Введение

Хордома — эксклюзивная злокачественная опухоль мезодермального гистогенеза, которая связана с внутрикостными остатками нотохорды (эмбриональной спинальной струны) в области осевого скелета и традиционно рассматривается в отдельной группе нотохордальных опухолей [1, 2].

Нотохордальные остатки относятся к редкостям, типично располагаются внутрикостно и обнаруживаются преимущественно в области крестца и кранио-цервикального перехода как случайные рентгенологические находки. По данным Ю.Н. Соловьева [3] такие остатки удавалось найти на поверхности ската в 0,5—1,0% вскрытий, а в одной выборке у японцев даже в 20% [4]. Часто они вовлекают кортикальную пластинку кости, что, как известно, составляет патогенетическую основу так называемого сфено-окципитального физалифорного экхондроза [1, 5] и обнаруживается при аутопсии с частотою до 2,0% [6]. В этих остатках, построенных солидными пластами эпителиоидного вида эозинофильных и вакуолизированных клеток, воспроизводящих в том числе иммуногистохимические нотохордальные особенности, прослеживается опухолевая природа [1]. В международной классификации болезней такие образования обозначаются как «доброкачественная нотохордальноклеточная опухоль»: МКБ-О 9370/0 и МКБ-11 2E89.Z&XH7MT7 [7]. Частота таких нотохордальных опухолей не установлена; предполагается, что они могут подвергаться малигнизации и сочетаются с хордомой [8].

Заболеваемость хордомой составляет 0,08 на 100 тыс. человек [1] и, хотя встречаются пациенты всех возрастов, большинство приходится на взрослых 30—60 лет, с явным (1,8:1) преобладанием мужчин [2, 3, 9]. Как указывают в приведенных выше источниках, на хордому приходится не так много: от 1 до 4—5% из числа злокачественных костных опухолей. Однако среди злокачественных опухолей в области осевого скелета хордомы составляют едва ли не половину поражений, и здесь они выходят по частоте на первое место, оттесняя в том числе костные и хрящевые саркомы [10]. По обобщенным данным А.Н. Коновалова и соавт. [11] характерными местами возникновения хордом являются область крестца (30—60%), основание черепа (25—35%) и реже другие отделы позвоночного столба (15—29%). В соответствии своему местоположению хордомы часто затрагивают такие критические соседние области, как мозговые оболочки, ствол головного мозга и спинной мозг, краниальные, спинальные сосуды и спинномозговые корешки [11, 12]. Это сближает хордому по клиническому значению с так называемыми неменинготелиальными (мезенхимальными) опухолями ЦНС и служит основанием для ее специального рассмотрения не только как костной, но и нейрохирургической онкологической патологии.

Классификация хордом в последней редакции международной классификации опухолей мягких тканей и костей (5-го пересмотра 2020 г.) подверглась существенным изменениям [13]. Так, хондроидная (хрящеподобная) хордома рассматривается теперь не отдельно, а лишь в контексте конвенциональной (обычной) хордомы как ее гистологический подтип [2]. Сохраняется прежний подход к оценке дедифференцированной хордомы как наиболее малигнизированного, хотя и крайне редкого типа опухоли [14]. Леготимизируется новое понятие плохо дифференцированной хордомы (poorly differentiated chordoma), выделенной как еще более редкий тип опухоли по принципиально иному, молекулярно-генетическому признаку, делеции SMARCB1 [15]. В диагностике всех видов хордом акцент делается на выявлении иммуногистохимических маркеров нотохордальной дифференцировки, таких как эпителиальный мембранный антиген (EMA), кератины, S100 и так называемый белок брахиурии (brachyury), кодируемый геном TBXT и отвечающий у млекопитающих за признак короткохвостости [2].

В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ [2] конвенциональная хордома кодируется в МКБ-О индексом 9370/3 (как хордома NOS— not otherwise specified, без особой спецификации), а в МКБ-11 2B5K & XH9GH0 (хордома NOS) или 2B5K & XH17D8 (хондроидная хордома). Классические хордомы представлены дольками, которые отделяются фиброзными прослойками с проходящими в них сосудами. Клетки по периферии опухоли преимущественно мелкие, в центре более крупные, устроены в пластах, гнездах, тяжах или по отдельности и погружены в слизеподобную строму. Типичными считаются более крупные клетки, отличающиеся характерным физалифорным видом, с обильной слабо эозинофильной вакуолизированной цитоплазмой. Ядра с мелкодисперсным хроматином, проявляют умеренный полиморфизм. Митозы встречаются редко. Хондроидные (хрящеподобные) хордомы отличаются преобладанием областей, в которых клетки разрозненно, мелкими гнездами и тяжами погружены в обильный миксоидный матрикс, что придает сходство с гиалиновым или ослизненным хрящом. В сомнительных случаях помогает иммуногистохимическое исследование с выявлением экспрессии ядерного белка брахиурии и других маркеров нотохордальной дифференцировки.

Дедифференцированная хордома имеет в МКБ-О собственный индекс 9372/3 и в МКБ-11 2B5Z & XH7303 [14]. Такие опухоли встречаются редко и могут составлять не более 5% всех хордом [16]. Это наиболее малигнизированные хордомы, в которых наряду с сохраняющимися участками хордоидной дифференцировки обнаруживаются области, приобретающие саркомоподобные черты, с замещением хордоидной дифференцировки остеосаркоматозной и рабдомиосаркоматозной (с экспрессией десмина и миогенина). В результате опухоль приобретает характерный бифазный вид [14].

Плохо дифференцированная хордома кодируется согласно последним рекомендациям ВОЗ [15] как хордома NOS, и в МКБ-О (9370/3), и в МКБ-11 (2B5Z & XH9GH0). Это наименее изученный тип анапластической хордомы, патогенетически связанный с делецией гена и потерей экспрессии в ядрах клеток SWI/SWF-родственного матрикс-ассоциированного актин-зависимого регулятора хроматина SMARCB1, известного также как интегразный интерактор INI1 [17, 18]. В мировой литературе находят всего лишь около 60 случаев, описанных преимущественно у детей и молодых взрослых [15, 19]. Опухоль имеет типичную для хордом локализацию и состоит из плотно сбитых в пласты и гнезда эпителиоидных клеток, часто с очаговой рабдоидной морфологией и некрозом. Классические черты хордомы, включая физалифорность и миксоматоз, проявляются слабо или отсутствуют. Диагноз требует комбинированной оценки экспрессии ядерных белков брахиурии (позитивной) и INI1/SMARCB1 (негативной), причем отсутствие экспрессии INI1/SMARCB1 надежно поддерживается также прямым выявлением делеции соответствующего гена с помощью FISH-анализа [18, 19].

Цель исследования — оценить значение хордомы как нейрохирургической патологии с учетом последнего пересмотра Международной классификации опухолей мягких тканей и костей.

Материал и методы

Проанализировано 28 наблюдений нотохордальных опухолей, по поводу которых проводилось хирургическое лечение в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова в 2011—2021 гг. Все хордомы были верифицированы гистологически при исследовании операционного материала с учетом последней редакции Международной классификации опухолей мягких тканей и костей (5-й пересмотр, 2020 г.), в том числе с использованием рекомендованных ВОЗ иммуногистохимических маркеров нотохордальной дифференцировки: эпителиального мембранного антигена (EMA), кератина, белка S100, белка брахиурии, а также маркера пролиферативной активности Ki67. В одном случае с летальным исходом пациентки с рецидивом опухоли было произведено аутопсийное исследование.

Результаты

За 2011—2021 гг. в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова было зарегистрировано всего 28 (0,25% от общего числа нейрохирургических пациентов) случаев хордомы. Больные были в возрасте от 10 до 83 лет, по большей части (41%) в диапазоне 51—60 лет и без заметного преобладания мужчин (15:13).

Новообразования имели большие размеры (4—6 см и более), только в 1 случае опухоль оказалась относительно малых (2 см) размеров.

Подавляющее большинство составили 27 (96%) хордом кранио-вертебральной локализации и лишь в 1 (4%) случае опухоль имела крестцовую локализацию, в области S₃-S₅ позвонков. Среди краниовертебральных опухолей большая часть приходилась на скат — 10 (36%) и краниофациальную область — 8 (28%), реже поражались турецкое седло — 4 (15%) и шейные позвонки C₁-C₂ — 2 (7%), а в 3 (11%) случаях отмечено широкое распространение опухоли по основанию черепа (рис. 1). В зависимости от локализации отдельные опухоли имели тенденцию к прорастанию в среднюю и заднюю черепные ямки, в большое отверстие затылочной кости и цервикально, в позвоночный канал, а в других случаях также в полость носа, носоглотку и основную пазуху. Обычно опухоли обрастали сосуды и нервы, компримировали прилежащие мозговые структуры. В клинической картине это проявлялось болевым синдромом, неврологической симптоматикой и симптомами нарушения ликвородинамики, что служило обоснованием для нейрохирургического вмешательства. Как правило, резекции опухолей определялись как тотальные. В 4 (15%) случаях операции проводились по поводу рецидивов, причем у одного пациента с 12-летним анамнезом заболевания это был третий рецидив.

Рис. 1. Распределение хордом по локализации.

Цифры в столбиках — число наблюдений.

По гистопатологическим критериям 27 (96%) опухолей, согласно последнему пересмотру классификации, отнесены к конвенциональной хордоме. Большая часть из них — 20 (74%), полностью соответствовали обычной хордоме, а около четверти, 7 (26%) — были оценены как хордомы хондроидного подтипа, хотя и в этих случаях можно было найти участки вполне узнаваемого классического вида. В 8 (30%) опухолях наблюдали кровоизлияния, в 4 (15%) — крупные очаги некроза и в 4 (15%) — отложения кальция. Иммуногистохимический индекс пролиферативной активности по Ki67 варьировал широко, составляя порядка 4—10%. Лишь в 1 (4%) случае найдена хордома бифазного строения, отличающаяся высокой пролиферативной активностью и соответствующая дедифференцированной хордоме. Образцов, в которых можно было бы предполагать плохо дифференцированную хордому (педиатрического типа) или доброкачественную нотохордальноклеточную опухоль среди исследованных опухолей не было. Первое объясняется безусловной редкостью этого малоизученного синдрома, обсуждаемого в мировой литературе по единичным наблюдениям. Второе — характерным для данной доброкачественной опухоли кости статусом случайной находки, без должного показания для нейрохирургического пособия.

Приводим примеры собственных наблюдений.

Наблюдение 1. Хордома классического вида. У пациентки 58 лет через 12 лет после тотального удаления большой (4,3×5,4 см) хордомы сфенопетрокливальной локализации появились головные боли, онемение носогубной складки. При амбулаторном обследовании на МРТ выявлены опухоль основания черепа, тривентрикулярная гидроцефалия. В РНХИ им. проф. А.Л. Поленова произведена вентрикулоперитонеостомия и после стабилизации состояния выполнена операция эндоскопической трансназальной резекции опухоли в области ската. При гистологическом исследовании верифицирован диагноз хордомы, которая повторяла особенности предыдущей опухоли (рис. 2) и соответствовала в целом хордоме классического вида (рис. 3, а). Хотя муцинозные изменения в строме проявлялись по-разному, и в отдельных местах придавали опухоли хондроидные черты (рис. 3, б), это не противоречит диагнозу конвенциональной хордомы. Диагноз хордомы (МКБ-О: 9370/3) однозначно поддерживался как характерными цитологическими особенностями эпителиоидных и физалифорных клеток опухоли (рис. 3, в), так и иммуногистохимической реакцией с экспрессией S100, цитокератинов и EMA (рис. 3, г, д), а также наличием ядерной экспрессии белка брахиурии (рис. 3, е). В послеоперационном периоде состояние больной расценивалось как компенсированное. Предполагалось последующее проведение лучевой терапии. Однако к исходу пятой недели после операции состояние больной внезапно ухудшилось, появился озноб, за которым последовали обильное носовое кровотечение и остановка сердца. Попытка реанимации осталась безуспешной.

Рис. 2. Хордома ската.

а — рыхлый пласт эпителиоидных и более крупных физалифорных клеток в окружении миксоидного матрикса; б — участок опухоли с преобладанием миксоидных проявлений. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 3. Рецидив хордомы ската. Операционный материал.

а — типичный пласт эпителиоидных и более крупных физалифорных клеток в цитологическом препарате (мазке-отпечатке) интраоперационной биопсии, ×400; б — типичная дольчатая структура опухоли с умеренными муцинозными проявлениями, ×200; в — участок опухоли вида хондроидной хордомы с мелкими гнездами клеток, утопающими в обильном миксоидном матриксе, ×200; г — ядерно-цитоплазматическая экспрессия белка S100, ×400; д — цитоплазматическая экспрессия EMA, ×400; е — маркерная ядерная экспрессия белка брахиурии, ×400. а—в — окраска гематоксилином и эозином, г—е — иммуногистохимическая реакция.

При проведении аутопсии выявлено, что хордома в основании черепа широко разрушает кость, проникая в пазуху основной кости и решетчатый лабиринт, прорастая экзофитно в полость черепа (рис. 4, а). Опухоль обрастает попутно подлежащие сосуды и нервы (рис. 4, б), тотально вовлекая мозговые оболочки, и проникает далее в периваскулярное пространство мозга (рис. 4, в). Внутренняя область опухоли, прилежащая к месту резекции, густо пропитана кровью и без четкой границы переходит к красному свертку, продолжающемуся в верхнюю часть трансназального раневого канала. Окружающие опухоль сосуды ангиоматозного вида, извитые и отчасти обтурированы красными тромбами. В пазухах носа, верхних дыхательных путях и легких найдено около 600 мл геморрагического аспирата и еще около 500 мл заглотанной крови — в пищеводе и желудке. Отмечены отек и дислокация головного мозга с вклинением мозжечка в дуральную воронку. Вывявлены также отек и распространенные ателектазы легких, паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Непосредственной причиной смерти послужило профузное кровотечение из ангиоматозно измененных сосудов в остатке опухоли. Особенностью случая является поздний рецидив хордомы, развившейся через 12 лет после тотального удаления первой опухоли на том же месте в основании черепа.

Рис. 4. Рецидив хордомы ската. Аутопсийное исследование.

а — интратуморальное постоперационное кровоизлияние в остатке опухоли (вид спереди, после рассечения зрительных нервов и ножки гипофиза); б — фрагмент опухоли, вовлекающей мозговые оболочки и обрастающей базальную артерию в области моста (препарат после формалиновой фиксации; деление шкалы 1 мм); в — опухоль тотально прорастает мягкую мозговую оболочку и распространяется в периваскулярное пространство мозга. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Наблюдение 2. Дедифференцированная хордома. У больного 57 лет при амбулаторном обследовании по поводу снижения зрения обнаружились правосторонний амавроз и атрофия зрительных нервов, при обследовании на магнитно-резонансных томограммах — опухоль в хиазмально-селлярной области (4×5 см). В РНХИ им. проф. А. Л. Поленова выполнена операция ее тотального удаления. При морфологическом исследовании опухоль имела вид дедифференцированной хордомы бифазного строения (рис. 5, а). Наряду с участками опухоли типично хордоидного строения с миксоидным матриксом (рис. 5, б), обнаруживались участки саркоматозного вида (рис. 5, в), где опухоль становилась плеоморфной, с наличием митозов и проявлениями ядерного и клеточного атипизма. Эти особенности проступали на первом плане в цитологических препаратах-отпечатках (рис. 5, г) и ставили под сомнение диагноз хордомы при проведении срочной интраоперационной биопсии. При иммуногистохимическом исследовании диагноз хордомы поддерживался позитивным окрашиванием кератинов и других маркеров (EMA, S100), отчетливо проявлявшимся в хордоидной фазе опухоли (рис. 4, д). Также подтверждалась высокая пролиферативная активность опухоли с явным преобладанием в ее саркоматозной фазе (рис. 5, е), где индекс ядерной экспрессии Ki67 очагами достигал 10—15%. В совокупности это послужило обоснованием диагноза дедифференцированной хордомы (МКБ-О: 9372/3).

Рис. 5. Дедифференцированная хордома хиазмально-селлярной области.

а — бифазное строение опухоли с сочетанием участков саркоматозного (внизу справа) и типичного хордоидного вида с миксоидным матриксом. PAS-реакция, ×100; б — гнездное расположение хордоидных клеток в окружении миксоидного матрикса. Окраска гематоксилином и эозином, ×400; в — участок опухоли саркоматозного вида с плеоморфизмом, ядерной и клеточной атипией. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; г — цитологический препарат-отпечаток интраоперационной биопсии с ядерной и клеточной атипией. Видны фигуры митоза. Окраска гематоксилином и эозином, ×400; д — экспрессия цитокератина в фазе опухоли с нотохордальной дифференцировкой, ×200; е — усиленная ядерная экспрессия Ki67 в фазе опухоли саркоматозного вида, ×200.

Заключение

Классификация нотохордальных опухолей, включая хордому, предложенная в последней редакции (5-й пересмотр) Международной классификации опухолей мягких тканей и костей в целом адекватна современному уровню достижений в медицине и, следует согласиться с общим мнением [13], отвечает практическим потребностям.

Следует поддержать декретирование в нынешней редакции классификации ВОЗ изменение оценки хондроидной хордомы, которая рассматривается не как особый тип опухоли, а как ее дополнительный гистологический вариант (подтип), не имеющий самостоятельного клинического значения. С учетом современных представлений в онкологии кажется анахронизмом употребление традиционного обозначения «дедифференцированная» хордома. В этой хордоме мы наблюдаем, по существу, не ее дедифференцировку, а повышение степени анаплазии, что существенно отражается на клинической значимости и должно быть отражено в названии. Рядом с этим также кажется не вполне логичным обозначение «плохо дифференцированная» хордома для нового типа опухоли, которая вводится в классификацию не по гистологическому (гистогенетическому), а молекулярно-генетическому основанию (делеция INI1/SMARCB1). Однако эта опухоль чрезвычайно редкая, обсуждается в мировой литературе по единичным наблюдениям, преимущественно у детей, и изучена очень мало. В нашем материале эта опухоль не встретилась.

Хордома в силу своей осевой локализации закономерно вовлекает прилежащие структуры нервной системы, имеет клинически значимые нейропатологические проявления и часто предъявляет прямые показания для специального нейрохирургического пособия. Это требует ее специального рассмотрения не только как костной, но и нейрохирургической онкологической патологии наряду с другими неменинготелиальными (мезенхимальными) опухолями ЦНС.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.С. Сидорин;

Сбор и обработка материала — В.С. Сидорин, А.В. Ефимов, К.А. Стрелкина, Т.В. Соколова, А.Ю. Орлов, Ю.М. Забродская;

Статистическая обработка данных — А.В. Ефимов, К.А. Стрелкина;

Написание текста — В.С. Сидорин, А.В. Ефимов, К.А. Стрелкина, Ю.М. Забродская;

Редактирование — В.С. Сидорин, Ю.М. Забродская, А.Ю. Орлов

Работа выполнена в рамках государственного задания НМИЦ им. В.А. Алмазова по теме №34 (Рег. №АААА-А19-119070490030-6).