Ойноткинова О.Ш.

ФГБУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, Московская область, Красногорск, Россия

Никонов Е.Л.

ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Баранов А.П.

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Крюков Е.В.

ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, Россия

Дорошко М.А.

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия

Дефицит лизосомальной кислой липазы — недооцененная причина дислипидемии. Что нового?

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(4): 65-80

Просмотров : 194

Загрузок : 4

Как цитировать

Ойноткинова О. Ш., Никонов Е. Л., Баранов А. П., Крюков Е. В., Дорошко М. А. Дефицит лизосомальной кислой липазы — недооцененная причина дислипидемии. Что нового?. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(4):65-80. https://doi.org/10.17116/dokgastro2018704165

Авторы:

Ойноткинова О.Ш.

ФГБУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, Московская область, Красногорск, Россия

Все авторы (5)

a:2:{s:4:"TEXT";s:67346:"

Гиперхолестеринемия (ГХ) является значимой проблемой современной липидологии. Распространенность Г.Х. довольно высока в Российской Федерации и тесно коррелирует с потенциальным кардиоваскулярным риском, клиническими последствиями и годами потенциальной жизни, потерянными в трудоспособном и экономически активном возрасте.

По данным крупных международных эпидемиологических исследований INTERHEART [1, 2], известно, что повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови вносит основной вклад в развитие инфаркта миокарда, а также почти в 2 раза увеличивает риск ишемического инсульта. При увеличении ХС на 0,25 ммоль/л риск развития заболеваний артерий нижних конечностей повышается на 5—10%. В крупном метаанализе [3], включающем 800 000 участников и основанном на результатах исследований с Менделеевской рандомизацией, проспективных когортных исследований и рандомизированных контролируемых исследований, была доказана обратная связь между уровнем ХС ЛПНП и риском развития ишемической болезни сердца. Также широко известны данные проспективного метаанализа 14 исследований, доказывающие снижение риска ряда сердечно-сосудистых событий на 20—22% на каждый 1 ммоль/л понижения уровня ХС ЛПНП при назначении стандартной гиполипидемической терапии статинами [4].

Одной из наиболее распространенных причин исходно высокого уровня ХС ЛПНП уже с детского возраста служит наследственная семейная гиперхолестеринемия (СГХС). СГХС является моногенным заболеванием с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования, сопровождающимся значительным повышением уровня ЛПНП в крови, и, как следствие, преждевременным прогрессированием атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом трудоспособном возрасте.

Зная особенности метаболизма ХС, мы осознаем, какая важная роль в развитии дислипидемии (ДЛП) отводится органам пищеварения. Нарушения в системе метаболизма ХС нередко приводят к развитию наиболее тяжелых нарушений липидного обмена, приводящих к фатальным исходам уже в детском возрасте. Одним из таких нарушений является дефицит липазы лизосомной кислоты (ДЛКЛ).

ДЛКЛ — это лизосомная болезнь накопления, возникающая при мутации гена LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ) — лизосомный фермент, осуществляющий гидролиз эфиров ХС и триглицеридов (ТГ). ДЛКЛ — редкое генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Ген ЛКЛ расположен на хромосоме 10 (q24-q25), (q23.3-q23.3). Мутации данного гена приводят к недостаточности ЛКЛ и накоплению эфиров ХС, ТГ в клетках печени, макрофагах, эндотелия кишечника, нарушая их функцию. Другие органы и ткани поражаются посредством макрофагов, наполненных липидами [5]. Патологическое накопление эфиров ХС и ТГ вследствие снижения активности ЛКЛ эфиров ХС в лизосомах фибробластов, осуществляющих метаболизм ЛПНП, сопровождается развитием ГХ.

ДЛКЛ представляет собой угрожающее жизни генетическое заболевание, связанное со значительной морбидностью и повышенным риском преждевременной смерти. Заболевают дети как грудного, так и более старшего возраста [6]. Частота встречаемости в популяции варьирует от 1:100 000 до 1:150 000. Установить истинную распространенность заболевания в РФ сложно, так как официальных многоцентровых исследований по распространенности ДЛКЛ не проводилось. По предварительным подсчетам, ожидаемая частота может составить 1:100 000. Вместе с тем в клинической практике не всегда педиатры, детские гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), гепатологи осведомлены о существовании ДЛКЛ. Нередко ДЛКЛ остается недооцененным заболеванием как в гепатологии, так и в липидологии, поэтому у многих больных с этим заболеванием нет диагноза или неверно поставлен диагноз гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (Ге-СГХС), семейной комбинированной гиперлипидемии (СКГЛ), неалкогольного жирового стеатогепатита (НЖСГ), неалкогольного жирового стеатоза печени (НЖСП) или криптогенного цирроза [14—16].

Молекулярно-генетический паспорт

Современные методы молекулярно-генетического исследования позволяют составить более полный генетический портрет обследуемого пациента, установить конкретную мутацию. В настоящее время выявлено более 40 мутаций гена LIPA [11, 17], из которых широко распространена лишь одна, но при этом чаще выявляют два разных патологических аллеля. Пораженные индивидуумы обычно либо гомозиготные, либо имеют компаудные гетерозиготные мутации в гене LIPA. Считается, что менее тяжелые мутации встречаются у детей и взрослых [18].

ДЛКЛ развивается вследствие мутаций в гене LIPA, расположенном в хромосоме 10 (q23,2) [13]. Чаще всего наследованный дефект представляет собой мутацию экзона 8, E8SJM (c.894G> A) — нарушение присоединения экзона 8 к экзону 7 в процессе созревания мРНК гена LIPA, которое встречается более чем у ½ всех детей и взрослых с ДЛКЛ [9, 10]. Таким образом, мутация вводит альтернативный вариант созревания (сплайсинг) акцептора, что приводит к удалению экзона 8 в мРНК. Небольшое количество мРНК сплайсируется правильно, что может привести к образованию некоторой остаточной активности ЛКЛ.

У человека все гены имеются как минимум в двух копиях (аллелях), и если дефектен только один аллель гена LIPA (у гетерозигот), второй аллель остается нормальным и продолжает образовывать ЛКЛ; его общая активность составляет не менее 50% от активности у людей с нормальными вариантами гена LIPA. Поскольку такой активности достаточно для протекания биохимических реакций, гетерозиготы обычно клинически здоровы, а ДЛКЛ развивается только у лиц с обоими дефектными аллелями (гомозиготы), т. е. наследование происходит аутосомно-рецессивно.

Патогенетические механизмы

При рассмотрении патогенетических механизмов важно отметить, что ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов в лизосомах посредством гидролиза сложных эфиров холестерина (ЭХС) и триглицеридов (ТГ). При недостаточности ЛКЛ нарушается распад эфиров ХС и ТГ и происходит их накопление в лизосомах клеток печени, селезенки, кровеносных сосудов, слизистой тонкого кишечника, надпочечников. Когда активность ЛКЛ отсутствует или уменьшена, сложные эфиры ХС и ТГ не метаболизируются и накапливаются в лизосомах. Вследствие этого дефицит внутриклеточного свободного ХС вызывает опосредованную стеролрегулируемым элементсвязывающим белком (SREBP) регуляцию роста эндогенного ХС с помощью HMG-CoA-редуктазы и эндоцитоза через рецепторы ЛНП, а также усиление синтеза аполипопротеина B (ApoB) и заметное увеличение синтеза ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [22]. Следует отметить, что факторы подсемейства SREBP являются центральным регулирующим звеном в клеточном холестериновом гомеостазе.

Одним из патогенетических механизмов является повышение активности гена рецептора ЛПНП — PSCK-9, приводящее к увеличению количества этих рецепторов на поверхности гепатоцитов, захвату еще большего количества ЭХС из ЛПНП и усилению отложения данных эфиров в лизосомах. Вместе с тем система SREBP не является единственной, обеспечивающей внутриклеточный холестериновый гомеостаз, есть еще система ABCA1 — LXR [50, 52], в которую входят белок ABCA1 (ATP-Binding Cassette transporter A1 — АТФ-зависимый кассетный транспортер A1), известный также под названием CERP (Cholesterol Efflux Regulatory Protein) — белок, регулирующий выведение ХС из клетки), и белок LXR (Liver X Receptor) — печеночный ядерный рецептор XС. В клетках часть свободного ХС окисляется до оксихолестерина, который связывается с LXR. Активированная таким образом молекула LXR стимулирует образование продуктов генов, отвечающих за выделение ХС из клетки, в том числе ABCA1, переносящего ХС через клеточную мембрану в липопротеины высокой плотности (ЛПВП), используя входящий в состав этих липопротеинов апоА1 в качестве посредника. При ДЛКЛ снижение уровня свободного ХС в цитозоле клеток печени и других органов приводит к снижению образования оксихолестерина и, следовательно, уменьшению активирующего влияния LXR на синтез ABCA1. Клетки печени и других органов уменьшают выделение ХС в ЛПВП, что приводит к снижению уровня ХС этих липопротеинов в сыворотке крови и усилению атерогенеза. Снижение концентрации свободного ХС в цитозоле гепатоцитов обусловливает активацию системы SREBP, что проявляется развитием дислипидемии типа IIb, и депрессию системы ABCA1 — LXR, приводящую к снижению уровня ХС ЛПВП. Все это ускоряет развитие атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний. У пациентов с ДЛКЛ наблюдается ДЛП с повышенным уровнем общего ХС в сыворотке крови, высоким уровнем ХС ЛПНП и может быть повышен уровень ТГ [24], что связано с накоплением в плазме содержащих ApoB липопротеинов, ЛПВП и ЛПНП [25].

В этом контексте возникает вопрос о методах коррекции и эффективности назначения статинов у пациентов с ДЛКЛ. С одной стороны, маловероятно, что статины уменьшат повреждение печени, связанное с накоплением эфиров холестерина в печени. Вместе с тем есть данные о стойком повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови и прогрессировании фиброза печени до цирроза у на фоне приема статинов [26—28].

Классификация

Клинически ДЛКЛ протекает в двух фенотипических формах:

— инфантильная форма (болезнь Вольмана; MIM 278 000) — быстро развивающаяся форма ДЛКЛ в младенческом (грудном) возрасте;

— поздняя форма (болезнь накопления эфиров ХС; БНЭХ), характеризуется более медленным прогрессированием и манифестирует в более старших возрастных группах.

Впервые ДЛКЛ был описан в 1956 г. и упоминается как болезнь Вольмана [35]. Несколько лет спустя D. Frеdrickson [36] сообщил о клиническом случае у 12-летнего мальчика с выраженной ГХ, гепатомегалией и накоплением эфиров ХС, обнаруженном при биопсии печени. Это более позднее состояние было названо БНЭХ. После первоначальной характеристики этих двух заболеваний, с одной стороны, одинаковых, с другой — все же отличающихся, было обнаружено, что болезнь Вольмана и БНЭХ имеют одну и ту же основу: мутации в гене LIPA, который кодирует ЛКЛ, фермент, ответственный как за гидролиз холестериновых сложных эфиров и ТГ в ЛПНП, так и за трансформацию свободного ХС в свободные жирные кислоты [37—40]. Принято считать, что переменные скорости прогрессирования заболевания, наблюдаемые между пациентами с ДЛКЛ, связаны с характером мутаций, вызывающих заболевание, и с конечной степенью остаточной активности фермента [25, 41]. Тем не менее могут быть другие факторы риска (например, воздействие окружающей среды), влияющие на прогрессирование заболевания.

Клинические признаки

Основным клиническим проявлением ДЛКЛ является прогрессирующее поражение печени с развитием гепатомегалии, повышением уровня трансаминаз и/или микровезикулярного или смешанного стеатоза вследствие накопления эфиров ХС и ТГ в гепатоцитах и клетках Купфера [11]. Осложнениями являются:

— развитие микровезикулярного или смешанного стеатоза;

— прогрессирование в фиброз и цирроз;

— портальная гипертензия;

— печеночная недостаточность.

Для 87% пациентов с ДЛКЛ характерны ДЛП, обусловливающая раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда, аневризмы или инсульта [11, 12, 42] (рис. 1).

Рис. 1. Сагиттальные изображения крупных артерий у женщины 42 лет (по данным компьютерной томографии). а — выраженная кальцификация грудной аорты; б — брюшной аорты [39]. a — advanced calcification of thoracic aorta; b — abdominal aorta [39].

Проявления со стороны селезенки в виде спленомегалии и гиперспленизма имеют 36% пациентов с ДЛКЛ [39]. Последствиями могут быть анемия, тромбоцитопения, высок риск травматического разрыва селезенки и спленэктомии, также различные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта имеют 22% пациентов (рис. 2).

Рис. 2. Эндоскопическая картина у пациента с ДЛКЛ [30].

Болезнь Вольмана — инфантильная форма ДЛКЛ, характерная для младенцев 1-го года жизни. Инфантильная форма ДЛКЛ характеризуется быстро прогрессирующим развитием органной недостаточности [44] и преждевременной смертью в течение 1-го года жизни. Клинические проявления: отставание в росте, гепатоспленомегалия, кальцификация надпочечников, персистирующая рвота, диарея и растяжение передней брюшной стенки, стеаторея, синдром мальабсорбции. У 74% младенцев диагностируются спленомегалия, гиперспленизм, тромбоцитопения, анемия.

При осмотре обращает на себя внимание увеличенный в размере живот с варикозно-расширенными венами вследствие гепатоспленомегалии и вздутия кишечника, нередко на фоне его паралитической непроходимости. Гепатомегалия сопровождается быстрым прогрессированием гепатоцеллюлярной недостаточности и развитием фиброза и цирроза печени из-за массивного накопления сложных эфиров ХС и ТГ в гепатоцитах. Селезенка может быть увеличена в 20 раз и более, достигая такого размера за 2—3 мес (рис. 3)

Рис. 3. Асцит и гепатоспленомегалия. а — фото ребенка с асцитом и гепатоспленомегалией [92]; б — по данным МРТ — увеличение печени до 12 см; в — макроскопическая картина — печень желто-оранжевого цвета. a — child with ascites and hepatosplenomegaly [92]; b — MRI data — liver enlargement up to 12 cm; c — macroscopic signs — yellow-orange color of liver (in).
[45].

Синдром цитолиза является ранним признаком поражения печени, хотя значения могут быть незначительно повышены и широко варьировать между пациентами. Уровень общего ХС и ТГ в плазме может быть нормальным или незначительно повышенным. По данным ряда исследований [44—47, 50], повышенный уровень ТГ и ХС ЛПНП был зарегистрирован в дополнение к низкому уровню ЛПВП в плазме.

При рентгенологическом и ультразвуковом обследовании до 50% младенцев имеют кальцификацию надпочечников [11, 40, 48, 49]. Избыточное накопление липидов наблюдается в селезенке, надпочечниках, лимфатических узлах, слизистой оболочке кишечника, эндотелии сосудов [51, 52]. Прогрессирующие гипотрофия, неврологические расстройства, надпочечниковая и печеночно-клеточная недостаточность, интеркуррентные инфекции приводят к летальному исходу на 1-м году жизни по причине быстро прогрессирующей полиорганной недостаточности [25].

БНЭХ — поздняя форма ДЛКЛ, характеризуется более поздним началом клинических проявлений, медленным прогрессированием. Заболевание можно заподозрить на основании основного симптома — гепатомегалии, обнаруживаемой у подавляющего большинства пациентов [12, 51].

Клинические проявления варьируют от бессимптомного до тяжелого поражения печени. Ранним биохимическим маркером является синдром цитолиза, проявляющийся повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови в 1,5—7 раз. При прогрессировании заболевания нарастают спленомегалия, фиброз печени, портальная гипертензия, белково-клеточная недостаточность [15]. Ретроспективно можно установить, что у большинства больных увеличение печени и/или повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) либо аспартатаминотрансферазы (АСТ) обнаруживают еще в дошкольном возрасте. Возрастной диапазон варьирует от 2 до 25 лет, чаще заболевание манифестирует в возрасте 5 лет. Наиболее поздняя клиническая манифестация заболевания выявлена у 44-летнего мужчины и 68-летней женщины [40].

Характерные точечные кальцификации надпочечников могут наблюдаться на радиологических изображениях у детей более старшего возраста [11, 52—54]. Поздние проявления связаны с полиорганной недостаточностью, особенно с циррозом печени (включают желтуху, кахексию) [52].

Клиническое течение ДЛКЛ у детей и взрослых менее четкое, чем у младенцев, и часто выявление этого заболевания случайно [56]. Так, описан случай, когда 36-летняя женщина была госпитализирована из-за гепатоспленомегалии и анемии, а позже был диагностирован ДЛКЛ. Однако в ходе анализа медицинской карты пациентки стало известно, что в возрасте 2 лет у нее развилась желтуха, гепатомегалия и появились слегка приподнятые коричневатые пятна на коже. Современные диагностические методы позволили бы выявить заболевание гораздо раньше [57].

Дети и взрослые с ДЛКЛ часто имеют гиперлипидемию типа IIa или IIb по Фредриксону, примером которой являются повышенный уровень общего ХС, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП [11, 24, 29, 30, 56—62]. ДЛП связана с атеросклерозом и преждевременными сердечно-сосудистыми заболеваниями [11, 12, 42, 56, 63, 64], о чем свидетельствует обнаружение атеросклеротической бляшки у ребенка с ДЛКЛ, который умер в возрасте 9 лет [54]. В 3 крупных исследованиях, проведенных с использованием генома, показано, что увеличение экспрессии LIPA в моноцитах крови является фактором риска ИБС (см. таблицу)

Таблица. Клинические признаки, маркеры сыворотки и результаты биопсии печени у детей и взрослых с ДЛКЛ
[65—67].

Патоморфологическая картина

При ДЛКЛ у 100% больных отмечены макро- и микроскопические изменения в структуре печени. Так, макроскопически печень имеет специфический желто-оранжевый цвет, напоминающий цирроз печени (рис. 4).

Рис. 4. Макроскопическая картина печени при ДЛКЛ [6].

При световой микроскопии отмечено накопление эфиров ХС и ТГ в лизосомах гепатоцитов и клетках Купфера [93]. При гистологическом анализе с окрашиванием методом ШИК (реактив Шиффа) характерной особенностью является наличие гипертрофированных клеток Купфера в синусоидах и портальных трактах с большим количеством портальных макрофагов, перегруженных липидами с пенистой цитоплазмой, окрашенной в коричневый цвет. Последствием является развитие смешанного или микровезикулярного стеатоза гепатоцитов, переходящего в портальный и перибулобулярный фиброз и цирроз, без выраженных различий между функциональными зонами печеночного ацинуса из-за накопления эфиров ХС и ТГ в лизосомах гепатоцитов [74].

Патогномоничным признаком ДЛКЛ является накопление преимущественно эфиров холестерина, которые при комнатной температуре могут образовывать характерные кристаллы, выявляемые у 58% больных. В биоптатах эти жидкие кристаллы имеют характерное двойное лучепреломление в поляризованном свете, если препарат был фиксирован посредством замораживания. Сложные эфиры ХС и капли ТГ различного размера можно отметить как в паренхиматозных клетках, так и в клетках Купфера (рис. 5)

Рис. 5. Препараты печени, положительная реакция (после расщепления диастазы), ув. 630 [93]. а — микровезикулярный стеатоз (зеленые стрелки); пенистая ячейка Купфера (красная стрелка блока) в перивенулярной зоне; ШИК — положительная реакция (после расщепления диастазы), ув. 630; б — фиброз ткани печени; в — цирроз печени [93]. a — microvesicular steatosis (green arrows); foamy Kupffer’s cell (red arrow of the block) in perivenular area; PAC — positive reaction (after diastase cleavage, ×630; b — liver fibrosis; c — liver cirrhosis [93].
[14].

Накопление липидов в гепатоцитах с развитием жировой дистрофии приводит к фиброзу и в конечном счете к циррозу [4, 18] (рис. 6).

Рис. 6. Гистопатология печени и изображения эндоскопии [94]. а — наличие баллонной и псевдоацинарной регенерации с пенистыми клетками (HE), ув. 400; б — наличие триад портального тракта, расширенных фиброзной тканью и пенистыми клетками (трикромическое вещество Массона, ув. 400; в — положительная иммунореактивность CD68 в клетках (иммуноокрашивание CD68); г — аутофлуоресценция пенистых клеток в портальных пространствах (трикромовая масса), ув. 400; д — биопсия двенадцатиперстной кишки — гистиоциты с кероидным материалом в пластинчатой промилле ворсинок; е — варикоз пищевода (по данным эндоскопии). a — balloon and pseudo-acinar regeneration with foamy cells (HE), ×400; b — triads of portal tract enlarged by fibrous tissue and foamy cells (Masson’s trichrome stain), ×400; c — positive CD68 immune reactivity in cells (CD68 immune staining); d — autofluorescence of foamy cells in portal spaces (trichrome stain), ×400; e — duodenal biopsy — histiocytes with caroid material in lamellar ppm of villi; f — esophageal varices (endoscopy data).
Осложнения, связанные с циррозом, включают портальную гипертензию, асцит, варикоз пищевода, желудочно-кишечные кровотечения, кахексию и печеночную кому, которые зачастую приводят к смерти [1].

Дифференциальные диагнозы

ДЛКЛ является орфанным заболеванием и имеет сходство с рядом генетических болезней, что нередко затрудняет дифференциальную диагностику. В связи с этим многие пациенты длительное время наблюдаются с диагнозами: СГХС, СКГЛ, НЖСГ, НАЖБП, криптогенный гепатит или цирроз печени [24, 30, 56, 58—61]. Без соответствующего анализа симптомов заболевания, правильной интерпретации клинико-лабораторных, генетических и патоморфологических результатов в более ранние сроки установить диагноз и назначить патогенетическую терапию бывает сложно, а неверная интерпретация нередко приводит к ошибочному диагнозу и задержке начала патогенетической терапии [11, 24].

Уровень липидов сыворотки в ДЛКЛ может варьировать, но большинство детей и взрослых имеют повышенный ХС ЛПНП и сниженный уровень ХС ЛПВП [11]. Многие из наиболее распространенных клинических проявлений ДЛКЛ, а именно ДЛП, гепатомегалия и жировая дистрофия печени, схожи с сердечно-сосудистыми, печеночными и метаболическими заболеваниями, которые более распространены, чем ДЛКЛ. Основными дифференциальными критериями ДЛКЛ являются, во-первых, детальный анализ семейного анамнеза, который позволит отличить (отделить) аутосомно-доминантные расстройства (например, Ге-СГХС и полигенную гиперхолестеринемию) от аутосомно-рецессивных расстройств (например, ДЛКЛ и ситостеролемия); во-вторых, общий уровень ХС и ЛПНП при ДЛКЛ, который может быть не таким высоким, как при Ге-СГХС [68]. Врачи должны исключать ДЛКЛ при рассмотрении Ге-СГХС в качестве возможного диагноза.

Необходимо провести исследование на генетический и полный вирусный/иммунологический профиль, чтобы исключить такие вторичные и более распространенные заболевания, как вирусные гепатиты и аутоиммунные заболевания печени [29]. В отличие от лиц с метаболическим синдромом, для которого также характерны ДЛП и НЖСП или НЖСГ, пациенты с ДЛКЛ, как правило, не имеют ожирения, что является хотя и неспецифичным, но дифференциальным признаком.

Диагностика

Характерные диагностические критерии ДЛКЛ отсутствуют. Диагноз ДЛКЛ может быть поставлен при изучении анамнеза: начало заболевания в возрасте до 25 лет, отсутствие сахарного диабета и ожирения, сочетание стеатоза печени, ДЛП и спленомегалии у детей и молодых лиц с нормальной массой тела, у молодых пациентов с ГХ, резистентной к лечению статинами, гепатомегалией и гиперферментемией с увеличением уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови. При объективном обследовании — гепатомегалия до +2,5 — +12 см и спленомегалия до + 2 — +5 см.

У новорожденных при появлении необъяснимых гепатомегалии, гепатоспленомегалии, увеличении АСТ и АЛТ, кальцинатов надпочечников, задержки в развитии, рвоты и диареи должен быть заподозрен ДЛКЛ. При наличии хотя бы двух признаков из перечисленных необходимо исследовать активность ЛКЛ. В свете гетерогенного фенотипа знание диагностических критериев позволяет своевременно заподозрить ДЛКЛ. Представленный диагностический алгоритм необходимо использовать в работе липидных клиник (рис. 7).

Рис. 7. Рекомендуемые критерии скрининга ДЛКЛ. Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ПВК — высушенное пятно крови. a или ниже 95-го процентиля по возрасту и полу у детей и взрослых [69]; следует отметить, что ХС ЛПВП может быть ниже у некоторых пациентов с ДЛКЛ, особенно у получающих статины; б — верхний предел нормы для возраста и пола у здоровых лиц без четкого объяснения (например, при вирусном гепатите, чрезмерном потреблении алкоголя); следует отметить, что из-за периодических колебаний уровней АЛТ этот показатель не всегда может быть обнаружен; вили выше 95-го процентиля по возрасту и полу у детей и взрослых [69]; следует отметить, что ИМТ может быть выше 30 кг/м2 у некоторых пациентов с ДЛКЛ в зависимости от диеты; г — обратите внимание, что биопсия печени не рекомендуется в качестве диагностического метода для ДЛКЛ; д — при измерении с помощью ВПК-тестирования средняя активность ЛКЛ составляет около 1,0 нмоль/ч у здоровых людей [70], LAL ген-активность, меньшая или равная 0,03 нмоль/пуансон/ч соответствует ДЛКЛ (норма 3%); маргинальная активность LAL определяется как измерение между 0,03 и 0,15 нмоль/пуансон/ч (т.е. средний уровень 3—15%); пациентов с LAL-активностью в этом диапазоне следует направлять на молекулярное секвенирование гена LIPA; необходимо учитывать, что эталонные диапазоны будут различаться между лабораториями. Note. BMI — body mass index; DBS — dried blood stain.

Отсутствие семейного анамнеза может указывать на аутосомно-рецессивное наследование, равно как и отсутствие генетической мутации, свидетельствующей о Ге-СГХС. Следует учитывать, что эталонные диапазоны для некоторых параметров зависят от возраста. Например, контрольные диапазоны уровней ЛПНП обычно будут ниже у детей и подростков, чем у взрослых [69], однако опыт ограничен, особенно у очень маленьких детей [56]. Чтобы не пропустить диагноз, следует установить клиническое подозрение для любого ребенка с липидным профилем, согласующимся с Ге-СГХС или СГХС (т.е. выше 95-го процентиля по возрасту и полу) [69]. Диагноз ДЛКЛ может быть поставлен при выявлении недостаточной активности ЛКЛ [11].

Биохимические маркеры ЛКЛ

ДЛКЛ можно подтвердить биохимически путем измерения активности фермента в сухих пятнах крови [70]. Анализ активности ЛКЛ является важным инструментом, позволяющим проводить скрининг-программы и крупные обследования популяций для своевременного определения ДЛКЛ, и может быть адаптирован для скрининга новорожденных.

Анализ активности ЛКЛ в сухих пятнах крови имеет больше преимуществ, включая небольшой объем образца (50 мкл цельной крови) и транспортировку в специализированные лаборатории при комнатной температуре [70] (рис. 8).

Рис. 8. Забор крови. а — техника забора крови на бумажный фильтр; б — сухие пятна крови для анализа активности ЛКЛ. a — blood sampling technique on paper filter; b — dried blood stains for LCL activity analysis.

Анализ высушенной капли крови является скрининговым методом диагностики ДЛКЛ. Генетическое тестирование для поиска семейных мутаций в гене LIPA служит дополнительным методом подтверждения ДЛКЛ [52]. Однако в силу методических ограничений генетического секвенирования этот метод не может быть использован в качестве основного для установления диагноза ДЛКЛ и является подтверждающим.

Биопсия печени

Хотя биопсия печени не рекомендована в качестве диагностической процедуры, наличие микровезикулярного стеатоза при биопсии может свидетельствовать о ДЛКЛ. Биопсия печени обычно рассматривается как наиболее надежный метод оценки нарушений печени. Тем не менее риск заболеваемости и смерти от биопсии и затраты, связанные с этой процедурой, ограничивают ее широкое применение [72]. Кроме того, ошибка выборки может затруднить диагностику этого метода. Существующие рекомендации предполагают, что биопсию печени следует использовать только для верификации диагноза, если невозможно достичь цели другими неинвазивными методами [72, 73].

Ультразвуковое исследование

При допплеровском ультразвуковом исследовании показаны продольный диаметр печени 14,7 см, повышенная эхогенность печени, микронулярный рисунок, продольная длина селезенки 14,6 см и увеличение портального потока и коллатерального кровообращения с помощью порто-системных шунтов (спленоренальный шунт и реканализация пупочной вены) (рис. 9).

Рис. 9. Сравнение допплеровских ультразвуковых изображений от сестры 1 (а, б) и брата 2 (в, г). селезеночная вена со спонтанным спленоренальным шунтом (а); селезеночная вена с коллатеральными сосудами на хрустале, без порто-системных шунтов (б); разведенные и извилистые сосуды, коллатеральное кровообращение и спонтанный спленоренальный шунт (в); отсутствие спленоренального шунта (г) [94]. splenic vein with spontaneous splenorenal bypass (a); splenic vein with collaterals on the crystal without porto-systemic bypass (b); tortuous vessels, collateral circulation and spontaneous splenorenal bypass (c); no splenorenal bypass (d) [94].

Радиологические методы

Печеночная магнитно-резонансная спектроскопия с использованием сканера 3Т-магнитно-резонансной томографии (МРТ) является неинвазивным методом идентификации и количественной оценки печеночной липидной сигнатуры, связанной с ДЛКЛ [75].

Медикаментозное лечение

В настоящее время существует единственный патогенетический подход для терапии ДЛКЛ: заместительная ферментная терапия Себелипазой альфа. Исторические подходы сосредоточены на поддерживающих методах симптоматического лечения.

Гиполипидемическая терапия. Статины (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) позволяют снизить уровень ХС ЛПНП и риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СГХС [69]. У детей и взрослых с ДЛКЛ статины в качестве монотерапии не приводят к улучшению показателей ДЛП и наблюдаются прогрессирование печеночных повреждений, уменьшение размера печени и развитие фиброза печени [11, 23—25, 52, 63, 73, 76—80]. Так, у 12 пациентов, получавших статины, при гистологическом исследовании печени наблюдалось прогрессирующее течение заболевания. При этом 6 пациентов, получавших статины, нуждались в трансплантации или умерли от печеночной недостаточности [11].

Гематопоэтические стволовые клетки и трансплантация печени

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была выполнена у нескольких младенцев с ДЛКЛ [43, 83]. Однако этот подход имел ограниченный успех в решении мультисистемного характера заболевания и был связан с высоким риском развития осложнений и отторжения трансплантата [83—85]. Некоторые данные показывают 5-летнюю выживаемость у пациентов с ДЛКЛ после трансплантации печени, но для многих отсутствует информация о долгосрочных результатах [1, 83, 84].

Ферментная заместительная терапия

Себелипаза альфа — рекомбинантный человеческий ЛКЛ-фермент, в настоящее время единственный патогенетический препарат. Себелипаза альфа является рекомбинантной человеческой ЛКЛ и катализирует гидролиз эфиров ХС и ТГ, предотвращая их накопление в лизосомах клеток и восстанавливая нормальную функцию органов.

Эффективность и безопасность Себелипазы альфа при ДЛКЛ оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. После 78 нед лечения у этих пациентов, многие из которых были на стабильных дозах гиполипидемических препаратов, отмечено снижение уровня ХС ЛПНП и ТГ, повышение ХС ЛПВП, стойкое снижение АЛТ и АСТ, что предполагает мобилизацию накопленных липидов в тканях [87, 88]. Через 52 нед уменьшились проявления жирового стеатоза печени в среднем на 55% и объем печени в среднем на 12% [87]. Перерыв в терапии Себелипазой альфа приводил к повышению трансаминаз и липидов до исходных значений, поэтому перерыв в терапии не рекомендуется.

Мониторинг заболеваний

Учитывая прогрессирующий характер ДЛКЛ, пациенты должны проходить ежегодное обследование для мониторинга прогрессирования заболевания. Рекомендуемые лабораторные исследования включают тесты для оценки функции печени, полный анализ крови, профиль липидов [11]. Периодически следует проводить ультразвуковое исследование, чтобы оценить объемы и морфологию печени и селезенки. МРТ с градиентом-эхо может использоваться для контроля содержания жира в печени [75].

Прогноз

Этиопатогенез заболевания и клинические проявления у пациентов с ДЛКЛ варьируют. Некоторые дети с ДЛКЛ страдают от ранней печеночной недостаточности вплоть до потребности в трансплантации, а сердечно-сосудистые осложнения ДЛКЛ могут включать заболевание коронарных артерий, развитие аневризмы и инсульта [11, 56, 63, 64, 90, 91]. Эти серьезные клинические симптомы оказывают отрицательное влияние на качество жизни и могут привести к преждевременной смерти пациента. Лицам с менее выраженными признаками и симптомами ДЛКЛ длительное время диагноз может быть не установлен или установлен неверно вплоть до развития преждевременных сердечно-сосудистых событий или смерти от печеночной недостаточности.

Заключение

ДЛП является одним из симптомов ДЛКЛ у детей и взрослых, поэтому необходимо проведение дифференциальной диагностики с СГХС. Ранняя диагностика фокусируется на контроле показателей липидного спектра крови как у детей, так и у лиц молодого возраста. Наличие гиперферментемии в совокупности с гепатоспленомегалией должно настораживать врачей относительно ДЛКЛ. Клиницисты, гастроэнтерологи/гепатологи, врачи общей практики и специалисты смежных дисциплин должны знать о ДЛКЛ, своевременно диагностировать и назначать патогенетическую терапию. У детей могут быть все осложнения, связанные с прогрессированием цирроза, такие как портальная гипертензия, асцит, варикоз вен пищевода/желудка, коагулопатия и кровотечение. Поэтому выявление фиброза, который прогрессирует до цирроза, является приоритетом для оценки печеночной дисфункции, необходимости трансплантации печени и прогноза. Также необходимо проводить допплеровское ультразвуковое исследование для выявления тонких изменений в портальном потоке и наличия таких компенсаторных изменений, как реканализация пупочной вены и селезеночных почечных шунтов. Магнитно-резонансная спектроскопия может использоваться для количественного определения внутрипеченочного жира в ДЛКЛ, но не позволяет оценить наличие фиброза.

Ограниченный эффект статинов в качестве предупреждения развития и прогрессирования атеросклеротического процесса у больных с ДЛКЛ свидетельствует о необходимости альтернативных видов лечения, связанных с заболеванием. Назначение Себелипазы альфа является специфическим патогенетическим терапевтическим подходом, который может изменить е

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail