Гиперхолестеринемия (ГХ) является значимой проблемой современной липидологии. Распространенность Г.Х. довольно высока в Российской Федерации и тесно коррелирует с потенциальным кардиоваскулярным риском, клиническими последствиями и годами потенциальной жизни, потерянными в трудоспособном и экономически активном возрасте.

По данным крупных международных эпидемиологических исследований INTERHEART [1, 2], известно, что повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови вносит основной вклад в развитие инфаркта миокарда, а также почти в 2 раза увеличивает риск ишемического инсульта. При увеличении ХС на 0,25 ммоль/л риск развития заболеваний артерий нижних конечностей повышается на 5—10%. В крупном метаанализе [3], включающем 800 000 участников и основанном на результатах исследований с Менделеевской рандомизацией, проспективных когортных исследований и рандомизированных контролируемых исследований, была доказана обратная связь между уровнем ХС ЛПНП и риском развития ишемической болезни сердца. Также широко известны данные проспективного метаанализа 14 исследований, доказывающие снижение риска ряда сердечно-сосудистых событий на 20—22% на каждый 1 ммоль/л понижения уровня ХС ЛПНП при назначении стандартной гиполипидемической терапии статинами [4].

Одной из наиболее распространенных причин исходно высокого уровня ХС ЛПНП уже с детского возраста служит наследственная семейная гиперхолестеринемия (СГХС). СГХС является моногенным заболеванием с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования, сопровождающимся значительным повышением уровня ЛПНП в крови, и, как следствие, преждевременным прогрессированием атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом трудоспособном возрасте.

Зная особенности метаболизма ХС, мы осознаем, какая важная роль в развитии дислипидемии (ДЛП) отводится органам пищеварения. Нарушения в системе метаболизма ХС нередко приводят к развитию наиболее тяжелых нарушений липидного обмена, приводящих к фатальным исходам уже в детском возрасте. Одним из таких нарушений является дефицит липазы лизосомной кислоты (ДЛКЛ).

ДЛКЛ — это лизосомная болезнь накопления, возникающая при мутации гена LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ) — лизосомный фермент, осуществляющий гидролиз эфиров ХС и триглицеридов (ТГ). ДЛКЛ — редкое генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Ген ЛКЛ расположен на хромосоме 10 (q24-q25), (q23.3-q23.3). Мутации данного гена приводят к недостаточности ЛКЛ и накоплению эфиров ХС, ТГ в клетках печени, макрофагах, эндотелия кишечника, нарушая их функцию. Другие органы и ткани поражаются посредством макрофагов, наполненных липидами [5]. Патологическое накопление эфиров ХС и ТГ вследствие снижения активности ЛКЛ эфиров ХС в лизосомах фибробластов, осуществляющих метаболизм ЛПНП, сопровождается развитием ГХ.

ДЛКЛ представляет собой угрожающее жизни генетическое заболевание, связанное со значительной морбидностью и повышенным риском преждевременной смерти. Заболевают дети как грудного, так и более старшего возраста [6]. Частота встречаемости в популяции варьирует от 1:100 000 до 1:150 000. Установить истинную распространенность заболевания в РФ сложно, так как официальных многоцентровых исследований по распространенности ДЛКЛ не проводилось. По предварительным подсчетам, ожидаемая частота может составить 1:100 000. Вместе с тем в клинической практике не всегда педиатры, детские гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), гепатологи осведомлены о существовании ДЛКЛ. Нередко ДЛКЛ остается недооцененным заболеванием как в гепатологии, так и в липидологии, поэтому у многих больных с этим заболеванием нет диагноза или неверно поставлен диагноз гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (Ге-СГХС), семейной комбинированной гиперлипидемии (СКГЛ), неалкогольного жирового стеатогепатита (НЖСГ), неалкогольного жирового стеатоза печени (НЖСП) или криптогенного цирроза [14—16].

Современные методы молекулярно-генетического исследования позволяют составить более полный генетический портрет обследуемого пациента, установить конкретную мутацию. В настоящее время выявлено более 40 мутаций гена LIPA [11, 17], из которых широко распространена лишь одна, но при этом чаще выявляют два разных патологических аллеля. Пораженные индивидуумы обычно либо гомозиготные, либо имеют компаудные гетерозиготные мутации в гене LIPA. Считается, что менее тяжелые мутации встречаются у детей и взрослых [18].

ДЛКЛ развивается вследствие мутаций в гене LIPA, расположенном в хромосоме 10 (q23,2) [13]. Чаще всего наследованный дефект представляет собой мутацию экзона 8, E8SJM (c.894G> A) — нарушение присоединения экзона 8 к экзону 7 в процессе созревания мРНК гена LIPA, которое встречается более чем у ½ всех детей и взрослых с ДЛКЛ [9, 10]. Таким образом, мутация вводит альтернативный вариант созревания (сплайсинг) акцептора, что приводит к удалению экзона 8 в мРНК. Небольшое количество мРНК сплайсируется правильно, что может привести к образованию некоторой остаточной активности ЛКЛ.

У человека все гены имеются как минимум в двух копиях (аллелях), и если дефектен только один аллель гена LIPA (у гетерозигот), второй аллель остается нормальным и продолжает образовывать ЛКЛ; его общая активность составляет не менее 50% от активности у людей с нормальными вариантами гена LIPA. Поскольку такой активности достаточно для протекания биохимических реакций, гетерозиготы обычно клинически здоровы, а ДЛКЛ развивается только у лиц с обоими дефектными аллелями (гомозиготы), т. е. наследование происходит аутосомно-рецессивно.

При рассмотрении патогенетических механизмов важно отметить, что ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов в лизосомах посредством гидролиза сложных эфиров холестерина (ЭХС) и триглицеридов (ТГ). При недостаточности ЛКЛ нарушается распад эфиров ХС и ТГ и происходит их накопление в лизосомах клеток печени, селезенки, кровеносных сосудов, слизистой тонкого кишечника, надпочечников. Когда активность ЛКЛ отсутствует или уменьшена, сложные эфиры ХС и ТГ не метаболизируются и накапливаются в лизосомах. Вследствие этого дефицит внутриклеточного свободного ХС вызывает опосредованную стеролрегулируемым элементсвязывающим белком (SREBP) регуляцию роста эндогенного ХС с помощью HMG-CoA-редуктазы и эндоцитоза через рецепторы ЛНП, а также усиление синтеза аполипопротеина B (ApoB) и заметное увеличение синтеза ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [22]. Следует отметить, что факторы подсемейства SREBP являются центральным регулирующим звеном в клеточном холестериновом гомеостазе.

Одним из патогенетических механизмов является повышение активности гена рецептора ЛПНП — PSCK-9, приводящее к увеличению количества этих рецепторов на поверхности гепатоцитов, захвату еще большего количества ЭХС из ЛПНП и усилению отложения данных эфиров в лизосомах. Вместе с тем система SREBP не является единственной, обеспечивающей внутриклеточный холестериновый гомеостаз, есть еще система ABCA1 — LXR [50, 52], в которую входят белок ABCA1 (ATP-Binding Cassette transporter A1 — АТФ-зависимый кассетный транспортер A1), известный также под названием CERP (Cholesterol Efflux Regulatory Protein) — белок, регулирующий выведение ХС из клетки), и белок LXR (Liver X Receptor) — печеночный ядерный рецептор XС. В клетках часть свободного ХС окисляется до оксихолестерина, который связывается с LXR. Активированная таким образом молекула LXR стимулирует образование продуктов генов, отвечающих за выделение ХС из клетки, в том числе ABCA1, переносящего ХС через клеточную мембрану в липопротеины высокой плотности (ЛПВП), используя входящий в состав этих липопротеинов апоА1 в качестве посредника. При ДЛКЛ снижение уровня свободного ХС в цитозоле клеток печени и других органов приводит к снижению образования оксихолестерина и, следовательно, уменьшению активирующего влияния LXR на синтез ABCA1. Клетки печени и других органов уменьшают выделение ХС в ЛПВП, что приводит к снижению уровня ХС этих липопротеинов в сыворотке крови и усилению атерогенеза. Снижение концентрации свободного ХС в цитозоле гепатоцитов обусловливает активацию системы SREBP, что проявляется развитием дислипидемии типа IIb, и депрессию системы ABCA1 — LXR, приводящую к снижению уровня ХС ЛПВП. Все это ускоряет развитие атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний. У пациентов с ДЛКЛ наблюдается ДЛП с повышенным уровнем общего ХС в сыворотке крови, высоким уровнем ХС ЛПНП и может быть повышен уровень ТГ [24], что связано с накоплением в плазме содержащих ApoB липопротеинов, ЛПВП и ЛПНП [25].

В этом контексте возникает вопрос о методах коррекции и эффективности назначения статинов у пациентов с ДЛКЛ. С одной стороны, маловероятно, что статины уменьшат повреждение печени, связанное с накоплением эфиров холестерина в печени. Вместе с тем есть данные о стойком повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови и прогрессировании фиброза печени до цирроза у на фоне приема статинов [26—28].

Клинически ДЛКЛ протекает в двух фенотипических формах:

— инфантильная форма (болезнь Вольмана; MIM 278 000) — быстро развивающаяся форма ДЛКЛ в младенческом (грудном) возрасте;

— поздняя форма (болезнь накопления эфиров ХС; БНЭХ), характеризуется более медленным прогрессированием и манифестирует в более старших возрастных группах.

Впервые ДЛКЛ был описан в 1956 г. и упоминается как болезнь Вольмана [35]. Несколько лет спустя D. Frеdrickson [36] сообщил о клиническом случае у 12-летнего мальчика с выраженной ГХ, гепатомегалией и накоплением эфиров ХС, обнаруженном при биопсии печени. Это более позднее состояние было названо БНЭХ. После первоначальной характеристики этих двух заболеваний, с одной стороны, одинаковых, с другой — все же отличающихся, было обнаружено, что болезнь Вольмана и БНЭХ имеют одну и ту же основу: мутации в гене LIPA, который кодирует ЛКЛ, фермент, ответственный как за гидролиз холестериновых сложных эфиров и ТГ в ЛПНП, так и за трансформацию свободного ХС в свободные жирные кислоты [37—40]. Принято считать, что переменные скорости прогрессирования заболевания, наблюдаемые между пациентами с ДЛКЛ, связаны с характером мутаций, вызывающих заболевание, и с конечной степенью остаточной активности фермента [25, 41]. Тем не менее могут быть другие факторы риска (например, воздействие окружающей среды), влияющие на прогрессирование заболевания.

Основным клиническим проявлением ДЛКЛ является прогрессирующее поражение печени с развитием гепатомегалии, повышением уровня трансаминаз и/или микровезикулярного или смешанного стеатоза вследствие накопления эфиров ХС и ТГ в гепатоцитах и клетках Купфера [11]. Осложнениями являются:

— развитие микровезикулярного или смешанного стеатоза;

— прогрессирование в фиброз и цирроз;

— портальная гипертензия;

— печеночная недостаточность.

Для 87% пациентов с ДЛКЛ характерны ДЛП, обусловливающая раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда, аневризмы или инсульта [11, 12, 42] (рис. 1).

Проявления со стороны селезенки в виде спленомегалии и гиперспленизма имеют 36% пациентов с ДЛКЛ [39]. Последствиями могут быть анемия, тромбоцитопения, высок риск травматического разрыва селезенки и спленэктомии, также различные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта имеют 22% пациентов (рис. 2).

Болезнь Вольмана — инфантильная форма ДЛКЛ, характерная для младенцев 1-го года жизни. Инфантильная форма ДЛКЛ характеризуется быстро прогрессирующим развитием органной недостаточности [44] и преждевременной смертью в течение 1-го года жизни. Клинические проявления: отставание в росте, гепатоспленомегалия, кальцификация надпочечников, персистирующая рвота, диарея и растяжение передней брюшной стенки, стеаторея, синдром мальабсорбции. У 74% младенцев диагностируются спленомегалия, гиперспленизм, тромбоцитопения, анемия.

При осмотре обращает на себя внимание увеличенный в размере живот с варикозно-расширенными венами вследствие гепатоспленомегалии и вздутия кишечника, нередко на фоне его паралитической непроходимости. Гепатомегалия сопровождается быстрым прогрессированием гепатоцеллюлярной недостаточности и развитием фиброза и цирроза печени из-за массивного накопления сложных эфиров ХС и ТГ в гепатоцитах. Селезенка может быть увеличена в 20 раз и более, достигая такого размера за 2—3 мес (рис. 3)

Синдром цитолиза является ранним признаком поражения печени, хотя значения могут быть незначительно повышены и широко варьировать между пациентами. Уровень общего ХС и ТГ в плазме может быть нормальным или незначительно повышенным. По данным ряда исследований [44—47, 50], повышенный уровень ТГ и ХС ЛПНП был зарегистрирован в дополнение к низкому уровню ЛПВП в плазме.

При рентгенологическом и ультразвуковом обследовании до 50% младенцев имеют кальцификацию надпочечников [11, 40, 48, 49]. Избыточное накопление липидов наблюдается в селезенке, надпочечниках, лимфатических узлах, слизистой оболочке кишечника, эндотелии сосудов [51, 52]. Прогрессирующие гипотрофия, неврологические расстройства, надпочечниковая и печеночно-клеточная недостаточность, интеркуррентные инфекции приводят к летальному исходу на 1-м году жизни по причине быстро прогрессирующей полиорганной недостаточности [25].

БНЭХ — поздняя форма ДЛКЛ, характеризуется более поздним началом клинических проявлений, медленным прогрессированием. Заболевание можно заподозрить на основании основного симптома — гепатомегалии, обнаруживаемой у подавляющего большинства пациентов [12, 51].

Клинические проявления варьируют от бессимптомного до тяжелого поражения печени. Ранним биохимическим маркером является синдром цитолиза, проявляющийся повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови в 1,5—7 раз. При прогрессировании заболевания нарастают спленомегалия, фиброз печени, портальная гипертензия, белково-клеточная недостаточность [15]. Ретроспективно можно установить, что у большинства больных увеличение печени и/или повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) либо аспартатаминотрансферазы (АСТ) обнаруживают еще в дошкольном возрасте. Возрастной диапазон варьирует от 2 до 25 лет, чаще заболевание манифестирует в возрасте 5 лет. Наиболее поздняя клиническая манифестация заболевания выявлена у 44-летнего мужчины и 68-летней женщины [40].

Характерные точечные кальцификации надпочечников могут наблюдаться на радиологических изображениях у детей более старшего возраста [11, 52—54]. Поздние проявления связаны с полиорганной недостаточностью, особенно с циррозом печени (включают желтуху, кахексию) [52].

Клиническое течение ДЛКЛ у детей и взрослых менее четкое, чем у младенцев, и часто выявление этого заболевания случайно [56]. Так, описан случай, когда 36-летняя женщина была госпитализирована из-за гепатоспленомегалии и анемии, а позже был диагностирован ДЛКЛ. Однако в ходе анализа медицинской карты пациентки стало известно, что в возрасте 2 лет у нее развилась желтуха, гепатомегалия и появились слегка приподнятые коричневатые пятна на коже. Современные диагностические методы позволили бы выявить заболевание гораздо раньше [57].

Дети и взрослые с ДЛКЛ часто имеют гиперлипидемию типа IIa или IIb по Фредриксону, примером которой являются повышенный уровень общего ХС, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП [11, 24, 29, 30, 56—62]. ДЛП связана с атеросклерозом и преждевременными сердечно-сосудистыми заболеваниями [11, 12, 42, 56, 63, 64], о чем свидетельствует обнаружение атеросклеротической бляшки у ребенка с ДЛКЛ, который умер в возрасте 9 лет [54]. В 3 крупных исследованиях, проведенных с использованием генома, показано, что увеличение экспрессии LIPA в моноцитах крови является фактором риска ИБС (см. таблицу)

При ДЛКЛ у 100% больных отмечены макро- и микроскопические изменения в структуре печени. Так, макроскопически печень имеет специфический желто-оранжевый цвет, напоминающий цирроз печени (рис. 4).

При световой микроскопии отмечено накопление эфиров ХС и ТГ в лизосомах гепатоцитов и клетках Купфера [93]. При гистологическом анализе с окрашиванием методом ШИК (реактив Шиффа) характерной особенностью является наличие гипертрофированных клеток Купфера в синусоидах и портальных трактах с большим количеством портальных макрофагов, перегруженных липидами с пенистой цитоплазмой, окрашенной в коричневый цвет. Последствием является развитие смешанного или микровезикулярного стеатоза гепатоцитов, переходящего в портальный и перибулобулярный фиброз и цирроз, без выраженных различий между функциональными зонами печеночного ацинуса из-за накопления эфиров ХС и ТГ в лизосомах гепатоцитов [74].

Патогномоничным признаком ДЛКЛ является накопление преимущественно эфиров холестерина, которые при комнатной температуре могут образовывать характерные кристаллы, выявляемые у 58% больных. В биоптатах эти жидкие кристаллы имеют характерное двойное лучепреломление в поляризованном свете, если препарат был фиксирован посредством замораживания. Сложные эфиры ХС и капли ТГ различного размера можно отметить как в паренхиматозных клетках, так и в клетках Купфера (рис. 5)

Накопление липидов в гепатоцитах с развитием жировой дистрофии приводит к фиброзу и в конечном счете к циррозу [4, 18] (рис. 6).

ДЛКЛ является орфанным заболеванием и имеет сходство с рядом генетических болезней, что нередко затрудняет дифференциальную диагностику. В связи с этим многие пациенты длительное время наблюдаются с диагнозами: СГХС, СКГЛ, НЖСГ, НАЖБП, криптогенный гепатит или цирроз печени [24, 30, 56, 58—61]. Без соответствующего анализа симптомов заболевания, правильной интерпретации клинико-лабораторных, генетических и патоморфологических результатов в более ранние сроки установить диагноз и назначить патогенетическую терапию бывает сложно, а неверная интерпретация нередко приводит к ошибочному диагнозу и задержке начала патогенетической терапии [11, 24].

Уровень липидов сыворотки в ДЛКЛ может варьировать, но большинство детей и взрослых имеют повышенный ХС ЛПНП и сниженный уровень ХС ЛПВП [11]. Многие из наиболее распространенных клинических проявлений ДЛКЛ, а именно ДЛП, гепатомегалия и жировая дистрофия печени, схожи с сердечно-сосудистыми, печеночными и метаболическими заболеваниями, которые более распространены, чем ДЛКЛ. Основными дифференциальными критериями ДЛКЛ являются, во-первых, детальный анализ семейного анамнеза, который позволит отличить (отделить) аутосомно-доминантные расстройства (например, Ге-СГХС и полигенную гиперхолестеринемию) от аутосомно-рецессивных расстройств (например, ДЛКЛ и ситостеролемия); во-вторых, общий уровень ХС и ЛПНП при ДЛКЛ, который может быть не таким высоким, как при Ге-СГХС [68]. Врачи должны исключать ДЛКЛ при рассмотрении Ге-СГХС в качестве возможного диагноза.

Необходимо провести исследование на генетический и полный вирусный/иммунологический профиль, чтобы исключить такие вторичные и более распространенные заболевания, как вирусные гепатиты и аутоиммунные заболевания печени [29]. В отличие от лиц с метаболическим синдромом, для которого также характерны ДЛП и НЖСП или НЖСГ, пациенты с ДЛКЛ, как правило, не имеют ожирения, что является хотя и неспецифичным, но дифференциальным признаком.

Характерные диагностические критерии ДЛКЛ отсутствуют. Диагноз ДЛКЛ может быть поставлен при изучении анамнеза: начало заболевания в возрасте до 25 лет, отсутствие сахарного диабета и ожирения, сочетание стеатоза печени, ДЛП и спленомегалии у детей и молодых лиц с нормальной массой тела, у молодых пациентов с ГХ, резистентной к лечению статинами, гепатомегалией и гиперферментемией с увеличением уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови. При объективном обследовании — гепатомегалия до +2,5 — +12 см и спленомегалия до + 2 — +5 см.

У новорожденных при появлении необъяснимых гепатомегалии, гепатоспленомегалии, увеличении АСТ и АЛТ, кальцинатов надпочечников, задержки в развитии, рвоты и диареи должен быть заподозрен ДЛКЛ. При наличии хотя бы двух признаков из перечисленных необходимо исследовать активность ЛКЛ. В свете гетерогенного фенотипа знание диагностических критериев позволяет своевременно заподозрить ДЛКЛ. Представленный диагностический алгоритм необходимо использовать в работе липидных клиник (рис. 7).

Отсутствие семейного анамнеза может указывать на аутосомно-рецессивное наследование, равно как и отсутствие генетической мутации, свидетельствующей о Ге-СГХС. Следует учитывать, что эталонные диапазоны для некоторых параметров зависят от возраста. Например, контрольные диапазоны уровней ЛПНП обычно будут ниже у детей и подростков, чем у взрослых [69], однако опыт ограничен, особенно у очень маленьких детей [56]. Чтобы не пропустить диагноз, следует установить клиническое подозрение для любого ребенка с липидным профилем, согласующимся с Ге-СГХС или СГХС (т.е. выше 95-го процентиля по возрасту и полу) [69]. Диагноз ДЛКЛ может быть поставлен при выявлении недостаточной активности ЛКЛ [11].

ДЛКЛ можно подтвердить биохимически путем измерения активности фермента в сухих пятнах крови [70]. Анализ активности ЛКЛ является важным инструментом, позволяющим проводить скрининг-программы и крупные обследования популяций для своевременного определения ДЛКЛ, и может быть адаптирован для скрининга новорожденных.

Анализ активности ЛКЛ в сухих пятнах крови имеет больше преимуществ, включая небольшой объем образца (50 мкл цельной крови) и транспортировку в специализированные лаборатории при комнатной температуре [70] (рис. 8).

Анализ высушенной капли крови является скрининговым методом диагностики ДЛКЛ. Генетическое тестирование для поиска семейных мутаций в гене LIPA служит дополнительным методом подтверждения ДЛКЛ [52]. Однако в силу методических ограничений генетического секвенирования этот метод не может быть использован в качестве основного для установления диагноза ДЛКЛ и является подтверждающим.

Хотя биопсия печени не рекомендована в качестве диагностической процедуры, наличие микровезикулярного стеатоза при биопсии может свидетельствовать о ДЛКЛ. Биопсия печени обычно рассматривается как наиболее надежный метод оценки нарушений печени. Тем не менее риск заболеваемости и смерти от биопсии и затраты, связанные с этой процедурой, ограничивают ее широкое применение [72]. Кроме того, ошибка выборки может затруднить диагностику этого метода. Существующие рекомендации предполагают, что биопсию печени следует использовать только для верификации диагноза, если невозможно достичь цели другими неинвазивными методами [72, 73].

При допплеровском ультразвуковом исследовании показаны продольный диаметр печени 14,7 см, повышенная эхогенность печени, микронулярный рисунок, продольная длина селезенки 14,6 см и увеличение портального потока и коллатерального кровообращения с помощью порто-системных шунтов (спленоренальный шунт и реканализация пупочной вены) (рис. 9).

Печеночная магнитно-резонансная спектроскопия с использованием сканера 3Т-магнитно-резонансной томографии (МРТ) является неинвазивным методом идентификации и количественной оценки печеночной липидной сигнатуры, связанной с ДЛКЛ [75].

В настоящее время существует единственный патогенетический подход для терапии ДЛКЛ: заместительная ферментная терапия Себелипазой альфа. Исторические подходы сосредоточены на поддерживающих методах симптоматического лечения.

Гиполипидемическая терапия. Статины (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) позволяют снизить уровень ХС ЛПНП и риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СГХС [69]. У детей и взрослых с ДЛКЛ статины в качестве монотерапии не приводят к улучшению показателей ДЛП и наблюдаются прогрессирование печеночных повреждений, уменьшение размера печени и развитие фиброза печени [11, 23—25, 52, 63, 73, 76—80]. Так, у 12 пациентов, получавших статины, при гистологическом исследовании печени наблюдалось прогрессирующее течение заболевания. При этом 6 пациентов, получавших статины, нуждались в трансплантации или умерли от печеночной недостаточности [11].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была выполнена у нескольких младенцев с ДЛКЛ [43, 83]. Однако этот подход имел ограниченный успех в решении мультисистемного характера заболевания и был связан с высоким риском развития осложнений и отторжения трансплантата [83—85]. Некоторые данные показывают 5-летнюю выживаемость у пациентов с ДЛКЛ после трансплантации печени, но для многих отсутствует информация о долгосрочных результатах [1, 83, 84].

Себелипаза альфа — рекомбинантный человеческий ЛКЛ-фермент, в настоящее время единственный патогенетический препарат. Себелипаза альфа является рекомбинантной человеческой ЛКЛ и катализирует гидролиз эфиров ХС и ТГ, предотвращая их накопление в лизосомах клеток и восстанавливая нормальную функцию органов.

Эффективность и безопасность Себелипазы альфа при ДЛКЛ оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. После 78 нед лечения у этих пациентов, многие из которых были на стабильных дозах гиполипидемических препаратов, отмечено снижение уровня ХС ЛПНП и ТГ, повышение ХС ЛПВП, стойкое снижение АЛТ и АСТ, что предполагает мобилизацию накопленных липидов в тканях [87, 88]. Через 52 нед уменьшились проявления жирового стеатоза печени в среднем на 55% и объем печени в среднем на 12% [87]. Перерыв в терапии Себелипазой альфа приводил к повышению трансаминаз и липидов до исходных значений, поэтому перерыв в терапии не рекомендуется.

Учитывая прогрессирующий характер ДЛКЛ, пациенты должны проходить ежегодное обследование для мониторинга прогрессирования заболевания. Рекомендуемые лабораторные исследования включают тесты для оценки функции печени, полный анализ крови, профиль липидов [11]. Периодически следует проводить ультразвуковое исследование, чтобы оценить объемы и морфологию печени и селезенки. МРТ с градиентом-эхо может использоваться для контроля содержания жира в печени [75].

Этиопатогенез заболевания и клинические проявления у пациентов с ДЛКЛ варьируют. Некоторые дети с ДЛКЛ страдают от ранней печеночной недостаточности вплоть до потребности в трансплантации, а сердечно-сосудистые осложнения ДЛКЛ могут включать заболевание коронарных артерий, развитие аневризмы и инсульта [11, 56, 63, 64, 90, 91]. Эти серьезные клинические симптомы оказывают отрицательное влияние на качество жизни и могут привести к преждевременной смерти пациента. Лицам с менее выраженными признаками и симптомами ДЛКЛ длительное время диагноз может быть не установлен или установлен неверно вплоть до развития преждевременных сердечно-сосудистых событий или смерти от печеночной недостаточности.

ДЛП является одним из симптомов ДЛКЛ у детей и взрослых, поэтому необходимо проведение дифференциальной диагностики с СГХС. Ранняя диагностика фокусируется на контроле показателей липидного спектра крови как у детей, так и у лиц молодого возраста. Наличие гиперферментемии в совокупности с гепатоспленомегалией должно настораживать врачей относительно ДЛКЛ. Клиницисты, гастроэнтерологи/гепатологи, врачи общей практики и специалисты смежных дисциплин должны знать о ДЛКЛ, своевременно диагностировать и назначать патогенетическую терапию. У детей могут быть все осложнения, связанные с прогрессированием цирроза, такие как портальная гипертензия, асцит, варикоз вен пищевода/желудка, коагулопатия и кровотечение. Поэтому выявление фиброза, который прогрессирует до цирроза, является приоритетом для оценки печеночной дисфункции, необходимости трансплантации печени и прогноза. Также необходимо проводить допплеровское ультразвуковое исследование для выявления тонких изменений в портальном потоке и наличия таких компенсаторных изменений, как реканализация пупочной вены и селезеночных почечных шунтов. Магнитно-резонансная спектроскопия может использоваться для количественного определения внутрипеченочного жира в ДЛКЛ, но не позволяет оценить наличие фиброза.

Ограниченный эффект статинов в качестве предупреждения развития и прогрессирования атеросклеротического процесса у больных с ДЛКЛ свидетельствует о необходимости альтернативных видов лечения, связанных с заболеванием. Назначение Себелипазы альфа является специфическим патогенетическим терапевтическим подходом, который может изменить е