Аденокарцинома легкого на фоне обычной интерстициальной пневмонии

Сочетание аденокарциномы легкого и легочного фиброза, по данным разных авторов, составляет от 2,7 до 48%. Частота возникновения увеличивается с каждым годом после постановки диагноза идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) [1, 2]. Представляем клинико-морфологический анализ аутопсийного наблюдения аденокарциномы легкого, развившейся на фоне ИЛФ.

В клинику поступила пациентка 78 лет с жалобами на выраженную одышку, сухой кашель, слабость, лихорадку до 38 °C. Из анамнеза известно, что в 2005 г. впервые появились жалобы на слабость, артралгии, плотный отек кожи рук и нарушение глотания. Тогда же предположительно был поставлен диагноз перекрестного синдрома системного склероза и полимиозита. В течение года проводилась терапия с использованием системных глюкокортикостероидов (ГКС) и метотрексата с дальнейшей постепенной отменой препаратов и полным разрешением клинической симптоматики и нормализацией лабораторных показателей.

Ухудшение состояния произошло в марте 2019 г. после переохлаждения, когда появились лихорадка, сухой кашель и одышка. При поступлении в клинику состояние больной тяжелое, выражены признаки дыхательной недостаточности. При МСКТ определялись двусторонние очагово-инфильтративные сливные изменения (рис. 1) без лимфаденопатии, при исследовании функции внешнего дыхания отмечены выраженные рестриктивные изменения. Результаты лабораторных исследований: признаки системного воспалительного ответа, а также высокий уровень антител к цитоплазматическому антигену SS-A(RO) расценены как проявления ранее перенесенного синдрома перекреста (системная склеродермия/полимиозит). Полученные данные не позволяли исключить поражение легких в рамках системных заболеваний соединительной ткани, а также интерстициальные заболевания легких. Четких данных, подтверждающих наличие новообразования, бактериальной и специфической инфекции, не получено. Проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно с последующим назначением метипреда перорально. Достигнут краткосрочный положительный эффект. В дальнейшем состояние пациентки ухудшилось, нарастала дыхательная недостаточность и появились лабораторные признаки системного воспалительного ответа. При МСКТ установлена отрицательная динамика: увеличение зон консолидации, резкое утолщение интерстиция и снижение воздушности легочной ткани. Несмотря на проводимые лечебные мероприятия, состояние пациентки прогрессивно ухудшалось, через 45 дней после госпитализации на фоне прогрессирующей дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности она умерла.

Рис. 1. МСКТ легких — аксиальный срез.

В язычковых сегментах левого легкого, во 2-м и 6-м сегментах правого легкого определяются множественные округлые очаги. Справа очаги имеют тенденцию к слиянию с образованием зон консолидации неоднородной структуры. В нижних долях обоих легких и в 4-м сегменте слева зоны повышения плотности по типу матового стекла без четких границ и утолщение внутридолькового интерстиция (больше справа). В 6-м сегменте слева паравертебрально определяется зона консолидации неоднородной структуры с воздушной бронхограммой и единичными вздутыми дольками.

Основной: J96.0. Конкурирующие заболевания: 1) хроническое интерстициальное заболевание легких: криптогенная организующаяся пневмония, леченная ГКС; 2) злокачественное новообразование бронхов или легких, выходящее за пределы одной доли и более.

Осложнения. Полисегментарная пневмония тяжелого течения. Дыхательная недостаточность III степени. Продленная неинвазивная ИВЛ. Продленная ИВЛ. Инфаркт миокарда 2-го типа без зубца Q неуточненной локализации от 17.06.19. Нарушения ритма и проводимости сердца: тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, частая желудочковая экстрасистолия, AB-блокада I степени, преходящая БПНПГ, асистолия. Острая левожелудочковая недостаточность (Killip IV стадии). Легочная гипертензия средней тяжести. Антибиотикоассоциированный энтероколит, вызванный Cl. difficile. Сосудистое расстройство с эпизодами спутанности сознания. Реанимационные мероприятия: непрямой массаж сердца, катетеризация правой подключичной вены, катетеризация мочевого пузыря.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени, риск ССО 3. Атеросклероз аорты, коронарных, мозговых артерий. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, рефлюкс-эзофагит. Хронический бронхит. Узловой зоб. Кисты почек. Фиброзно-кистозная мастопатия. Коксартроз. Overlap-синдром: системная склеродермия/полимиозит, леченный ГКС (в анамнезе).

На вскрытии легкие красно-бурого цвета с явлениями отека. В верхней доле левого легкого в S_III и нижней доле правого легкого в S_IX—X пальпаторно определялись субплеврально расположенные зоны выраженного уплотнения легочной ткани. На разрезе в соответствующих локализациях участки сероватого цвета плотноэластической консистенции с фестончатыми краями размером около 3×3 см каждый (рис. 2). В окружающей ткани обращали на себя внимание белесоватые фиброзные тяжи, пронизывающие ткань легкого в большей степени в периферических участках, склерозированные стенки сосудов, местами отмечалось наличие многочисленных сероватых эластичных очагов небольших размеров без четких границ. В нижних долях обоих легких снижение воздушности легочной ткани, плотноватая их консистенция, наличие гнойного экссудата в просветах мелких бронхов. При исследовании других органов обнаруженные изменения были неспецифическими: головной мозг с явлениями отека; коронарные артерии с наличием бляшек, суживающих просвет до 25%; признаки хронического венозного полнокровия — мускатная печень, цианотическая индурация селезенки.

Рис. 2. Нижняя доля правого легкого с опухолью, вблизи опухоли фиброзные тяжи и склерозированные сосуды.

При микроскопическом исследовании ткани легкого в участках, граничащих с зонами фиброза, обнаружена немуцинозная инвазивная аденокарцинома (рис. 3, а). Опухоль со стелющимся характером роста, что подразумевает распространение вдоль альвеолярных перегородок столбчатых эпителиальных клеток, напоминающих пневмоциты II порядка с явлениями умеренной/выраженной цитологической атипии. В зонах инвазивного роста отмечалось формирование сосочковых и тубулярных структур опухоли. Местами опухолевые клетки располагались в альвеолярных пространствах, в том числе в предсуществующих «сотовых» структурах легкого, характерных для гистологического паттерна обычной интерстициальной пневмонии (рис. 3, б). Наряду с «сотовыми» структурами выявлялись типичные миофибробластические фокусы, состоящие из рыхлой миксоидной стромы с наличием фибробластов, групп миофибробластов и лимфоидно-плазмоцитарных клеток (рис. 3, в, г). В очагах фиброза и стенках «сотовых» структур определялись участки гиперплазированных гладкомышечных элементов. Местами присутствовал феномен «временной неоднородности» — на фоне зрелого фиброза очаги более молодой соединительной ткани. Лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация выражена незначительно в виде рассеянных очагов. Иммуногистохимическое исследование подтвердило железистую дифференцировку опухоли с экспрессией TTF-1 (Leica, Clone SPT24) и MCK AE1/AE3 (Leica, Clone AE1 and AE3) (рис. 3, д, е).

Рис. 3. Микроскопическое и иммуногистохимическое исследование ткани легкого с опухолью.

а — немуцинозная аденокарцинома легкого со стелющимся характером роста и формированием сосочковых структур; б — инвазия опухоли в интерстиций легкого с признаками обычной интерстициальной пневмонии; в — зона обычной интерстициальной пневмонии с миофибробластическим фокусом и лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией; г — остатки «сотовых» структур с опухолевыми клетками и прилежащий миофибробластический фокус; д — MCK AE1/AE3 в раковых клетках тубулярных структур опухоли; е — TTF1 в ядрах клеток опухоли в зонах со стелющимся ростом; а — г — окраска гематоксилином и эозином; д, е — иммунопероксидазная реакция.

На основании данных вскрытия поставлен диагноз: мультицентрическая немуцинозная инвазивная аденокарцинома правого и левого легких со стелющимся характером роста на фоне обычной интерстициальной пневмонии.

Основное заболевание: стелющаяся аденокарцинома с поражением III сегмента левого и IX—X сегмента правого легкого.

Фоновое заболевание: обычная интерстициальная пневмония, леченная ГКС.

Осложнения: хронический гнойный бронхит; псевдомембранозный колит (клинически, исследование кала на токсин B Cl. difficile от 14/06/19 — результат положительный). Хроническое венозное полнокровие внутренних органов: мускатная печень, цианотическая индурация селезенки. Отек легких. Отек головного мозга.

Реанимационные мероприятия: непрямой массаж сердца, катетеризация правой подключичной вены и мочевого пузыря.

Сопутствующие заболевания: атеросклероз аорты (IV стадия, 3-я степень), коронарных артерий (II стадия, 2—3-я степень, стеноз просвета всех артерий на 25%). Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы.

Вопросы патогенетической взаимосвязи обычной интерстициальной пневмонии и аденокарциномы легкого остаются не до конца изученными. Рядом исследователей [2—4, 5] получены доказательства возможной злокачественной трансформации тканевой стволовой клетки легочной ткани, ниша которой располагается в зоне бронхиолоальвеолярного перехода, при нарастающем фиброзе. Активация стволовых клеток необходима для реализации репарации поврежденной ткани. Однако в условиях многократно повторяющегося повреждающего воздействия процессы репарации приобретают патологический характер и, начинаясь от формирования миофибробластических фокусов, способствуют развитию интерстициального фиброза с накоплением генетических и эпигенетических перестроек в нормальной стволовой клетке и сенесентных фибробластических элементах этой зоны [1]. Подобная трансформация в конечном итоге может служить основой для возникновения раковой стволовой клетки с последующим запуском механизмов канцерогенеза, приводящего к развитию злокачественной опухоли [3, 4, 6, 7].

Анализируемое в работе наблюдение подтверждает патогенетическое значение ИЛФ в развитии аденокарциномы легкого. Ведущим фактором канцерогенеза здесь является поражение зоны бронхиолоальвеолярного перехода. Кроме того, длительная терапия ГКС в анамнезе, приводящая к иммунодефициту в условиях дефектного иммунного ответа у пациента с интерстициальным поражением легких при системном заболевании соединительной ткани, также может способствовать развитию опухоли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.