновые препараты, по результатам косвенных исследований. Имеющиеся данные не исключают применения ВДМБ в качестве препарата первой или второй линии, все же мы предполагаем, что УСТ следует предпочесть и применять у пациентов с БК в качестве терапии первой линии [25].
При анализе эффективности поддерживающей терапии УСТ 55% бионаивных пациентов, получавших УСТ 1 раз в 8 нед, и 47% бионаивных пациентов, получавших УСТ 1 раз в 12 нед, а также 36 и 35% пациентов с неэффективностью БТ в анамнезе, получавшие УСТ 1 раз в 8 или 12 нед соответственно, сохраняли клиническую ремиссию через 5 лет терапии. На протяжении всего исследования доля пациентов с клинической ремиссией снижалась только примерно на 5% каждый год и в основном обусловлена прекращением лечения пациентами [26]. Как показано в анализе наблюдаемых случаев, среди пациентов, которые продолжили лечение к последнему визиту на 252-й нед для оценки эффективности, 84,8% пациентов группы 12 нед и 90,0% пациентов группы 8 нед находились в клинической ремиссии. Как правило, лабораторные показатели воспаления были одинаковыми при дозировании УСТ каждые 12 и 8 нед. При введении препарата каждые 8 нед, по-видимому, большая часть пациентов находилась в клинической ремиссии, чем при дозировании каждые 12 нед. Исследование не рассчитано на оценку различий между отдельными схемами лечения УСТ. Тем не менее дозирование каждые 12 нед целесообразно после успешной индукции, тогда как введение препарата 1 раз в 8 нед рекомендуется в случае неадекватного ответа на индукционную терапию [27].
Частота ремиссии без кортикостероидов была высокой в обеих группах на 52-й нед, и большинство пациентов с ремиссией на 52-й нед не получали кортикостероиды. Кроме того, большинство пациентов, которые получали кортикостероиды на исходном уровне, смогли успешно снизить дозу кортикостероидов и не получали их на 52-й нед. Предыдущий анализ данных IM-UNITI в течение 3 лет не показал повышения эффективности терапии при одновременном применении иммунодепрессантов; это свидетельствует о том, что одновременное применение иммунодепрессантов с УСТ не является необходимым [28]. Приблизительно 70% пациентов получали монотерапию УСТ (т. е. не получали иммунодепрессанты) на 52-й неделе.
По данным литературы, пациенты, получавшие препарат УСТ каждые 8 нед, имели примерно в 3 раза более высокие уровни концентрации УСТ в сыворотке крови по сравнению с теми, кто получал препарат каждые 12 нед. В соответствии с предыдущими сообщениями и данными долгосрочных исследований УСТ при псориазе, частота нежелательных явлений оставалась низкой в течение долгосрочного исследования и, по-видимому, не имела клинической значимости. Это отличается от препаратов-антагонистов ФНО-α, высокая иммуногенность которых приводит к прекращению терапии. Данные этого исследования подтверждают, что профиль безопасности УСТ при БК в течение 5 лет остается соответствующим установленному профилю безопасности УСТ при псориазе и псориатическом артрите [29]. В течение 5 лет IM-UNITI частота нежелательных явлений (включая нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, инфекции, серьезные инфекции и нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения) была сопоставима между пациентами, получавшими УСТ, и пациентами, получавшими плацебо. Предыдущие исследования показали, что использование анти-ФНО-α-препаратов сопряжено с риском инфицирования туберкулеза у пациентов с ВЗК [30]. Кроме того, в течение 5 лет поддерживающей терапии УСТ в этом исследовании не было доказательств того, что УСТ увеличивает риск смерти, анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности замедленного типа (сывороточная болезнь) или злокачественных новообразований. В течение 5 лет проведенных исследований UNITI/UNITI LTE УСТ в дозе 90 мг подкожно каждые 12 и 8 нед поддерживал клинический ответ и ремиссию у пациентов с БК, при этом сохраняя благоприятный профиль безопасности.
Заключение
Наше клиническое наблюдение группы больных с болезнью Крона, как и предшествующие многоцентровые исследования, проводимые в мире, продемонстрировало высокую эффективность препарата при индукционной и поддерживающей терапии в когорте больных с тяжелыми и среднетяжелыми, резистентными к препаратам стандартной терапии и генно-инженерным биологическим препаратам формами болезни Крона [31—35]. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют отнести устекинумаб к препарату выбора у пациентов со средней и тяжелой степенью болезни Крона как получавших, так и не получавших ранее препараты биологической терапии. Однако для достижения наилучшего результата следует применять персонализированный подход к каждому пациенту в подборе как режима дозирования, так и схемы введения препарата. Выбор режима 90 мг 1 раз в 8 нед является более предпочтительным у пациентов с предшествующей неэффективностью биологической терапии. Необходимо проведение дальнейших исследований для установления связи между оптимальным режимом дозирования в начале лечения (90 мг подкожно 1 раз в 8 нед) и осложненным течением болезни Крона (оперативные вмешательства по поводу болезни Крона в анамнезе, свищевая и пенетрирующая формы), а также лабораторными показателями активности заболевания (высокий исходный уровень C-реактвного белка, фекального кальпротектина). Кроме того, следует установить возможные предикторы необходимости изменения режима дозирования.
Участие авторов:
Авторы внесли равный вклад на всех этапах работы и написания статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
All authors contributed equally to this work and writing of the article at all stages.