Биологическая (антицитокиновая) терапия при болезни Крона: эффективность и потеря ответа

Авторы:
  • И. Л. Халиф
    ФГБУ "Государственный научный центр колопроктологии" Минздрава России, Москва
  • М. В. Шапина
    ФГБУ "Государственный научный центр колопроктологии" Минздрава России, Москва
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(3): 17-23
Просмотрено: 3602 Скачано: 1274

Введение

Болезнь Крона (БК) относится к группе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и является хроническим рецидивирующим заболеванием желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующимся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением. БК наиболее часто поражает терминальный отдел подвздошной кишки или илеоцекальную область, но может встречаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта [1]. Ввиду того, что этиология заболевания остается невыясненной, а патогенез имеет иммуноопосредованный механизм, терапия направлена прежде всего на подавление воспалительной реакции. Целями лечения являются достижение и поддержание стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, снижение частоты осложнений и хирургических вмешательств [2], что обусловливает необходимость учитывать эффективность и безопасность медикаментозных средств при их назначении.

Схемы лечения БК

Выбор адекватного метода лечения должен опираться на соотношение эффективности и безопасности каждого отдельного препарата и их комбинации, предыдущего ответа на лечение (особенно когда речь идет о рецидиве, стероидозависимом или стероидорезистентном заболевании), а также на наличие внекишечных проявлений и осложнений. Разные препараты высвобождаются в разных участках желудочно-кишечного тракта, поэтому могут иметь локализованное действие (месалазин, будесонид), в связи с чем выбор препарата в каждом случае индивидуален. Выбор терапии зависит от локализации поражения, тяжести атаки и течения заболевания [3]. Разное лечение также проводится для индукции и поддержания ремиссии. Для ее индукции в зависимости от локализации и тяжести поражения применяют кортикостероиды, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК, хотя их эффективность ограничена) [4], антибактериальные препараты (их роль тоже недостаточно ясна) [5], иммуносупрессоры и биологическую терапию. Для поддержания ремиссии основными препаратами являются иммуносупрессоры [6] и биологические препараты, а применение препаратов 5-АСК ограничено [3].

Результаты большого когортного исследования, проведенного в Скандинавии [7], свидетельствуют о том, что среди всех пациентов, получавших лечение препаратами 5-АСК и кортикостероидами, у 13% достигнута стойкая ремиссия, у 20% возникло обострение в течение 1 года после терапии, у 67% заболевание приобрело хроническое часто рецидивирующее течение, у 5% - непрерывное.

При недостаточно эффективной терапии БК прогрессирует из воспалительной неосложненной формы в осложненную (стриктурирующую или пенитрирующую), поэтому наиболее важной задачей представляется подбор эффективной терапии с момента диагностики заболевания. В настоящее время существуют две стратегии лечения (терапии): «step-up»-терапия и «top-down». «Step-up»-терапия предполагает начало лечения с кортикостероидов и препаратов 5-АСК, в при их неэффективности - дополнительное назначение иммуносупрессоров и биологических препаратов, в то время как терапия «top-down» с них начинается [8]. Тем не менее продолжает обсуждаться вопрос о том, какая из терапевтических стратегий предпочтительнее [9]. К биологическим препаратам из группы блокаторов цитокинов, которые наиболее часто применяются в клинической практике, относятся блокаторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α). ФНО-α индуцирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, влияет на клеточную адгезию и стимулирует цитокиновые сигналы экспресии генов. Ингибирование ФНО-α является эффективным терапевтическим направлением для пациентов с БК, не поддающейся другому лечению [10]. В большинстве стран Европы для лечения БК зарегистрированы два препарата из группы блокаторов ФНО-α - инфликсимаб и адалимумаб [11], которые являются моноклональными антителами к ФНО-α. Инфликсимаб представляет собой химерные антитела, состоящие из человеческого и мышиного компонентов, предназначенные для внутривенного введения, адалимумаб - полностью человеческие моноклональные антитела, которые вводят подкожно [12]. Механизм действия до конца не ясен, однако известно, что в силу особенностей строения эти препараты различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам [13].

Ответ на лечение анти-ФНО препаратами

В рандомизированном двойном слепом исследовании SONIC сравнивали монотерапию инфликсимабом или азатиоприном и комбинированное лечение двумя этими препаратами у 508 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавших иммуносупрессоры или биологические препараты [14]. Все пациенты были рандомизированы на три группы. Больные 1-й группы получали инфликсимаб внутривенно в дозе 5 мг/кг на 0, 2,

6-й неделе и далее каждые 8 нед и капсулы плацебо, 2-й - азатиоприн в капсулах в дозе 2,5 мг/кг ежедневно и инфузии плацебо в стандартном режиме, 3-й - комбинированную терапию двумя препаратами в стандартных дозировках и режиме. Исследование длилось 30 нед и могло быть продолжено до 50 нед. Из 169 пациентов, получавших комбинированную терапию, к 26-й неделе (первичная конечная точка) в ремиссии без стероидов находились 96 (56,8%) человек, 75 (44,4%) пациентов из 169, получавших только инфликсимаб (р=0,02), и 51 (30,0%) из 170 пациентов, получавших только азатиоприн (р<0,001 по сравнению с комбинированной терапией, р=0,006 по сравнению с терапией инфликсимабом). Аналогичные данные получены на 50-й неделе. К 26-й неделе заживление слизистой оболочки наблюдалось у 47 (43,9%) пациентов из 107, получавших комбинированную терапию, у 28 (30,1%) из 93, находившихся на монотерапии инфликсимабом (р=0,06), и у 18 (16,5%) из 109, получавших монотерапию азатиоприном (р<0,001 по сравнению с комбинированной терапией, р=0,02 по сравнению с монотерапией инфликсимабом).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CLASSIC I сравнивали эффективность разных режимов индукционного курса адалимумаба с группой плацебо [15]. Пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавшие анти-ФНО терапии

(299 человек), были рандомизированы на 4 группы. В каждой из них пациенты получали подкожные инъекции на 0 и 2-й неделе, но в разных дозировках: 160 мг/80 мг, 80 мг/40 мг, 40 мг/20 мг или плацебо. Первичной конечной точкой была частота ремиссии на 4-й неделе (оценивали как индекс CDAI менее 150). Частота ремиссии составила 36 (р=0,001), 24 (р=0,06), 16 (р=0,36) и 12% в группе плацебо соответственно. В исследование CLASSIC II вошли 276 пациентов из исследования CLASSIC I [16]. Все они получали 40 мг адалимумаба на 0-й (4-й неделе предыдущего исследования) и 2-й неделе. Далее

55 пациентов, находившихся в состоянии ремиссии, на 0 и 4-й неделе рандомизировали на три группы: адалимумаб - 40 мг через 1 нед, 40 мг каждую неделю и плацебо в течение 56 нед. Пациенты, не достигшие ремиссии на 0 и 4-й неделе, получали 40 мг адалимумаба через 1 нед. Если не наблюдалось ответа, пациенты могли получать 40 мг каждую неделю. Если у рандомизированных пациентов выявлялся рецидив, они могли быть переведены в открытое исследование и получать 40 мг адалимумаба каждую неделю. Первичной конечной точкой считали ремиссию к 56-й неделе. Из 55 больных, рандомизированных на 4-й неделе, к 56-й неделе в ремиссии оставались 79% пациентов, получавших 40 мг через 1 нед, и 83% получавших 40 мг каждую неделю (в группе плацебо - 44%; р<0,05). В открытое исследование всего было включено 204 пациента, из них к 56-й неделе ремиссия наблюдалась в 93 (46%) случаях.

Несмотря на то что прямое сравнение результатов этих исследований некорректно, их данные свидетельствуют о сходной эффективности двух препаратов.

Это подтверждается результатами когортного исследования C. Kestens и соавт. [11], которые провели прямое сравнение этих двух препаратов. Авторы показали, что при первичном назначении инфликсимаб и адалимумаб по эффективности не отличаются. В исследование были включены 200 пациентов, ранее не получавшие биологическую терапию. Они были разделены на две группы: 100 человек получали инфликсимаб и 100 - адалимумаб в стандартных режимах. При сравнении двух групп больных с равными исходными параметрами (длительность течения, пол, возраст, активность по Монреальской классификации), через 1 год терапии показана 62 и 65% эффективность у пациентов, получавших инфликсимаб или адалимумаб соответственно, и 41 и 49% - через 2 года после начала терапии. При комбинированном лечении с иммуносупрессорами ответ отмечался чаще только в группе инфликсимаба (р=0,03).

В исследовании F. Zorzi и соавт. [17] также показано отсутствие статистически значимых отличий эффективности инфликсимаба и адалимумаба. Исследование проводили с участием 93 пациентов с БК, ранее не получавших анти-ФНО терапию, которые были разделены на две группы: 44 пациента получали инфликсимаб, 49 - адалимумаб. Через 54 нед наблюдения клиническая ремиссия отмечена в 74% случаев, ответ - в 3%, ухудшение состояния - в 13%, потеря ответа - в 10% в группе инфликсимаба, а в группе адалимумаба клиническая ремиссия наблюдалась у 73% пациентов, ответ - у 2%, ухудшение состояния - у 17%, потеря ответа - у 8%. Ремиссией считали индекс CDAI менее 150, ответом - снижение индекса на 70 единиц, потерей ответа - рецидив через 2 нед и более после предыдущего введения.

Полученные в многочисленных исследованиях данные обобщены в Консенсусе ECCO по БК (2010 г.), где указано, что различные анти-ФНО препараты имеют одинаковую эффективность и их выбор может определяться местными рекомендациями, доступностью препарата и предпочтениями пациентов [3].

Потеря ответа

Существует немного данных о биологической терапии, продолжающейся более 12 мес, так как в клинических исследованиях этот срок используется в основном в качестве периода наблюдения эффективности и безопасности. Однако через 1 год лечение чаще всего не прекращается, а у большинства пациентов при его эффективности продолжается неопределенное время. В отличие от первичной неэффективности терапии (пациенты не отвечают на индукционный курс биологическим препаратом) вторичная неэффективность возникает, когда пациент, изначально ответивший на биологический агент, со временем его теряет [18]. Возникают трудности, так как на данный момент термин «ускользание» эффекта недостаточно определен. Нет договоренности в том, сколько должен длиться первичный ответ, чтобы появившиеся после него симптомы считать вторичной потерей ответа или «ускользанием» эффекта. Первичное отсутствие ответа определяется в конце индукционного курса. В связи с этим логично и практично было бы отсчитывать время появления симптомов с этой точки у пациентов, которые завершили индукционный курс и ответили на него. Однако на практике вторичная потеря ответа рассматривается с первого введения поддерживающего курса, т.е. через 8 нед после последнего введения индукционного курса для инфликсимаба и через 2 нед после последнего введения индукционного курса (40 мг) адалимумаба [19]. Рабочая группа ЕССО определяет потерю ответа как возобновление симптомов, которое можно подтвердить, например, изменением индекса активности БК CDAI более

70 единиц [20].

По разным данным, примерно у 40% пациентов, независимо от выбранного биологического агента, возникает «ускользание» эффекта [21, 22], требующее изменения режима введения [23, 24], смены одного анти-ФНО препарата на другой, дополнительной медикаментозной терапии или хирургического вмешательства [25].

В большинстве случаев «ускользанием» эффекта принято считать рецидив заболевания на фоне поддерживающего курса при наличии первичного клинического ответа на данную терапию. Однако на практике возможны два варианта развития событий:

1) ухудшение состояния на фоне анти-ФНО терапии: возобновление симптомов, которые, возможно, связаны с активностью ВЗК;

2) «ускользание» эффекта анти-ФНО терапии: возобновление симптомов, связанных с воспалительной активностью ВЗК на фоне анти-ФНО терапии, которые являются достаточно тяжелыми и длительными и требуют изменения режима иммуномодуляторов или хирургического вмешательства в объеме резекции воспаленного участка кишки. В связи с этим активность ВЗК должна быть подтверждена лабораторными, эндоскопическими, гистологическими и визуализационными методами. Пациенты с таким «ускользанием» эффекта дальше делятся на две группы: тех, кто ответит на оптимизацию режима введения и дозы, и тех, кому потребуется заменить препарат [19].

Смена анти-ФНО препарата в связи с потерей ответа

Чаще всего переход с одного препарата на другой связан именно с «ускользанием» эффекта или первичной неэффективностью терапии. В ряде исследований показана эффективность адалимумаба при наличии «ускользания» эффекта от инфликсимаба. A. Oussalah и соавт. [26] описана эффективность лечения адалимумабом в течение 3 лет у пациентов, устойчивых к терапии инфликсимабом, и пациентов с «ускользанием» эффекта. В это исследование были включены 53 пациента с БК. Эффективным считалось лечение, при котором не возникло «ускользания» эффекта, не было зафиксировано побочных действий и не потребовалось серьезного хирургического вмешательства. Клинический ответ отмечен у 77,2, 67 и 50,8% пациентов на 26, 52 и

130-й неделе соответственно. Хирургическое вмешательство не потребовалось 82,5% пациентов через 26, 52 и 130 нед. Побочные действия выявлены у 58,5% пациентов, однако к прекращению терапии это привело только в 17% случаев. L. Peyrin-Biroulet и соавт. [27] провели открытое исследование эффективности адалимумаба у 24 пациентов с БК, ранее ответивших на терапию инфлексимабом, но со временем потерявших ответ. Конечной точкой считали наличие ремиссии на 52-й неделе (определяли как индекс CDAI менее 150). Адалимумаб вводили подкожно по схеме 80 мг/40 мг на 0 и 2-й неделе и далее по 40 мг через 1 нед. Клиническая ремиссия наблюдалась у 67 и 58% пациентов через 4 и 26 нед соответственно и сопровождалась снижением среднего уровня С-реактивного белка (СРБ) с 31,8 мг/мл (исходно) до 9,7 мг/мл к 52-й неделе. У 75% пациентов наблюдалась бесстероидная ремиссия.

Имеются также аналогичные исследования применения инфликсимаба при неэффективности адалимумаба. M. Chaparrо и соавт. [28] показано, что инфликсимаб эффективен у пациентов, которые прекратили терапию адалимумабом из-за развития побочных действий препарата или «ускользания» эффекта. Все пациенты, прекратившие терапию адалимумабом в связи с «ускользанием» эффекта, ответили на лечение инфликсимабом. Все пациенты, прекратившие терапию адалимумабом в связи с развитием побочных действий, ответили на лечение инфликсимабом и оставались в стадии ремиссии в течение всего наблюдения. Двое из них вновь отметили нежелательные явления. В свою очередь, ни у одного из пациентов, прекративших терапию адалимумабом в связи с частичным ответом, ремиссия достигнута не была.

Смена анти-ФНО препарата при его эффективности

G. Van Assche и соавт. [29] представили результаты первого рандомизированного исследования (SWITCH), посвященного избирательному переходу с инфликсимаба на адалимумаб у пациентов с БК с длительным ответом на инфликсимаб. В исследование были включены 73 пациента с БК, получавшие инфликсимаб в дозе 5 мг/кг не менее 6 мес со стабильной периодичностью 6-8 нед, и имевшие стойкий ответ на проводимую терапию. Из исследования были исключены пациенты, ранее получавшие адалимумаб, с дозой инфликсимаба более

5 мг/кг и нуждающиеся в хирургическом лечении. Все пациенты были рандомизированы на две группы. Пациенты 1-й группы продолжали получать терапию инфликсимабом (5 мг/кг), а во 2-й - препарат был заменен (назначен адалимумаб с индукционной дозой 80 мг и далее поддерживающей дозой 40 мг каждые 2 нед в течение 54 нед). В ходе исследования дозу инфликсимаба могли повышать до 10 мг/кг, сокращать промежутки между введениями до 4 нед, а также между введениями адалимумаба - до 1 нед. Были разрешены короткие (до 4 нед) курсы гормональной терапии. Кроме того, при «ускользании» эффекта или неэффективности терапии был возможен переход в другую группу. В качестве конечных точек исследования рассматривали долю пациентов в группе адалимумаба, предпочитающих адалимумаб инфликсимабу, и долю пациентов, которым потребовалась терапия спасения короткими курсами кортикостероидов или более интенсивная терапия анти-ФНО, или прекращение терапии анти-ФНО. Дополнительными конечными точками являлись инфузионные и инъекционные реакции и количество пациентов, у которых индекс CDAI повысился более чем на 100 единиц от исходного.

Через 1 год значительно большей доле пациентов из группы адалимумаба потребовалось увеличить дозу или прекратить терапию из-за потери ответа или резистентности, чем из группы инфликсимаба (47 и 16 соответственно, р=0,006). Прекратили терапию (в основном из-за потери ответа) 10 пациентов из группы адалимумаба и только 1 пациент из группы инфликсимаба (р=0,003). Ни одному пациенту, в ходе исследования перешедшему из группы инфликсимаба в группу адалимумаба в связи с потерей ответа, не потребовалось отменять препарат в связи с его неэффективностью. Среди зафиксированных побочных действий 5 случаев были связаны с осложнениями БК и наблюдались у пациентов, переведенных на адалимумаб. Также в ходе исследования оценивали предпочтения пациентов из группы адалимумаба. Было показано, что в основном они предпочитали адалимумаб. Авторы сделали вывод о том, что избирательный переход с инфликсимаба на адалимумаб у пациентов с хорошо контролируемым стабильным течением БК приводит к потере ответа и развитию резистентности в течение

1 года, и рекомендуют оставаться на первом анти-ФНО препарате (инфликсимабе).

Если сопоставить сведения, представленные в SWITCH и других исследованиях, то по эффективности и иммуногенности они соответствуют полученным ранее данным. Так, в исследовании CHARM [30] ремиссия была достигнута у 51% пациентов в течение 1 года, в том числе и у пациентов, потребовавших еженедельного введения препарата в связи с «ускользанием» эффекта, что аналогично данным, полученным в исследовании SWITCH (53% пациентов имели ответ). В исследовании CLASSIC II также приведены похожие результаты: доля пациентов, требующих усиления терапии, составила 35%, а «ускользание» эффекта зафиксировано в 16% случаев [16].

Таким образом, преимущество продолжения лечения инфликсимабом по сравнению с переходом на адалимумаб в SWITCH, по-видимому, связано не с более низкой по сравнению с ожидаемой эффективностью и переносимостью адалимумаба, а с несколькими факторами, повлиявшими на исход исследования.

Во-первых, в него были включены только пациенты, находившиеся на биологической терапии, у которых имелся длительный стойкий ответ. Исходя из различий строения молекул антител и их свойств, можно предположить, что эта группа лучше ответит на продолжение терапии тем же препаратом, чем на другой препарат, в то время как в группе пациентов, перешедших на адалимумаб, следует ожидать иммуногенность, аналогичную общей популяции.

Во-вторых, в исследовании SWITCH у всех пациентов измеряли уровень препаратов в сыворотке, и было показано, что в группах инфликсимаба и адалимумаба концентрация вещества стабильна на протяжении всего исследования. Однако есть данные о том, что «ускользание» эффекта связано с низкой концентрацией препарата в сыворотке или с высокой концентрацией антител к нему. Основываясь на этих сведениях, F. Vincent и соавт. [31] приводят рекомендации по смене препарата. Ими описано, что переход на аналогичный препарат эффективен при низкой концентрации препарата и отсутствии или наличии антител к нему, но не эффективен при наличии достаточной концентрации и отсутствии антител к нему. Данных, приведенных в исследовании SWITCH, недостаточно для того, чтобы судить о более низкой эффективности любого из препаратов.

В-третьих, пациенты, отобранные для перехода на адалимумаб, получали индукционную дозу 80-40 мг. Результаты, полученные в исследовании CLASSIC I, свидетельствуют о том, что адалимумаб эффективен для индукции (в дозе 160/80 мг) и поддержания ремиссии (40 мг) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БК каждые 2 нед [15]. Однако данных о необходимости полного индукционного курса при переходе с одного препарата на другой также нет.

Рабочая гипотеза исследования заключалась в том, что пациенты предпочитают подкожное введение препарата. Тем не менее опрашивали о предпочтениях только пациентов, перешедших на адалимумаб. Около 30% пациентов из этой группы прекратили лечение из-за развития побочных эффектов. Возможно, что часть этих больных предпочли бы стабильное лечение инфликсимабом.

Результаты исследования SWITCH позволяют сделать вывод о том, что избирательный переход от инфликсимаба на адалимумаб у пациентов с длительной ремиссией, индуцированной инфликсимабом, ведет к более плохим исходам терапии как в отношении безопасности, так и эффективности. Однако данных по обратному переходу нет.

Опубликованы результаты еще одного открытого одноцентрового исследования, проведенного в Голландии, с подобным дизайном [32]. В него были включены 29 пациентов с БК, получавших терапию инфликсимабом не менее 6 мес. Из исследования исключали пациентов, у которых были увеличены дозы инфликсимаба или сокращены промежутки между введениями за 2 мес до начала исследования, пациенты, ранее получавшие адалимумаб и прекратившие терапию инфликсимабом. Также критериями исключения являлись наличие среднетяжелой или тяжелой атаки (индекс Harvey-Bradshaw более 8), беременность или кормление грудью, необходимость хирургического вмешательства и парентеральное питание. В исследование также включали пациентов с легкой активностью БК (индекс Harvey-Bradshaw 4-8) со стабильной симптоматикой и поддерживающей терапией, так как, по мнению авторов, такие пациенты не нуждались в срочной замене анти-ФНО препарата. Допускалась сопутствующая терапия 5-АСК, преднизолоном, будесонидом, тиопуринами, метотрексатом, если за 2 мес до начала исследования эти препараты принимались в стабильной дозировке. Терапию адалимумабом начинали через 4-6 нед после отмены инфликсимаба. Пациентам с легкой активностью (на основании индекса Harvey-Bradshaw и уровня СРБ) проводился индукционный курс в дозе 160 мг/ 80 мг, а пациентам без признаков активности - в дозе 80 мг/40 мг, и далее 40 мг каждые 14 сут в качестве поддерживающей терапии на протяжении 54 нед. При появлении признаков обострения допускалось сокращение промежутков между введениями до 1 нед или добавление кортикостероидов. Мониторинг проводили на 12 и 54-й неделе, при этом оценивали индекс Harvey-Bradshaw и лабораторные параметры.

В конце исследования пациентов опрашивали об их предпочтениях (инфликсимаб, адалимумаб или отсутствие существенных различий). Первичной конечной точкой считали прекращение терапии адалимумабом.

К 54-й неделе 72% пациентов продолжали терапию адалимумабом, 4 пациентам потребовалась более интенсивная терапия, 8 (28%) человек прекратили лечение, из них 3 ранее уже требовалось усиление терапии. Отмена адалимумаба у 3 пациентов была связана с повышением уровня СРБ, радиологическими и эндоскопическими данными активного процесса, у 1 пациента - с астенией и абдоминальной болью на фоне эндоскопической ремиссии, у 4 - в связи с нежелательными явлениями. После прекращения терапии 4 пациента вернулись к терапии инфликсимабом, ни у одного из них инфузионных реакций не отмечено. На монотерапию азатиоприном перешли 4 пациента. У половины пациентов, прекративших лечение адалимумабом, отмечено повышение СРБ по сравнению с исходными значениями.

Результаты опроса в конце исследования свидетельствуют о том, что 12 пациентов предпочли адалимумаб в связи с удобством применения, 13 пациентов выбрали инфликсимаб (9 по причинам эффективности, 4 - безопасности), 4 пациента не высказали определенных предпочтений. Авторы сделали вывод об отсутствии необходимости перехода с инфликсимаба на адалимумаб без клинических показаний.

Выводы, которые делают авторы, в целом сходны, однако полученные в двух исследованиях результаты отличаются. Тем не менее сравнивать их не представляется возможным из-за существенных отличий в дизайне исследований. Так, во втором исследовании не было группы сравнения. Кроме того, популяция пациентов была неоднородной, и в исследовании также участвовали пациенты с легкой активностью, в то время как в SWITCH все пациенты имели стойкий ответ на предыдущую терапию инфликсимабом. Отличаются эти два исследования также режимом дозирования во время индукционного курса адалимумаба: в первом для всех пациентов проводился одинаковый индукционный курс, а во втором применялись два варианта дозировки, причем выбор определялся исследователем на основании клинических проявлений.

Заключение

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что применение антицитокиновых препаратов при БК является эффективным методом лечения. В то же время эффективность любого из этих препаратов ниже при переходе с одного на другой, чем при первичном их назначении. Если переход связан с «ускользанием» эффекта, то он оправдан, так как способствует продолжению терапии и помогает избежать осложнений и хирургических вмешательств, в то время как при эффективности одного антицитокинового препарата переход на другой нецелесообразен. В настоящее время в связи с тем, что нет достаточных данных, касающихся механизмов действия и предикторов терапевтического ответа на биологическую терапию, назначение и смену биологического препарата следует осуществлять на основании показаний.

Список литературы:

  1. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М: Миклош 2008; 400.
  2. Ассоциация колопроктологов России. Российская группа по изучению воспалительных заболеваний кишечника. Российские рекомендации по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника. М 2012.
  3. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O., Lémann M., Söderholm J., Colombel J.F., Danese S., D'Hoore A., Gassull M., Gomollón F., Hommes D.W., Michetti P., O'Morain C., Oresland T., Windsor A., Stange E.F., Travis S.P.; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis 2010; 4 (1): 28-62.
  4. Hanauer S.B., Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2 (5): 379-388.
  5. Lichtenstein G.R., Hanauer S.B., Sandborn W.J.; Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology. Management of Crohn's diseaseinadults. Am J Gastroenterol 2009; 104 (2): 465-483.
  6. Prefontaine E., Sutherland L.R., Macdonald J.K., Cepoiu M. Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD000067. doi: 10.1002/14651858.CD000067.pub2.
  7. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Disease activity courses in a regional cohort of Crohn's disease patients. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 699-706.
  8. Wilkins T., Jarvis K., Patel J. Diagnosis and management of Crohn's disease. Am Fam Physician 2011; 84 (12): 1365-1375.
  9. FascÌ Spurio F., Aratari A., Margagnoni G., Doddato M.T., Papi C. Early treatment in Crohn's disease: do we have enough evidence to reverse the therapeutic pyramid? J Gastrointestin Liver Dis 2012; 21 (1): 67-73.
  10. Molnár T., Farkas K., Nyári T., Szepes Z., Nagy F., Wittmann T. Frequency and predictors of loss of response to infliximab or adalimumab in Crohn's disease after one-year treatment period - a single center experience. J Gastrointestin Liver Dis 2012; 21 (3): 265-269.
  11. Kestens C., van Oijen M.G., Mulder C.L., van Bodegraven A.A., Dijkstra G., de Jong D., Ponsioen C., van Tuyl B.A., Siersema P.D., Fidder H.H., Oldenburg B.; Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC). Adalimumab and infliximab are equally effective for Crohn's disease in patients not previously treated with anti-tumor necrosis factor-&agr; agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (7): 826-831.
  12. Etchevers M.J., Orda I., Richart E. Optimizing the Use of Tumour Necrosis Factor Inhibitors in Crohn's Disease: A Practical Approach. Drugs 2010; 70: 109-120.
  13. Thomson A.B., Gupta M., Freeman H.J. Use of the tumor necrosis factor-blockers for Crohn's disease. World J Gastroenterol 2012; 18 (35): 4823-4854.
  14. Colombel J.F., Sandborn W.J., Reinisch W., Mantzaris G.J., Kornbluth A., Rachmilewitz D., Lichtiger S., D'Haens G, Diamond R.H., Broussard D.L., Tang K.L., van der Woude C.J., Rutgeerts P.; SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362 (15): 1383-1395.
  15. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., Maclntosh D., Panaccione R., Wolf D., Pollack P. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130 (2): 323-333.
  16. Sandborn W.J., Hanauer S.B., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., Maclntosh D.G., Panaccione R., Wolf D., Kent J.D., Bittle B., Li J., Pollack P.F. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56 (9): 1232-1239.
  17. Zorzi F., Zuzzi S., Onali S., Calabrese E., Condino G., Petruzziello C., Ascolani M., Pallone F., Biancone L. Efficacy and safety of infliximab and adalimumab in Crohn's disease: a single centre study. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35 (12): 1397-1407.
  18. Gisbert J.P., Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review. Am J Gastroenterol 2009; 104 (3): 760-167.
  19. Ben-Horin S., Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (9): 987-995.
  20. Allez M., Karmiris K., Louis E., Van Assche G., Ben-Horin S., Klein A., Van der Woude J., Baert F., Eliakim R., Katsanos K., Brynskov J., Steinwurz F., Danese S., Vermeire S., Teillaud J.L., Lémann M., Chowers Y. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis 2010; 4: 355-366.
  21. Gisbert J.P., Panes J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review. Am J Gastroenterol 2009; 104: 760-767.
  22. Billioud V., Sandborn W.J., Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn's disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2011; 106: 674-684.
  23. Karmiris K., Paintaud G., Noman M., Magdelaine-Beuzelin C., Ferrante M., Degenne D., Claes K., Coopman T., Van Schuerbeek N., Van Assche G., Vermeire S., Rutgeerts P. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn's disease. Gastroenterology 2009; 137: 1628-1640.
  24. Gisbert J.P., Panes J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review. Am J Gastroenterol 2009; 104: 760-767.
  25. De Ridder L., Rings E.H., Damen G.M., Kneepkens C.M., Schweizer J.J., Kokke F.T., Benninga M.A., Norbruis O.F., Hoekstra J.H., Gijsbers C.F., Escher J.C. Infliximab dependency in pediatric Crohn's disease: long-term follow-up of an unselected cohort. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 353-358.
  26. Oussalah A ., Babouri A., Chevaux J.B., Stancu L., Trouilloud I., Bensenane M., Boucekkine T., Bigard M.A., Peyrin-Biroulet L. Adalimumab for Crohn's disease with intolerance or lost response to infliximab: a 3-year single-centre experience. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29 (4): 416-423.
  27. Peyrin-Biroulet L., Laclotte C., Bigard M.A. Adalimumab maintenance therapy for Crohn's disease with intolerance or lost response to infliximab: an open-label study. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (6): 675-680.
  28. Chaparro M., Andreu M., Barreiro-de Acosta M., García-Planella E., Ricart E., Domènech E., Esteve M., Merino O., Nos P., Peñalva M., Gisbert J.P. Effectiveness of infliximab after adalimumab failure in Crohn's disease. World J Gastroenterol 2012; 18 (37): 5219-5224.
  29. Van Assche G., Vermeire S., Ballet V., Gabriels F., Noman M., D'Haens G., Claessens C., Humblet E., Vande Casteele N., Gils A., Rutgeerts P. Switch to adalimumab in patients with Crohn's disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomized SWITCH trial. Gut 2012; 61 (2): 229-234.
  30. Colombel J.F., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Kamm M.A., Yu A.P., Wu E.Q., Pollack P.F., Lomax K.G., Chao J., Mulani P.M. Comparison of two adalimumab treatment schedule strategies for moderate-to-severe Crohn's disease: results from the CHARM trial. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1170-1179.
  31. Vincent F.B., Morand E.F, Murphy K., Mackay F., Mariette X., Marcelli C. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013; 72 (2): 165-178.
  32. Hoentjen F., Haarhuis B.J., Drenth J.P., de Jong D.J. Electiveswitching from infliximab to adalimumab in stable Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (4): 761-766.