Фиброфолликулома и триходискома представляют собой доброкачественные образования сально-волосяного аппарата и клинически проявляются бессимптомными куполообразными множественными или единичными папулами телесного и белого цвета, обычно локализующимися на голове, шее или верхней части туловища [1]. Гистологически фиброфолликулома состоит из «сети» анастомозирующих между собой эпителиальных тяжей, отходящих от расширенной инфундибулярной части волосяного фолликула, и фибромиксоидной стромы. В триходискоме преобладают стромальные изменения, характеризующиеся лентоподобно расположенными коллагеновыми пучками с вариабельным количеством муцина и фибробластов. Строма обычно окружена скоплениями жировых долек, напоминающих гроздья бананов. Количество и модели взаиморасположения эпителиальных тяжей и жировых долек могут варьировать в разных опухолях, часто напоминая изменения при фиброфолликуломе.

Оба образования могут возникать спорадически или как множественные высыпания, передающиеся по наследству и известные под названием синдрома Бёрта—Хогг—Дьюба (СБХД), который включает триаду из множественных фиброфолликулом, триходиском и образований, клинически напоминающих фиброэпителиальные полипы (акрохордоны), и наследуется по аутосомно-доминантному типу [2]. Недавно проведенные исследования показали, что все три образования могут иметь единый спектр пролифераций мантийной зоны волосяного фолликула, для которого был предложен термин «мантийная гамартома», или «мантелеома» [1, 3—9]. Известно, что данный синдром характеризуется повышенным риском развития опухолей почек и легочных кист, сопровождающихся спонтанным пневмотораксом [10—14]. СБХД развивается вследствие зародышевых мутаций в гене-супрессоре FLCN, локализованном в области короткого плеча 17-й хромосомы (17р11.2). Этот ген содержит 14 экзонов и кодирует синтез опухолевого супрессора белка фолликулина [15]. Экспрессия гена фолликулина в норме отмечена во многих типах тканей, особенно выражена в дистальных нефронах почки, коже и ее производных, пневмоцитах 1-го типа в легких. Указанные области повышенной экспрессии этого гена в норме в целом соответствуют локализации патологических изменений и новообразований при инактивации фолликулина. Ген фолликулина содержит «горячую точку» мутагенеза — мононуклеотидный тракт Cs, локализованный в экзоне 11. Известно, что у 85% пациентов с клиническими проявлениями синдрома обнаруживается зародышевая мутация в гене FLCN [16—18].

На настоящий момент в зарубежной литературе описаны около 200 семей с СБХД. Учитывая отсутствие публикаций о данном синдроме в отечественной литературе (кроме эпизодических упоминаний синдрома в статьях о наследственной патологии легких и почек), приводим наши собственные наблюдения.

Наблюдение 1

Пациентка Д., 40 лет, обратилась в клинику кожных и венерических болезней ВМедА им. С.М. Кирова с жалобами на высыпания на коже лица и шеи, существующие в течение 10 лет. Ранее пациентка наблюдалась у дерматолога с диагнозом «милиумы», лечение не получала. Из семейного анамнеза известно, что у матери пациентки имелись подобные высыпания и множественные кисты почек, выявленные при КТ органов брюшной полости.

При осмотре на коже лица и шеи обнаруживались множественные плоские и куполообразные папулы телесного и белого цвета размером от 1 до 5 мм в диаметре (рис. 1).

Рис. 1. Множественные плоские и куполообразные папулы телесного и белого цвета у пациентки 40 лет.

Fig. 1. Multiple skin-colored and white flat and dome-shaped papules in a 40-year-old female patient.

При КТ органов брюшной полости и грудной клетки выявлены единичные буллы обоих легких и простые кисты левой почки. При гистологическом исследовании узелка кожи шеи в дерме обнаружено образование, преимущественно представленное стромальным компонентом, состоящим из фибробластов и плотно уложенных коллагеновых пучков, расположенных под расширенным инфундибулярным отделом волосяного фолликула и окруженных по периферии жировыми дольками, отдаленно напоминающими гроздья банана (рис. 2). На серийных срезах гистологические изменения варьировали: в некоторых образованиях доминировал стромальный компонент, в других — расширенный инфундибулярный компонент с наличием эпителиальных тяжей (см. рис. 2—4). Гистологические изменения соответствовали фиброфолликуломе/триходискоме. Выполнен анализ мутаций гена FLCN методом полимеразной цепной реакции: выявлена мутация с.1300+2Т>C.

Рис. 2. Образование представлено преимущественно стромальным компонентом, состоящим из фибробластов и плотно уложенных коллагеновых пучков, расположенных под расширенным инфундибулярным отделом волосяного фолликула и окруженных по периферии жировыми дольками, отдаленно напоминающими гроздья банана.

Fig. 2. The mass is mainly represented by a stromal component that consists of fibroblasts and tightly packed collagen bundles located under the expanded infundibular section of the hair follicle and surrounded on the periphery by fat lobules that vaguely resemble banana bunches.

Рис. 3. Доминирование стромального компонента, состоящего из фибробластов и коллагеновых пучков.

Fig. 3. The dominance of the stromal component that consists of fibroblasts and collagen bundles.

Рис. 4. Эпителиальный компонент образования представлен инфундибулярным отделом волосяного фолликула и отходящим от него эпителиальным тяжом.

Fig. 4. The epithelial component of the mass is represented by the infundibular section of the hair follicle and the epithelial cord extending from the latter.

Учитывая наследственный характер высыпаний, наличие единичных булл обоих легких и простых кист левой почки, а также мутации в кодирующей части гена FLCN, пациентке был поставлен диагноз: синдром Бёрта—Хогг—Дьюба.

Наблюдение 2

В клинику Карлова Университета обратился 52-летний мужчина с жалобами на распространенные высыпания в области лица и шеи. Высыпания впервые появились около 4 лет назад и субъективно его не беспокоили.

При осмотре на коже лица и шеи имелись многочисленные плоские и куполообразные узелковые высыпания беловатого цвета диаметром от 1 до 4 мм (рис. 5). Из анамнеза известно, что 2 года назад у пациента была удалена киста правой почки. После полного обследования больного патологии других систем и органов не выявлено. Со слов больного, подобных высыпаний у ближайших родственников не отмечалось.

Рис. 5. Многочисленные плоские и куполообразные узелковые высыпания на коже лица и шеи у пациента 52 лет.

Fig. 5. Numerous flat and dome-shaped nodular rashes on the skin of the face and neck in a 52-year-old male patient.

При гистологическом исследовании узелкового элемента кожи лица выявлены следующие изменения: в центральной части ретикулярной дермы имелся комплекс, состоящий из деформированного волосяного фолликула и жировой дольки. Фолликулярный эпителий был умеренно гиперплазирован и окружен стромой, представленной более плотно упакованными по сравнению с ретикулярной дермой коллагеновыми пучками с повышенным количеством фибробластов (рис. 6). При просмотре серийных срезов обнаруживались фибромиксоидные изменения стромы, расширенная инфундибулярная часть волосяного фолликула и тяжи эпителиальных клеток, отходящие от волосяного фолликула (рис. 7, 8). Гистологические изменения соответствовали триходискоме/фиброфолликуломе. Генетический анализ не был выполнен, так как пациент повторно в клинику не обращался.

Рис. 6. Образование представлено деформированным волосяным фолликулом с жировой долькой, окруженным стромой, состоящей из более плотно упакованных по сравнению с ретикулярной дермой коллагеновых пучков с повышенным количеством фибробластов.

Fig. 6. The mass is represented by a deformed hair follicle with a fatty lobule surrounded by a stroma consisting of more densely packed collagen bundles with an increased number of fibroblasts compared to the reticular dermis.

Рис. 7. Тяжи эпителиальных клеток, отходящие от волосяного фолликула.

Fig. 7. Epithelial cell cords extending from the hair follicle.

Рис. 8. Фибромиксоидные изменения стромы.

Fig. 8. Fibromyxoid changes in the stroma.

Выявленные клинические и гистологические изменения укладывались в картину СБХД.

Обсуждение

Из различных источников известно, что в 1925 г. Бурнье и Рейзек описали пациента с распространенными высыпаниями, названными ими «перифолликулярные фибромы» [19].

В дальнейшем предположение о возможной роли мезодермальной стромы в возникновении и биологической природе опухолей придатков кожи высказал H. Pinkus в 1953 г. [20].

Начиная с 1960 г. в зарубежной литературе неоднократно дискутировался вопрос, рассматривать ли изменения перифолликулярной стромы как процесс реактивного фиброза или как опухоль фиброзного волосяного влагалища и считать ли ее самостоятельной нозологической единицей. Было опубликовано несколько клинических наблюдений множественных и солитарных доброкачественных образований, названных «перифолликулярные фибромы» [21—23]. В 1975—1976 гг. O. Hornstein, M. Knickenberg и M. Mörl [24] предположили наличие аутосомно-доминантного синдрома, характеризующегося множественными перифолликулярными фибромами и полипами толстой кишки.

В 1974 г. H. Pinkus и соавт. [25] описали 3 пациентов с асимптоматичными множественными куполообразными папулами цвета кожи, при гистологическом исследовании которых обнаружили расширенные сосуды с утолщенными стенками, расположенные под уплощенным эпидермисом в измененной коллагеновой строме с отсутствием эластических волокон, причем постоянно выявляли волосяной фолликул по периферии данных изменений. При серийных срезах определяли миелинизированное нервное волокно, идущее от волосяного фолликула по направлению к папуле. Так как образование было сходно по строению с волосяным диском, который является медленно реагирующим кожным механорецептором, H. Pinkus назвал его триходискомой.

Термин «фиброфолликулома» был впервые введен A. Birt и соавт. в 1977 г. [2] при описании клана родственников, из 37 членов которого у 15 взрослых были сходные высыпания из мелких множественных полушаровидных папул беловатого или желтоватого цвета, локализующихся на голове и шее. Большинство из этих высыпаний имело гистологические признаки триходиском, но некоторые представляли собой эпителиальные разрастания инфундибулярной части наружного волосяного влагалища, анастомозирующие между собой, и были названы фиброфолликуломами. Также у этих пациентов имелись высыпания, клинически выглядящие как фиброэпителиальные полипы (акрохордоны, мягкие фибромы). Сочетание этих трех образований, проявляющееся в виде множественных характерных папул, получило название синдром Бёрта—Хогг—Дьюба.

Некоторые авторы, базируясь на оригинальном описании H. Pinkus в 1974 г. гистологической картины триходискомы, считают, что триходискома и фиброфолликулома являются отдельными нозологическими единицами и, несмотря на то что триходискома может иметь сходные с фиброфолликуломой гистологические черты, стромальный компонент и наличие жировых долек в ней более выражены [26]. A. Ackerman и соавт. [7] показали, что оба образования имеют сходные эпителиальные и мезенхимальные компоненты, отличаясь только преобладанием эпителиального компонента при фиброфолликуломе и стромального компонента при триходискоме. Нередко обнаружить эпителиальные разрастания инфундибулярной части волосяного фолликула можно только при выполнении горизонтальных серийных срезов. Проведенное исследование выявило, что веретенообразные стромальные клетки при триходискоме и фиброфолликуломе экспрессируют один и тот же фенотип — перифолликулярный виментин (+), CD34 (+) и фактор XIII (–), что доказывает их происхождение из единого гистогенного источника [9].

В дальнейшем была выявлена устойчивая ассоциация с возникновением у подобных больных спонтанного пневмоторакса (в сочетании с легочными кистами или буллезной эмфиземой легких) и опухолей почек [10—12, 14]. В настоящее время СБХД определяется как аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся развитием кожных образований (триходиском/фиброфолликулом), опухолей кожи и легочных кист, часто приводящих к спонтанному пневмотораксу. Аденомы толстой кишки могут встречаться у пациентов с данным синдромом, но не являются обязательным диагностическим критерием. Термин «перифолликулярная фиброма» сейчас рассматривают как синоним фиброзной папулы, которая, по сути, является ангиофибромой и крайне редко может встречаться у пациентов с СБХД. Так называемая перифолликулярная фиброма в контексте описанного ранее синдрома Хорнштейна—Кникенберг получила название мантелеома (фиброфолликулома и триходискома). Также было показано, что акрохордоны, изначально считавшиеся характерной чертой СБХД, гистологически имеют признаки мантийной дифференцировки, что еще раз подтвердило концепцию единого спектра всех трех образований [1, 3, 5]. Ген FLCN, ответственный за патогенез данного синдрома, был открыт в 2001 г. [7].

СБХД может проявляться у пациентов в различных фенотипических вариациях: только как поражение кожи, как поражение кожи и легких, кожи и почек или как сочетание всех трех симптомов. В семье, где диагностирован СБХД, может быть выявлен различный спектр клинических проявлений заболевания. Многие авторы пишут, что кисты в легких и спонтанный пневмоторакс могут быть единственным проявлением данного синдрома. Также ряд авторов рассматривают наличие рака почки как единственное клиническое проявление СБХД [27].

Из-за фенотипической гетерогенности диагностические критерии СБХД должны включать: 1) две кожные папулы или больше, клинически схожие с фиброфолликуломой/триходискомой, имеющие гистологическую картину, характерную для фиброфолликуломы, и развившиеся после периода полового созревания; 2) двусторонние многоочаговые базилярные кисты легкого с наличием или отсутствием спонтанного пневмоторакса, который развился до 40-летнего возраста, присутствие в семейном анамнезе таких же патологических изменений; 3) билатеральную, мультифокальную онкоцитому почек, наличие в семейном анамнезе рака почек; 4) любую комбинацию кожных, легочных или почечных проявлений у пациента или у членов его семьи. Точный диагноз СБХД подтверждается положительной мутацией в гене FLCN по результатам генетического анализа. Членам семьи пациентов с 21-летнего возраста необходимо проходить скрининговое исследование для определения опухолей почек [27].

В первом случае мы не обнаружили высыпаний, клинически похожих на фиброэпителиальные полипы. При гистологическом исследовании взятого при диагностической биопсии узелкового элемента мы выявили в серийных срезах изменения, характерные как для фиброфолликуломы, так и для триходискомы. Поскольку данные о наличии аналогичных высыпаний были доступны не у всех родственников 2-го больного, мы не можем с уверенностью высказаться о наследственном характере заболевания. Клиническая картина и гистологические изменения соответствуют диагнозу СБХД. Особенностями клинической картины являются начало заболевания в V декаде жизни, тогда как у большинства пациентов высыпания обычно появляются в III декаде, и отсутствие акрохордонов. Гистологическая картина подтвердила нашу точку зрения о существовании единого патологического процесса, включающего пролиферацию измененного фиброзного волосяного влагалища в сочетании с пролиферацией инфундибулярной части наружного корневого влагалища.

В оригинальном исследовании A. Birt и соавт. [2] 6 пациентов из 70 имели карциному щитовидной железы, у 2 из них она сочеталась с кожными высыпаниями. Единичные наблюдения включают сочетание СБХД с аденомой щитовидной железы [5], онкоцитомой слюнной железы [28], множественными липомами и ангиолипомами [11, 12], полипозом кишечника [29], опухолями нервной ткани, аденомой паращитовидных желез [11], соединительнотканным невусом. Последние исследования позволили идентифицировать ген, обусловливающий развитие опухолей почек, доброкачественных образований волосяного фолликула и заболеваний легких при данном синдроме [30]. Мы не выявили заболеваний внутренних органов у пациента в наблюдении 2 (кроме данных об удаленной 2 года назад кисте правой почки), однако диагностированный у него СБХД был поводом к полному обследованию для исключения патологии прежде всего легких и почек.

Таким образом, СБХД проявляется наличием множественных характерных узелковых элементов — фиброфолликулом с аутосомно-доминантным наследованием. Многочисленные исследования показали, что образования, входившие в обязательную для постановки диагноза триаду, а именно триходискомы и акрохордоны, являются также фиброфолликуломами. Если при диагностической биопсии выявлены изменения, характерные для триходискомы или перифолликулярной фибромы, необходимо выполнить горизонтальные серийные срезы для возможного обнаружения анастомозирующих эпителиальных тяжей, характерных для фиброфолликуломы. После установления диагноза СБХД желательно провести обследование всех членов семьи для исключения опухолей почек и заболеваний легких.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.