Рак мочевого пузыря (РМП) — одно из наиболее распространенных онкологических урологических заболеваний, занимающее 2-е место по частоте встречаемости среди всех опухолей мочевыделительной системы после рака простаты [1]. В группе всех злокачественных новообразований РМП занимает 10-е место среди представителей обоих полов и 7-е место среди мужского населения [2]. В Российской Федерации доля РМП в общей структуре злокачественных новообразований составляет около 2,8%; среди злокачественных опухолей у мужчин РМП находится на 9-м месте, у женщин — на 18-м [3, 4]. На момент выявления первичной опухоли примерно у 75% пациентов отсутствует инвазия в мышечный слой (немышечно-инвазивный рак — НМИР), при этом опухолевый рост ограничен слизистой оболочкой (стадия Ta) или подслизистой основой (стадия T1); у более молодых пациентов (моложе 40 лет) этот процент еще выше [5].

Одной из многообещающих методик хирургического лечения больных НМИР, приходящих на смену рутинной трансуретральной резекции (ТУР), является удаление опухоли единым блоком (лазерная en-bloc-резекция или L-ERBT). Возможности данной хирургической техники достаточно широки: применение L-ERBT позволяет не только удалить все видимые образования, но и получить качественный биопсийный материал для точного патоморфологического стадирования опухолевого процесса. Морфологическое исследование материала, полученного в ходе первичной резекции опухоли, является важным этапом в диагностике и лечении РМП, поскольку позволяет и стратифицировать пациента в ту или иную группу риска, и разработать тактику его персонализированного послеоперационного ведения [6]. Наиболее значимым критерием качества резекции опухоли считается наличие элементов (пучков) детрузора (detrusor muscle — DM) в макропрепарате, что и позволяет исключить мышечно-инвазивный рак. Статистически доказана корреляция DM в биоптате и некорректным стадированием процесса, а также и рецидивированием опухоли [7]. Таким образом, необходимо отмечать наличие детрузора в патоморфологическом заключении, поскольку этот параметр является крайне важным, в значительной степени определяющим дальнейшую лечебную тактику. Патоморфологическая стадия Т (глубина инвазии), дифференцировка опухоли (параметр G) и степень ее злокачественности — основные морфологические критерии для стратификации пациента по группам риска. При отсутствии детрузора в биоптате достоверная оценка критерия Т не представляется возможной (Тх), а при выраженном термическом повреждении препарата (артифициальные коагуляционные изменения) может быть затруднительна и градация по критерию G. Также не менее важными морфологическими характеристиками являются наличие вариантной гистологии (VH), сопутствующих фокусов карциномы in situ (CIS), лимфоваскулярной (LVI) и периневральной (Pn) инвазии. Присутствие этих дополнительных параметров переводит пациента в подгруппы высокого или наивысшего риска и требует более агрессивного лечения (немедленная радикальная цистэктомия или 3-летний курс БЦЖ) [8].

В последнее время в диагностике НМИР все большее значение придается углубленной морфологической оценке опухоли, поскольку именно она позволяет прогнозировать течение опухолевого процесса и правильно выбирать меры профилактики рецидивирования и прогрессирования [6]. В связи с этим полноценное и более точное исследование биоптата с включением перспективных, дополнительных морфологических характеристик, таких как субклассификация по критерию T1 и детализированная оценка края резекции, приобретает очень важное значение [9].

Исходя из исключительной важности корректной стратификации пациента в группу риска, важно правильно расставить приоритеты, формулируя морфологическое заключение. При этом важно отметить, что полноценная гистологическая оценка экзофитной части опухоли имеет важное значение: в этой части биоптата возможно определение критерия G — степени дифференцировки/злокачественности опухоли, а также VH. Однако ключевую роль в патоморфологическом исследовании имеет подробная оценка морфологических параметров блока «основание опухоли + резецированная стенка». Именно по этой части биоптата можно адекватно определить стадию Т (достоверная оценка уровня инвазии), LVI, Pn и CIS, наличие DM, т.е. всех основных морфологических характеристик опухоли. Хотелось бы отметить некоторые анатомические и возрастные особенности строения стенки мочевого пузыря, которые могут оказать влияние на корректность морфологического заключения, а также выявляемость DM. Так, следует иметь в виду, что в области верхушки пузыря и его дна собственный мышечный слой менее выражен; кроме того, у больных пожилого и старческого возраста (так называемые сенильные пациенты), особенно у женщин, мышечные волокна, формирующие детрузор, обычно тонкие, а толщина их пучков неоднородна, что приводит к «смазанности» границы поверхностного и наружного мышечного слоев, затрудняет оценку инвазии и стадирование опухоли.

Отдельно следует остановиться на особенностях оперативного лечения и морфологической характеристике опухолей, размер экзофитной части которых составляет 30 мм или более. При отсутствии достоверных клинических данных о наличии инвазии опухоли в мышечный слой на дооперационном этапе (стадии Та-T1) крайне важно получить операционный материал высокого качества для точного морфологического стадирования. Это продиктовано тем соображением, что опухоли размером более 30 мм по результатам гистологической оценки чаще оказываются мышечно-инвазивными, клинически они, как правило, характеризуются более агрессивным поведением по сравнению с опухолями небольшого размера и имеют худший прогноз [10], хотя иногда встречаются опухоли большого объема с низким потенциалом злокачественности [9]. Согласно всем актуальным рекомендациям, наличие у пациента опухоли размером 30 мм и более автоматически помещает его в группу высокого риска, что требует более активной тактики лечения по сравнению с пациентами низкого и промежуточного риска [8, 11—13]. Согласно существующим рекомендациям, большой размер опухоли считается противопоказанием к L-ERBT в связи с трудностями удаления опухоли и последующего извлечения отсеченного макропрепарата по тубусу резектоскопа. При удалении крупных опухолей стадии Та-T1 предлагается выполнять традиционную ТУР [14] с послойной резекцией как экзофитной части опухоли, так и области ее основания в виде так называемых чипсов. Во многих исследованиях есть информация о том, что при ТУР-опухоли происходит выраженное коагуляционное повреждение макропрепарата и это значительно затрудняет оценку не только критерия G, но и стадии опухолевого процесса (параметра Т) из-за фрагментации основания опухоли [15—17]. В этих случаях частота указания в морфологическом заключении на наличие термического повреждения, или «артефакта коагуляции», варьирует, по данным литературы [18, 19], от 25 до 66%. Также было показано, что при гистологической оценке опухолей большого размера артифициальные изменения в патоморфологических заключениях описываются чаще по сравнению с небольшими опухолями [20]. При наличии артефактов коагуляции некорректное стадирование опухолевого процесса составляет около 50% [17].

В отличие от ТУР применение методики лазерной en-bloc-резекции позволяет сохранить цельность как экзофитной части опухоли, так и ее основания. Говоря о качественном морфологическом исследовании препарата после L-ERBT, следует упомянуть о необходимости корректной ориентации блока «опухоль + резецированная стенка» в процессе вырезки биопсийного материала с целью получения срединного, продольно ориентированного среза. Технические аспекты фиксации материала (в частности, методика «пенопласт») были представлены в одной из предыдущих публикаций [21].

Как уже упоминалось выше, для точной стратификации пациента в ту или иную группу риска необходима полноценная верификация следующих морфологических параметров удаленной опухоли: степень ее дифференцировки (параметр G) и злокачественности, глубина инвазии (критерий T), фокусы карциномы in situ в краях резекции (CIS), наличие или отсутствие лимфоваскулярной инвазии (LVI), а также периневральной инвазии (Pn) в основании опухоли, выраженность перитуморозной воспалительной реакции. Кроме того, помимо «чистой» уротелиальной карциномы, рекомендуется выявление фокусов вариантной гистологии опухоли (VH) — гнездный, саркоматоидный, плазмоцитоидный, микропапиллярный варианты. Помимо указанных параметров в патоморфологическом заключении необходима информация о наличии или отсутствии элементов детрузора в макропрепарате, так как этот параметр считается суррогатным критерием радикально выполненной резекции опухоли. Отсутствие данных о DM в заключении морфолога ассоциировано с наличием резидуальных опухолей, некорректным стадированием опухолевого процесса и ранним рецидивом и вынуждает выполнять реТУР в сроки 2—6 нед (кроме опухолей Та, G1/LG) [7].

В настоящее время широкое распространение получили две системы градации опухоли: традиционная, представленная еще в 1973 г. WHO с определением степени дифференцировки опухоли (grade) — G1-3, и более поздняя версия WHO 2004/2016 гг., основанная на оценке степени злокачественности опухоли — LG и HG. Обе системы доказали свою эффективность в плане предиктора прогрессии, но ни одна из них не продемонстрировала перед другой абсолютных преимуществ [22]. Многие морфологи отмечают сложности в системе оценки качественной характеристики опухоли за счет наличия двух конкурирующих систем. Анализ данных 5145 пациентов из 17 центров Европы и Канады показал превосходство использования обеих систем одновременно над каждой в отдельности; согласно актуальным на 2021 г. рекомендациям EAU, необходимо применять обе системы оценки при формулировке патоморфологического заключения [23]. Для определения степени дифференцировки опухоли достаточно ее экзофитной части. Однако за счет выраженного термического повреждения при использовании методики ТУР встречаются трудности с интерпретацией выявленных изменений. Некорректное стадирование по G-критерию может оказать существенное влияние на прогноз пациента, что особенно важно при G3/HG-опухолях, когда может быть упущено время для своевременного выполнения радикальной цистэктомии. Для качественной оценки G-критерия необходимо исследовать достаточный объем экзофитной части опухоли, так как она может быть морфологически неоднородной и при детальном исследовании всего объема опухолевой ткани возможно выявление менее дифференцированных, т.е. более злокачественных фокусов. В данном случае патоморфолог должен достоверно оценить объем менее дифференцированных участков в общей массе опухолевой ткани для ее корректной верификации. В связи с этим важно исследовать по возможности как можно больший объем опухоли, что требует проведения многочисленных серийных срезов биоптата.

Идентификация вариантной гистологии в экзофитной части уротелиальной карциномы также напрямую зависит от количества и качества опухолевой ткани, удаленной во время операции, опыта морфолога, а также от того, насколько тщательно исследуется операционный материал. В работе Abd El-Latif и соавт. [24] оценивалась чувствительность методики ТУР при выявлении различных гистологических вариантов уротелиальной карциномы. При анализе биопсийного материала от 302 пациентов, которым сначала была выполнена диагностическая ТУР, а затем радикальная цистэктомия, показано, что выявление вариантной гистологии не было диагностировано как минимум в половине биоптатов. Например, гнездный вариант карциномы, диагностированный в материале после цистэктомии, после первичной ТУР был выявлен только в 21% случаев. Пересмотр биопсийного материала после радикальной цистэктомии показал способность ТУР репрезентировать точную морфологию примерно в 43% случаев. Авторы подчеркивают, что низкая выявляемость VH при ТУР была прежде всего результатом плохого качества полученного материала, его фрагментированностью и выраженным термическим повреждением [24]. Интересно, что пересмотр биопсийного материала пациентов, у которых была выявлена VH после радикальной цистэктомии, показал некорректное стадирование опухоли в 39% случаев при его исследовании после ТУР. Однако важно отметить, что квалификация морфолога также имеет большое значение для определения VH. Так, в работе R.B. Shah [25] показано, что процент реального присутствия редких случаев VH в препарате не коррелирует с их выявляемостью — такие варианты, как гнездный и микропапиллярный, часто были нераспознаны морфологами даже при большом их объеме в биоптате, однако были выявлены при последующем пересмотре материала.

Оценка глубины инвазии опухоли (критерий Т) крайне важна для лечащего врача, поскольку она играет ключевую роль в достоверной стратификации пациента по группе риска. Согласно классификации TNM 2009 г., обновленной в 2017 г. (8-я редакция), по глубине инвазии НМИР подразделяется на Ta (опухоль ограничена базальной мембраной), T1 (опухоль прорастает в субэпителиальную соединительную ткань, но не достигает мышечного слоя) и Tis (carcinoma in situ) [26]. Т-критерий не удается определить при исследовании только экзофитной части опухоли; это возможно лишь в хорошо визуализируемом основании опухоли, в блоке «опухоль + резецированная стенка». В связи с этим крайне важной проблемой для хирурга является обеспечение достаточной глубины резекции с обязательным забором в макропрепарат как минимум поверхностного слоя DM. Учитывая тот факт, что опухоль может иметь различную глубину инвазии в разных участках, необходимо оценивать весь блок «опухоль + резецированная стенка», что возможно лишь с использованием серийных (мультиплицированных) срезов, проходящих продольно через корректно ориентированный блок «опухоль + резецированная стенка». Очевидно, что именно операция L-ERBT позволяет максимально сохранить зону основания опухоли, а также обеспечить последующую адекватную морфологическую оценку, включая выявление лимфоваскулярной инвазии (LVI). Поскольку сосудистый компонент присутствует в lamina propria, а также хорошо выражен в подслизистой основе и мышечном слое, важно уделять пристальное внимание данному параметру. Как известно, LVI — это важная характеристика опухоли, определяющая ее потенциальное лимфогенное распространение. Ее выявление ассоциировано с повышением стадии заболевания, потенциальной радикальной цистэктомией, а также худшим прогнозом.

Обсуждая необходимость сохранения целостности основания опухоли и тканей подлежащей стенки пузыря, невозможно не упомянуть особенности оценки наиболее глубокого вертикального края резекции удаленной опухоли, в патоморфологическом заключении обязательно должна быть отмечена информация о присутствии или отсутствии пучков DM в основании опухоли [8]. С одной стороны, наличие DM в биоптате является критерием качественно выполненной первичной резекции, его присутствие может свидетельствовать о радикальном удалении опухоли, а также позволяет исключить мышечно-инвазивный рак. В то же время наличие интактных волокон мышечного слоя не всегда гарантирует инвазии в мышечный слой в других фрагментах. Методика послойного удаления опухолей (ТУР) не исключает оставшиеся фрагменты опухоли в области кратера резекции даже при наличии элементов DM в макропрепарате [7]. Было показано, что если в биоптате, полученном во время первичной резекции, отсутствовал детрузор, частота мышечно-инвазивного рака может составлять до 45% [27, 28]. Наибольшее значение присутствия DM имеет в патоморфологическом заключении при опухолях Т1. Поскольку в большом количестве опухолей стадии Т1 регистрируются высокий потенциал злокачественности (HG) и низкая степень дифференцировки (G2-3), при лечении данной категории больных крайне важно иметь уверенность в полноте резекции, отсутствии не только инвазии в мышечный слой, но и дополнительных негативных характеристик опухоли (LVI, CIS, VH). Данные параметры крайне важны, поскольку для этой категории больных характерно наибольшее количество некорректное стадирование процесса (у части из них истинная стадия была Т2 и выше), а основным методом лечения является длительная курсовая БЦЖ-терапия; кроме того, у части больных (группа наивысшего риска) наиболее целесообразно проведение радикальной цистэктомии [29—31]. В настоящее время во всех действующих рекомендациях советуется выполнять операцию реТУР не только при опухолях стадии Т1, но и при отсутствии DM в основании опухоли после первичной резекции [8, 11—13, 17]. Также следует отметить, что тип оперативного вмешательства напрямую влияет на частоту выявляемости DM: в противовес классической ТУР, при которой присутствие в его биоптатах даже в специализированных онкологических центрах, не превышает 49—60%, при методике L-ERBT пучки детрузора определяются в основании опухоли в 96—100% случаев [32—36].

В рамках развернутой морфологической оценки удаленной опухоли большое значение придается наличию в биоптате фокусов тяжелой дисплазии уротелия. Так называемую плоскую карциному, или карциному in situ (CIS), при цистоскопии можно визуально не отличить от нормальной слизистой оболочки или от воспалительных изменений. Фокусы CIS могут быть выявлены во фрагментах слизистой оболочки, прилегающей к удаленной опухоли, а также при ТУР-биопсии или щипковой биопсии подозрительных участков. Обнаружение фокусов сопутствующей CIS вблизи резецированной опухоли кардинальным образом меняет тактику дальнейшего лечения пациента. Поскольку единственным действенным методом лечения CIS (помимо цистэктомии) является БЦЖ-терапия, а трансуретральное хирургическое лечение проводится в связи с выявлением рецидивов, крайне важно диагностировать фокусы CIS по итогам первичной операции. Несмотря на то что применяемые в настоящее время методы улучшенной визуализации (ФДД, NBI, Image1 S) значительно облегчают определение CIS еще на клиническом этапе, расширенная резекция края слизистой оболочки, прилегающей к опухоли, имеет очень важное значение, поскольку морфологическое заключение в данном случае является определяющим. Следует отметить, что хотя детальная оценка края резекции давно и широко используется в онкоморфологии, ее применение при НМИР до последнего времени было ограничено возможностями ТУР как основного метода оперативного лечения; с активным внедрением в клиническую практику L-ERBT появилась возможность достоверной оценки края резекции опухолей мочевого пузыря. Что касается техники этой операции, то отступ в 5 мм от основания опухоли является официально рекомендованным при ее проведении; на основании нашего опыта и собственных разработок мы можем рекомендовать расширение отступа до 10 мм — это позволит значительно раздвинуть «горизонты морфологического обзора». В недавно опубликованной работе A. Eissa и соавт. [37], посвященной возможности оценки края резекции при L-ERBT у больных неинвазивным раком мочевого пузыря, край резекции удалось достоверно проследить у 43 (86%) из 50 пациентов. В 48% случаев отмечен негативный край резекции, в 32% выявлена дисплазия уротелия в горизонтальном крае резекции, в 6% обнаружен рост карциномы в горизонтальном крае резекции (положительный край резекции). Необходимо отметить, что при выполнении операции отступ от края опухоли традиционно составлял 5 мм. По итогам исследования не была выявлена статистически значимая корреляция между изменениями в крае резекции и развитием рецидива опухоли, однако наблюдалась тенденция к увеличению частоты рецидивов у пациентов с дисплазией уротелия в крае слизистой оболочки и при положительном хирургическом крае.

В качестве перспективного, дополнительного морфологического параметра, применяемого в рамках детализированной оценки основания удаленной опухоли, следует отметить субклассификацию стадии T1. Исторически критерии первой субклассификации стадии T1 при НМИР предложил Mamoun Younes еще в 1990 г., а в настоящее время ее называют «T1a/b/c». В ее основе лежало субстадирование, основанное на выявлении анатомической структуры — мышечной пластинки слизистой оболочки (muscularis mucosae — MM). Согласно этой субклассификации, уровни инвазии T1 подразделяется на: T1a — инвазия до MM, T1b — инвазия в толщу MM и T1c — инвазия через всю толщу MM в подслизистую основу, но не доходя до мышечной оболочки стенки (muscularis propria, MP) [38]. В 2005 г. была опубликована новая метрическая субклассификация, в основу которой положена глубина инвазии опухоли. Согласно предложенным критериям, стадию T1 подразделяют на T1minimal (T1m) с максимальной глубиной инвазии до 0,5 мм и T1extensive (T1e) с глубиной инвазии более 0,5 мм. Измерение рекомендуется проводить в пределах одного поля зрения при большом увеличении с использованием объектива ×40 [39].

Следует подчеркнуть, что при оценке критерия G (качественной характеристики) инвазивных опухолей pT1 трудно избежать субъективизации — как занижения, так и завышения степени дифференцировки и злокачественности. Кроме того, в исследовании E.M. Compérat и соавт. [40] подчеркивается сложность корректной морфологической верификации таких опухолей с учетом глубины их инвазии даже для группы опытных патологов. Оценка kappa, используемая как критерий воспроизводимости одного и того же заключения между разными морфологами (индекс согласия), варьировала от 0,42 до 0,6 (среднее значение 0,49); при полном совпадении этот индекс составляет 1. Таким образом, можно говорить об определенных сложностях при проведении корректного стадирования опухолей — pT1. В связи с этим отмечается важное прогностическое значение использования дополнительной оценки глубины инвазии опухолей — субклассификации стадии T1 особенно с учетом анатомических ориентиров, что может повысить достоверность морфологической верификации [41, 42]. Согласно рекомендациям ICCR (International Collaboration on Cancer Reporting), в субклассификации стадии T1 можно использовать все возможные критерии: рекомендуется ориентироваться на объем или глубину инвазии (в мм), и/или ширину «пятна» инвазии (в мм), и/или вовлеченность анатомической структуры — MM [43].

Помимо наиболее распространенных и упомянутых выше двух субклассификаций (T1a/b/c и T1m/e), в последние годы получила распространение так называемая упрощенная субклассификация, включающая только T1a- и T1b-субстадии (рисунок). Такой вариант оценки избавляет морфолога от необходимости более скрупулезного и продолжительного по времени изучения наличия инвазии опухоли непосредственно в толщу MM, что всегда представляет определенные трудности и имеет значительный отпечаток субъективизма. В упрощенном варианте субклассификации ключевым различием субстадий является интактность MM, что соответствует T1а; инвазия опухоли как в ее толщу, так и в более глубокий слой (подслизистую основу стенки) трактуется как T1b.

Варианты субклассификации стадии T1 рака мочевого пузыря.

Анатомические варианты оценки: а — традиционные субстадии T1a/b/c; б — упрощенные субстадии T1a/b; в — метрический вариант оценки с замером глубины инвазии (T1m/e).

Следует упомянуть проспективное исследование, включающее 200 пациентов, проведенное A. Orsola и соавт. [44], в котором для стратификации больных по группам риска впервые широко использовалась упрощенная субклассификация T1 (T1a/b). В T1a-субстадию включались инвазивные опухоли, не достигающие MM, а в T1b — опухоли, инвазирующие MM и подслизистую основу, не доходя до MP. Хотя последующее наблюдение за пациентами было ограничено по времени, в первоначальном отчете сообщается, что T1-субклассификация была весьма значимым предиктором прогрессирования опухоли при многофакторном анализе. Авторы пришли к следующему выводу: при опухолях высокой степени злокачественности (HG) стадии T1 выполнение реТУР только при T1b-субстадии позволило снизить общий уровень прогрессирования до 15,5%. В целом опухоли HG с относительно глубоким уровнем инвазии, т.е. T1b-субстадии, продемонстрировали трехкратное увеличение риска развития рецидива и прогрессирования. Авторы рекомендуют рутинное использование упрощенной субклассификации T1; кроме того, пациенты с опухолями HG и T1b-субстадии должны быть обследованы более тщательно как вероятные кандидаты для радикальной цистэктомии. Не так давно были опубликованы результаты метаанализа 36 исследований за период с 1994 по 2018 г., в который вошел 6781 пациент с НМИР стадии T1. В исследование были включены все три действующие субклассификации стадии T1: метрическая (T1m/T1e), а также основанные на выявлении MM: полная — T1a/b/c и упрощенная — T1a/T1b. Все используемые варианты субклассификации продемонстрировали сильную корреляцию с развитием рецидива и прогрессированием опухоли [45]. Наш собственный опыт применения субстадирования T1 позволяет заключить, что рекомендация ряда авторов использовать в качестве основного ориентира субклассификации количественные показатели с замером всех очагов инвазии создает дополнительные трудности в рутинной работе морфолога. Мы считаем наиболее целесообразным опираться на анатомические ориентиры и оценивать глубину инвазии в зависимости от вовлеченности MM; использование упрощенного варианта субклассификации (T1а/T1b) при этом наиболее приемлемо. В любом случае применение субклассификации опухолей стадии T1 является перспективным и многообещающим направлением при морфологической оценке биоптатов.

В заключение хотелось бы отметить, что радикальная резекция опухоли является краеугольным камнем при лечении НМИР, так как обеспечивает получение макропрепарата высокого качества — это позволяет провести достоверное морфологическое стадирование опухоли с использованием дополнительных критериев оценки (субклассификация) и вероятностью снижения риска ее прогрессирования с 45 до 4—25% [46]. Кроме того, полноценное морфологическое заключение лежит в основе корректной стратификации пациентов по группам риска, что позволяет разработать тактику персонализированного послеоперационного ведения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.