Введение

Метастазирование глиальных опухолей за пределы центральной нервной системы является достаточно редким событием, тем более если речь идет о ситуации, когда и первичная опухоль, и множественные метастатические очаги в костной ткани выявлены одновременно. В данной работе мы хотели бы поделиться наблюдением подобного случая из практики.

Клинический случай

Со слов 20-летней пациентки, заболевание началось в июле 2020 г. с появления болей в спине и плече, которые регрессировали на фоне глюкокортикоидной терапии. В августе появилась диплопия и стало снижаться зрение левого глаза. Симптоматика постепенно усугублялась, к декабрю 2020 г. глаз практически ослеп, появился экзофтальм. При СКТ-перфузии, выполненной в конце сентября 2020 г., выявлена картина объемного образования левого зрительного нерва. По данным МРТ, визуализируется поражение только начального сегмента зрительного нерва, не более 1 см от глазного яблока, далее зрительный нерв остается интактным. На этом уровне четкая граница между зрительным нервом и опухолью отсутствует, также имеется стелющийся компонент по ходу оболочек зрительного нерва. Полученные МР-данные в большей степени соответствуют проявлениям менингиомы, лимфомы или псевдоопухоли, имеется явное несоответствие между поражением зрительного нерва и наличием экстраневрального компонента.

15.10.20 выполнена ПЭТ-КТ всего тела, с помощью которой выявлены опухолевые изменения костей, затронувшие плечевые кости, ключицы, лопатки, грудину, ребра, позвонки, крестец, кости таза, бедренные кости, вероятно, вторичного характера. Пациентка проконсультирована гематологом в НМИЦ гематологии (23.11.20), ей была выполнена трепанобиопсия верхней ости подвздошной кости слева. Заключение: в трепанобиоптате костного мозга морфологическая картина и иммунофенотип характеризуются как метастаз опухоли нейроэпителиальной природы (метастаз опухоли центральной нервной системы?) с резко выраженным остеосклерозом и десмопластической реакцией стромы костного мозга.

15.12.20 произведено микрохирургическое парциальное удаление опухоли левой орбиты. Во время операции мягкие ткани орбиты (мышцы глаза, жировая клетчатка, слезная железа) смещены, в ретробульбарной области обнаружена опухоль серого цвета плотноэластической консистенции. Отмечается рост опухоли вокруг зрительного нерва, учитывая, что левый глаз слепой, левый зрительный нерв вместе с опухолью пересечен. Спереди опухоль прирастала к глазному яблоку, здесь удалось отделить опухоль от глазного яблока и удалить единым блоком. После операции состояние пациентки без существенной динамики, за исключением некоторого регресса экзофтальма.

Гистологическое исследование выявило растущую инфильтративно гетерогенную глиому с более высокодифференцированными участками и очагами, построенными из мелких гиперхромных клеток, разделенных фиброзными перегородками. Опухолевые клетки интимно прилежали к зрительному нерву (рис. 1). Иммуногистохимическое исследование выявило положительную экспрессию GFAP, S-100, ядерную экспрессию INI-1, SOX10, фокально положительную экспрессию, Desmin, FLI-1 и ERG, экспрессию Myogenin в единичных клетках. Также была установлена ядерная экспрессия ATRX, что косвенно свидетельствует об отсутствии мутации этого гена. Экспрессии CD-99, синаптофизина, CD-45, НМВ45 и LIN28A в опухолевых клетках не выявлено. Индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67 около 30%. Методом прямого секвенирования по Сенгеру определена мутация К27М в гене H3F3A (исследование проведено дважды), мутация V600E в гене BRAF не выявлена.

Рис. 1. Опухоль в области зрительного нерва.

а — зрительный нерв с прилежащей опухолью, ×100; б — гетерогенность опухоли с участками различной степени злокачественности, ×200; в — доброкачественная часть опухоли, ×400; г — злокачественные участки, ×800; д — экспрессия GFAP в зрительном нерве и опухолевых клетках, иммуногистохимическое исследование, ×40; е — электрофореграмма — мутация K27M в опухоли в области зрительного нерва; а—г — окраска гематоксилином и эозином.

Fig. 1. A tumor in the optic nerve.

Представители пациентки любезно предоставили препарат и блок от трепанобиопсии. Гистологически между костных балок определялась опухоль, сходная по морфологическим проявлениям с опухолью зрительного нерва (рис. 2). Это также была злокачественная гетерогенная глиома с участками выраженного полиморфизма ядер и клеток. Иммуногистохимически опухолевые клетки были позитивны для GFAP, слабопозитивны для CD-99, экспрессии синаптофизина не выявлено. Также в некоторых клетках установлена ядерная экспрессия ATRX, что косвенно свидетельствует об отсутствии мутации этого гена. Индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67 около 30%.

Рис. 2. Метастатическая опухоль в костной ткани.

а — опухоль среди костных балок, окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — злокачественные полиморфные участки, окраска гематоксилином и эозином, ×800; в — экспрессия GFAP, иммуногистохимическое исследование, ×400; г — электрофореграмма — мутационный статус K27M в метастатической опухоли (дикий тип гена с отсутствием мутации).

Fig. 2. A metastatic tumor in the bone tissue.

Методом прямого секвенирования по Сенгеру не определена мутация К27М в гене H3F3A (исследование проведено дважды), мутации V600E в гене BRAF также не выявлено.

В конце января пациентка находилась на контрольном обследовании у нейроофтальмолога. Осмотр выявил отек диска зрительного нерва на другом глазу.

Обсуждение

Метастазирование злокачественных глиом за пределы центральной нервной системы явление редкое, но известное [1—5]. Уникальность описанного нами наблюдения заключается не только в метастазировании К27-мутантной глиомы с одновременным выявлением и первичного очага в зрительном нерве, и множественных костных метастазов, но и в том, что до сих пор неясна гистологическая номенклатура опухоли. Близость опухоли к зрительному нерву, отсутствие в присланном материале микроваскулярной пролиферации и очагов некрозов не дают права диагностировать опухоль как глиобластому, мы можем лишь дать заключение, имея в виду злокачественную инфильтративно растущую глиому.

Согласно рекомендациям ведущих нейроморфологов (cIMPACT-NOW (the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy — Not Official WHO)) по диагностике опухолей центральной нервной системы [6], диагноз «диффузная срединная глиома, H3 K27M-мутантная» может быть выставлен лишь при соблюдении следующих критериев: глиальная опухоль у ребенка или взрослого с локализацией в стволе головного мозга, таламусе или спинном мозге, гистологически — инфильтративно растущая опухоль, в большинстве случаев с митозами, могут отмечаться микроваскулярная пролиферация и некрозы и обязательно наличие мутации К27 в генах H3F3А, HIST1H3B или HIST1H3C. Также характерно очень неблагоприятное течение заболевания. Таким образом, в нашем наблюдении локализация диффузной К27-мутантной опухоли в зрительном нерве не укладывается в определение cIMPACT.

Широко известны случаи выявления мутации К27 [7—13] в пилоидных астроцитомах, ганглиоглиомах и эпендимомах задней черепной ямки, однако ни один из авторов не заявлял о метастазировании данных опухолей.

Рекомендованный экспертами-нейроморфологами термин «высокозлокачественная астроцитома с пилоидными особенностями» (ранее называемая «анапластическая пилоидная астроцитома») также не совсем подходит к данной опухоли из-за преимущественной ее локализации в мозжечке и отсутствия в описываемом наблюдении характерных мутаций генов BRAF и ATRX [14].

Таким образом, для верификации данной опухоли остается лишь использовать термин «К27-мутантная злокачественная глиома». Известно, что диффузные срединные глиомы, H3 K27M-мутантные в отличие от пилоидных астроцитом или эпендимом с мутацией К27 склонны к метастазированию, в том числе и в костную ткань [15, 16]. Однако очень мало известно о молекулярном сравнении первичных и метастазирующих за пределы центральной нервной системы опухолей, в этих редких случаях обычно мы имеем информацию лишь о гистологии и иммуногистохимии. В нашем случае при похожей гистологической картине мы наблюдали редукцию экспрессии GFAP в метастатической опухоли по сравнению с опухолью зрительного нерва. Отсутствуют в литературе данные и о том, сохраняет ли метастатическая опухоль мутацию, выявленную в первичной опухоли, ведь наличие мутации в метастатической опухоли, ожидаемое при одновременном выявлении и первичной опухоли, и метастазов, могло бы явиться еще одним доказательством родства опухолей. Однако в данном наблюдении мы не выявили мутации К27 в костном метастазе, возможно, из-за того, что и первичная, и метастатические опухоли были диагностированы одновременно, при этом появление мутации в метастатической опухоли может быть более поздним событием в патогенезе опухолевой прогрессии. В подобных редких случаях метастазирования опухолей головного мозга за пределы центральной нервной системы по возможности следует брать биопсию метастатического очага для изучения биологии опухолей.

Еще одним важным вопросом до сих пор остается механизм метастазирования: вполне объяснимо метастазирование опухоли в пределах центральной нервной системы с током ликвора или по оболочкам головного и спинного мозга, ятрогенное метастазирование по шунту, в редких случаях его также связывают с лучевой терапией или нарушающим гематоэнцефалический барьер нейрохирургическим вмешательством, но основным механизмом метастазирования опухолей мозга за пределы центральной нервной системы на сегодняшний день признается сосудистая (преимущественно венозная) инвазия, также особую роль играет и увеличение продолжительности жизни, которое можно считать фактором риска появления отдаленных метастазов, пациенты с опухолями центральной нервной системы стали доживать до собственных метастазов [2, 17].

Вероятно, именно метастазированием по венозным сосудам мы можем попытаться объяснить и наш случай множественного метастазирования К27-мутантной злокачественной глиомы в костную ткань с одновременным выявлением первичного и метастатических очагов до получения пациенткой какого-либо лечения.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по соглашению №075-15-2020-809 (вн. номер 13.1902.21.0030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.