Ген Glioma-associated oncogene 1 (GLI1), расположенный на хромосоме 12q13.3—14.1, кодирует цинк-пальцевый транскрипционный фактор семейства Kruppel и является эффектором сигнального пути Sonic hedgehog (SHH) [1]. Впервые GLI1 был идентифицирован в 80-х годах прошлого века в связи с его амплификацией в глиобластомах [2]. Позднее увеличение количества копий GLI1 было обнаружено во многих злокачественных новообразованиях, включая карциномы пищевода, печени, желудка, молочной и поджелудочной желез, а также меланому, некоторые альвеолярные рабдомиосаркомы и остеосаркомы [3]. Предполагается, что GLI1 играет важную роль в онкогенезе [4].

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению опухолей, ассоциированных с геном GLI1. Несмотря на активные исследования, эти новообразования недостаточно представлены в современных классификациях Всемирной организации здравоохранения [5, 6]. На данный момент описано по меньшей мере 5 нозологических форм: перицитома с транслокацией t(7; 12), плексиформная фибромиксома (ПФМ), гастробластома (ГБЛ), эпителиоидная неоплазия с перестройкой гена GLI1 и мезенхимальная опухоль с амплификацией гена GLI1, однако четкие критерии классификации отсутствуют. Неясно, представляют ли они различные клинико-морфологические проявления единого заболевания или являются отдельными сущностями. Этот вопрос имеет ключевое значение для определения стратегий диагностики и лечения.

Представляем наблюдение опухоли желудка у девочки 6 лет, впервые обратившейся к врачу в 2016 г. с жалобами на дискомфорт в животе. По данным ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии у ребенка выявлена опухоль диаметром до 5 см, локализованная в слизистой оболочке желудка, с инвазией в мышечную оболочку. Выполнена эндоскопическая клиновидная резекция.

Микроскопически опухоль состояла из солидных полей мономорфных веретеновидных клеток с овальными ядрами, мелкодисперсным хроматином и неразличимыми ядрышками. Клетки формировали пучки и переплетающиеся тяжи, разделенные тонкими ветвящимися сосудами в скудной строме с очаговым миксоматозом. Митотическая активность была низкой (<1 митоза на 10 полей зрения при увеличении в 400 раз). Очаги некроза и выраженная ядерная атипия отсутствовали (см. рисунок, а—г).

Морфологическое строение и иммунофенотип плексиформной фибромиксомы.

а — многоузловое строение опухоли, опухолевые узлы разделены фиброзными септами; б — клетки опухоли среднего размера, формируют солидные поля и короткие пучки; в — в структуре опухоли прослеживается сеть из тонких ветвящихся капилляров, строма с признаками миксоматоза; г — определяется инвазивный рост опухоли в мышечную оболочку желудка, строма с выраженными миксоматозом, ×100; д — определяется экспрессия PanCK в опухолевых клетках; е — экспрессия SMA в опухолевых клетках была менее выраженной, чем в гладкомышечных клетках стенок сосудов.

а–г — окраска гематоксилином и эозином; д,е — иммуногистохимическая реакция. а — ×10, б, в, д, е — ×200, г — ×100.

При проведении иммуногистохимического исследования была выявлена экспрессия опухолевыми клетками SMA, PanCK (см. рисунок, д, е). Маркеры S100, desmin, CD34, DOG1 и CD117, CD56 были негативными.

Несмотря на отсутствие результатов генетического исследования на момент постановки диагноза, характерные гистологические и иммуногистохимические особенности опухоли, а также ее доброкачественное клиническое течение позволили классифицировать опухоль как ПФМ. Данная опухоль имеет специфическую морфологию и иммунофенотип, что делает возможным установление диагноза даже без молекулярно-генетического подтверждения.

Опухоль была удалена радикально. Дальнейшее лечение не проводилось. В настоящее время, спустя 7 лет после операции, у ребенка отсутствуют признаки заболевания, что подтверждает доброкачественный характер опухоли.

При ретроспективном FISH-исследовании была выявлена амплификация гена DDIT3, расположенного на хромосоме 12q13.3, при отсутствии амплификации генов MDM2 и GLI1 (использовался зонд для выявления вариаций количества копий гена GLI1 (GLI1/Cen12)). Эти молекулярно-генетические находки согласуются с описанными в литературе особенностями ПФМ и подтверждают правильность трактовки гистологических изменений.

Таким образом, диагноз ПФМ в данном случае был установлен на основании характерных гистологических и иммуногистохимических особенностей опухоли, а также ее доброкачественного клинического течения. Ретроспективное выявление специфического молекулярно-генетического профиля опухоли подтвердило правильность диагностического заключения.

ПФМ впервые описана Y. Takahashi и соавт. [7] в 2007 г. как многоузловая опухоль желудка, состоящая из мономорфных веретеновидных клеток, формирующих плексиформные и миксоидные структуры. В 2009 г. M. Miettinen и соавт. [8] представили серию из 12 случаев аналогичных новообразований, подчеркивая их доброкачественное течение и отсутствие рецидивов и метастазов при длительном наблюдении.

Морфологически ПФМ представляет собой многоузловую опухоль, состоящую из мономорфных веретеновидных клеток без признаков атипии, формирующих плексиформные структуры. Характерно наличие множества тонкостенных ветвящихся сосудов. Строма опухоли может быть миксоидной, фибромиксоидной или хондромиксоидной. Иммуногистохимически в клетках опухоли определяется экспрессия SMA, при этом реакция с антителами к desmin, S100, CD117, DOG1 и CD34 отрицательная [9, 10].

В 2016 г. L. Spans и соавт. [9] впервые выявили в ПФМ специфическую генетическую аномалию — перестройку MALAT1::GLI1. Примечательно, что идентичная перестройка MALAT1::GLI1 была обнаружена в ГБЛ — другой редкой опухоли желудка [10].

ГБЛ впервые описана M. Miettinen соавт. [11] в 2009 г. как двухфазная опухоль желудка, состоящая из эпителиальных и веретеновидных клеток. В отличие от ПФМ, ГБЛ характеризуется более агрессивным клиническим течением с возможностью развития рецидивов и метастазов [12].

Морфологически ГБЛ представляет собой опухоль, состоящую из двух компонентов: эпителиального, формирующего железистые и сосочковые структуры, и веретеноклеточного, располагающегося в миксоидной или фиброзной строме. Оба компонента опухоли экспрессируют CD56, CD10 и vimentin, при этом эпителиальный компонент дополнительно экспрессирует PanCK и EMA [13].

В 2017 г. R. Graham и соавт. [10] выявили в ГБЛ перестройку MALAT1::GLI1, идентичную таковой в ПФМ.

Наличие идентичной генетической перестройки MALAT1::GLI1 в двух различных опухолях желудка — ПФМ и ГБЛ — поднимает вопрос об их возможной патогенетической общности. Однако различия в морфологии (мономорфная против двухфазной) и клиническом течении (доброкачественное против потенциально агрессивного) указывают на необходимость дальнейших исследований для уточнения взаимосвязи этих новообразований [14]. Вероятно, перестройка MALAT1::GLI1 в ПФМ и ГБЛ является примером идентичных генетических событий в несвязанных опухолях подобно тому, как это наблюдается для перестройки EWSR1::ATF1 в светлоклеточной саркоме и ангиоматоидной фиброзной гистиоцитоме [15, 16].

Интересным феноменом в представленном клиническом случае является то, что опухоль с предполагаемой перестройкой гена GLI1 (MALAT1::GLI1) демонстрировала амплификацию соседнего гена DDIT3. Амплификация гена DDIT3 в случаях, где GLI1 перестроен, но не амплифицирован, может свидетельствовать о дополнительных изменениях в области 12q13.3, которая охватывает как ген GLI1, так и соседние гены, включая DDIT3 [17]. Возможно, эти изменения могут быть частью более широкого процесса геномной нестабильности в опухолевых клетках. Такие события могут способствовать развитию и прогрессированию опухоли, усиливая экспрессию GLI1 и смежных генов, что может быть связано с патогенезом и биологическим поведением опухолевых клеток.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение и обзор литературы свидетельствуют, что ПФМ и ГБЛ — редкие новообразования желудка, характеризующиеся наличием специфической генетической перестройки MALAT1::GLI1. С учетом новых данных эти опухоли входят в условный новый спектр новообразований с альтерациями гена GLI1.

Несмотря на общую генетическую аномалию, ПФМ и ГБЛ имеют различия в морфологии и клиническом течении, что указывает на необходимость дальнейших исследований для уточнения их взаимосвязи и потенциальной реклассификации в свете новых знаний об опухолях с аномалиями гена GLI1. Кроме того, требуется изучение роли характера генетических изменений GLI1 в определении клинико-морфологических особенностей опухолей этого спектра.

Интеграция накапливающихся знаний об опухолях с альтерациями гена GLI1 в диагностические алгоритмы и терапевтические подходы будет способствовать улучшению результатов лечения пациентов с этими редкими новообразованиями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.