Введение

Запор является одним из частых неблагоприятных побочных эффектов применения различных лекарственных средств (ЛС), как рецептурных, так и безрецептурных [1—3]. Чаще всего запоры возникают на фоне приема опиоидных анальгетиков и противоопухолевых препаратов [4—21], любого ЛС с антихолинергическими свойствами [22—38], противосудорожных препаратов, антигистаминных ЛС, недигидропиридиновых антагонистов кальция, диуретиков, препаратов кальция, антацидов, содержащих алюминий [39—47]. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором (2017) [48] в качестве ЛС, являющихся причиной возникновения вторичного запора, перечислены антихолинергические препараты, препараты железа, антагонисты кальция, антидепрессанты.

Широко используемые препараты, о которых известно, что их прием ассоциируется с частым развитием запоров (в 10% и более случаев), суммированы в таблице [4—31, 49—68], однако этот список постоянно расширяется.

Эпидемиология

Точных данных о частоте лекарственно-индуцированных запоров нет [69]. Наиболее изучена частота развития опиоид-индуцированных запоров (ОИЗ): они встречаются у 17—67% пациентов [70]. Прием некоторых антибиотиков обусловливает развитие запоров до 18% случаев [69], а запор на фоне приема недигидропиридинового антагониста кальция верапамила описан в 4—42% случаев [56, 57].

Патофизиологические механизмы

С учетом оценки времени транзита содержимого по кишечнику, а также состояния мышц тазового дна выделяют следующие преимущественные механизмы формирования хронического запора [48, 71]: замедление транзита, нарушение акта дефекации (диссинергичная дефекация), запор с нормальным транзитом (синдром раздраженного кишечника с запором), смешанные формы. Механизмы развития лекарственно-индуцированного запора разнятся в зависимости от класса ЛС и конкретных медикаментов (см. таблицу).

Клиническая картина и дифференциальный диагноз

Симптомы лекарственно-индуцированного запора включают [69]: боль в животе, в том числе схваткообразную, боль в области прямой кишки (в области ануса) или перианальной области, анальный пролапс / геморрой, анорексию, вздутие живота, чувство дискомфорта в животе, ощущение переполнения в животе, отсутствие звуков в животе, тошноту/рвоту, симптомы снижения перистальтики кишечника, нечастую/редкую, затрудненную или замедленную дефекацию, отсутствие позывов к дефекации, необходимость длительно и часто безуспешно тужиться, ощущение неполного опорожнения кишечника после дефекации, наличие чувства блокировки содержимого в прямой кишке при потугах (аноректальная обструкция), болезненность при прохождении стула, изменение формы и консистенции стула (маленький, жесткий, сухой), потерю массы тела.

К симптомам снижения перистальтики кишечника относят: боли в животе, имеющие различную степень выраженности (от легкого дискомфорта до резких спазмов), которые уменьшаются после дефекации, отхождения газов и усиливаются при приеме пищи и негативных эмоциях, чувство тяжести внизу живота, затрудненную дефекацию, вздутие живота, усиленное газообразование. При этом дебют лекарственно-индуцированного запора очень вариабелен [69].

Дифференциальный диагноз между лекарственно-индуцированным запором и запором, возникшим вследствие других причин, очень важен для определения тактики лечения и/или методов профилактики [69]. При проведении дифференциальной диагностики запоров необходимо учитывать наличие у пациента обезвоживания, сахарного диабета, нарушения структуры и функции кишечника, дивертикулита, гиперкальциемии, гипотиреоза, синдрома раздраженного кишечника, ишемической болезни кишечника, злокачественных новообразований, механических препятствий, ряда неврологических заболеваний, беременности, психических заболеваний и расстройств [69].

Необходимо собрать подробный анамнез, обращая особое внимание на возникновение запоров в связи с любыми причинами [69]. Следует также составить полное представление о пищевых привычках пациента и сформировать максимально полный список всех ЛС, которые он принимает, включая безрецептурные, а также биологически активные добавки, в том числе пищевые, и травяные сборы. Пациентам рекомендуется заполнять специальный дневник о количестве и форме стула, наличии в нем примесей (непереваренные остатки пищи, кровь, гной, слизь, различные инородные включения). Особенно тщательно должна быть проанализирована временная связь между изменениями в терапии и появлением соответствующих симптомов. Выявление обезвоживания и степени физической активности пациента необходимы для исключения других распространенных причин запора. Психосоциальные факторы, изменения в домашней или рабочей обстановке, некоторые сопутствующие заболевания также могут привести к запорам и также должны быть оценены. Сильная боль в животе, непреднамеренная потеря массы тела (более 10 кг), гематохезия (следы крови в кале), положительный анализ кала на скрытую кровь, необъяснимая анемия, внезапное изменение стула (например, изменения в консистенции, цвете или внешнем виде), семейный анамнез колоректального рака или комбинация любых из этих признаков требуют особо пристального внимания со стороны врача [69]. В таких случаях целесообразно назначение эндоскопических методов исследования или методов визуализации (компьютерная томография) — прежде всего для исключения злокачественных новообразований. Ректальное исследование может помочь выявить некоторые анатомические особенности и нарушения (например, дисфункцию тазового дна), ассоциированные с запором [69].

Факторы риска

К факторам риска развития лекарственно-индуцированного запора относят [69]: наличие у пациента первичного или вторичного запора вследствие других причин, пожилой возраст, женский пол, одновременное назначение 2 ЛС и более, способных вызвать запор, продолжительность терапии ЛС, способными вызвать запор (для ОИЗ), обезвоживание, низкую двигательная активность / отсутствие двигательной активности, плохое/несбалансированное питание, беременность.

Лечение пациентов с лекарственно-индуцированным запором

При возникновении лекарственно-индуцированного запора следует прекратить прием препарата, если это возможно, и заменить его альтернативным ЛС с более низкой вероятностью развития запора [69]. Если отмена препарата, вызвавшего запор, невозможна, следует рассмотреть возможность снижения его дозировки. Необходимо рекомендовать пациенту модификацию образа жизни, в том числе изменение рациона питания (увеличение потребления фруктов, овощей и других пищевых источников клетчатки; потребление клетчатки должно составлять не менее 25 г/сут), увеличение потребления жидкости и увеличение физической активности [69].

Если немедикаментозные меры не приводят к исчезновению запора, целесообразно рассмотреть возможность назначения медикаментозной терапии — слабительных лекарственных средств [69]. Выбор слабительного ЛС должен быть сделан с учетом основного механизма развития запора на фоне применения того или иного ЛС, а длительность приема слабительных ЛС должна соответствовать ожидаемой продолжительности терапии ЛС, способным вызвать/вызвавшим лекарственно-индуцированный запор [72—77].

Как правило, в качестве терапии выбора используют объемные слабительные или наполнители, способствующие увеличению объема содержимого кишечника, а также осмотические слабительные ЛС; если терапия оказывается неэффективной / недостаточно эффективной, могут быть использованы слабительные ЛС, вызывающие послабляющий эффект путем химического раздражения рецепторного аппарата толстой кишки и таким образом стимулирующие ее перистальтику [72, 74, 77].

Ведение пациентов с опиоид-индуцированным запором

На первом этапе при ведении пациентов с ОИЗ следует убедиться в том, что показания для терапии опиоидными анальгетиками правильные, доза препарата является минимально необходимой и что пациент участвует в специальных программах по лечению боли (в идеале — совместно со специалистом по боли) [69]. Пациенты, получающие терапию опиоидными анальгетиками в течение длительного времени, должны быть проинформированы в отношении рисков развития побочных эффектов, которые включают в том числе и летальные исходы в результате злоупотребления этими препаратами [78]. Очень важно повышенное внимание врачей, пациента и его родственников к соблюдению точной схемы приема опиоидов, учет потенциальных лекарственных взаимодействий, раннее выявление опиоид-индуцированных нежелательных побочных реакций и назначение доказательных методов их немедикаментозной и медикаментозной коррекции и профилактики [79, 80].

Модификация образа жизни является первым шагом для всех тех, кто страдает ОИЗ, она включает в себя увеличение потребление жидкости [81], регулярные умеренные динамические физические упражнения [82]. Также может быть полезным переход на эквивалентную дозировку альтернативных препаратов или альтернативный способ введения опиоидов, чтобы запор прекратился [83]. Например, пероральный или парентеральный прием препаратов морфина чаще приводит к развитию запора, чем трансдермальное введение опиоидов, таких как фентанил [84]. Комбинированные опиоиды (например, оксикодон/налоксон) обладают меньшим риском развития запора [85].

Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association — AGA) по медикаментозному лечению ОИЗ заключаются в следующем [86]:

1. В качестве препаратов первой линии у пациентов с ОИЗ рекомендуется использовать слабительные средства (рекомендация высокой силы, среднего уровня доказательности).

2. В случае рефрактерности к слабительным средствам возможно рассмотреть назначение периферических антагонистов µ-опиатных рецепторов:

а) налдемедин рекомендуется к применению, если иная терапия неэффективна (рекомендация высокой силы, высокого уровня доказательности);

б) налоксегол рекомендуется к применению, если иная терапия неэффективна (рекомендация высокой силы, умеренного уровня доказательности);

в) метилнатрексон допустим к применению, если иная терапия неэффективна (рекомендация условной силы, низкого уровня доказательности).

3. У пациентов с ОИЗ не рекомендуется использование представителя группы секретагогов любипростона (рекомендации отсутствуют, доказательная база отсутствует).

4. У пациентов с ОИЗ не рекомендуется использование представителя группы агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина (рецепторов серотонина) прукалоприда (рекомендации отсутствуют, доказательная база отсутствует).

Для оценки эффективности проводимой терапии эксперты рекомендуют использовать специальные шкалы [86]. Одной из них является Индекс функции кишечника (The Bowel Function Index), который представляет собой визуально-аналоговую шкалу (0 баллов — легко и без затруднений, 100 баллов — серьезные трудности) и состоит из 3 вопросов (Как пациент оценивает легкость дефекации в течение последних 7 дней? Как пациент ощущает полноту опорожнения кишечника в течение последних 7 дней? Как пациент ощущает констипацию в течение последних 7 дней?) [87, 88]. Эту шкалу используют, чтобы определить, какие пациенты имеют неадекватный ответ на слабительные средства первой линии, а следовательно, им необходимо усиление терапии (при оценке по этой шкале 30 баллов и более) [89]. Также для оценки выраженности запоров, в том числе в динамике, можно применять опросник запора The Patient Assessment of Constipation Symptoms (PAC-SYM) [90].

Профилактика

Профилактика лекарственно-индуцированных запоров включает [69, 72, 91—94]: увеличение физической активности, диету с высоким содержанием клетчатки (25—35 г/сут для взрослых), употребление достаточного количества жидкости, индивидуальный подбор дозы ЛС, потенциально способного вызвать лекарственно-индуцированный запор, с учетом возраста пациента, массы тела, функции печени и почек, применение альтернативных схем медикаментозной терапии (ЛС с низким риском возникновения запоров), медленная титрация дозы ЛС с обязательным учетом его переносимости. Также необходимо объяснить пациенту, что он не должен по возможности игнорировать позывы к дефекации. Важно попытаться выработать у пациента условный рефлекс на дефекацию в определенное время суток (например, утром, через 15—20 мин после приема стакана холодной воды натощак).

Особое внимание на возможность развития лекарственно-индуцированного запора следует обращать у пациентов, начинающих длительную терапию опиоидными анальгетиками. В таком случае пациентам в обязательном порядке следует рекомендовать немедикаментозные мероприятия по питанию, объему жидкости и физической активности (см. раздел Лечение пациентов с лекарственно-индуцированным запором). Некоторые исследователи считают целесообразным в таком случае начать применение слабительных ЛС [72, 91—94].

Важную роль в профилактике лекарственно-индуцированных запоров играет повышение информированности пациента о возможности возникновения такого побочного эффекта у принимаемых им ЛС, о немедикаментозных методах профилактики запоров и необходимости их использования.

Заключение

Таким образом, лекарственно-индуцированный запор может возникать на фоне терапии большим количеством ЛС из разных групп. Поэтому необходимо повышать информированность практикующих врачей разных специальностей о факторах риска его развития — прежде всего для обеспечения адекватной профилактики и ранней диагностики, а также о методах лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.