Пауков В.С.

Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"

Гавриш А.С.

ГУ "ННЦ Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" НАМН Украины, Киев, Украина

Кричкевич В.А.

ГУ "ННЦ Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" НАМН Украины, Киев, Украина

Функциональная морфология ишемической кардиомиопатии

Журнал: Архив патологии. 2014;76(6): 12-21

Просмотров : 17

Загрузок : 2

Как цитировать

Пауков В. С., Гавриш А. С., Кричкевич В. А. Функциональная морфология ишемической кардиомиопатии. Архив патологии. 2014;76(6):12-21.

Авторы:

Пауков В.С.

Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"

Все авторы (3)

Согласно существующим представлениям, одним из вариантов хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) является ишемическая кардиомиопатия (МКБ-10, код I25.5.). Она характеризуется атеросклеротическим стенозированием коронарных артерий и их крупных ветвей, ограничением проходимости резистивных сосудов миокарда, а также колебаниям потребности вентрикулярных кардиомиоцитов (КМЦ) в энергетическом обеспечении [1]. В связи с прогрессирующим диффузным кардиосклерозом, перестройкой ультраструктуры КМЦ в виде альтеративных изменений, гипертрофии и атрофии развивается дилатация полостей желудочков сердца и возникают явления хронической сердечной недостаточности [2]. Несомненно, что такая картина соответствует длительному накоплению патологических и адаптационных изменений всех структурно-функциональных компонентов миокарда.

Однако очевидно, что нарушения микроциркуляции в мышце сердца и изменения микрогемоциркуляторного русла (МГЦР) начинаются значительно раньше и поддерживаются теми же факторами, что и атеросклеротическое поражение коронарных артерий. При этом следует подчеркнуть, что становление и развитие атеросклероза связано прежде всего с нарушением липопротеидного гомеостаза организма и в первую очередь обмена холестерина [3]. Гиперхолестеринемия и триглицеридемия изменяют реологические свойства крови, способствуя агрегации эритроцитов, их адгезии к эндотелию и поддерживают экзоцитоз тромбоцитов [4]. Кроме того, гиперхолестеринемия сопровождается активацией НАДФ·Н-зависимого перекисного окисления липидов мембран эндотелия, что изменяет их структуру и влияет на функцию кальциевого и натриевого насосов, на способность клеток эндотелия адекватно реагировать на нейромедиаторы и другие агонисты к их рецепторному аппарату [5].

Однако если изменения реологии крови и эндотелия в коронарных артериях сердца длительное время не оказывают влияния на кровоток, то в МГЦР, в силу незначительности диаметра его сосудов и их непосредственной трофической функции, эти факторы должны вызывать повреждения миокарда. Кроме того, прогрессирование атеросклероза сопровождается периодически возникающими эпизодами гипоксии сердечной мышцы, также приводящими к ее морфологическим изменениям, длительное время не имеющим клинических проявлений из-за развития в миокарде компенсаторных реакций. Именно эти изменения составляют, по нашему мнению, морфологическое и функциональное содержание ишемической кардиомиопатии (ИКМП), которая, прогрессируя по мере нарастания атеросклероза коронарных артерий, приводит к появлению различных форм ИБС и развитию хронической сердечной недостаточности. С целью доказательства этого и было проведено настоящее исследование.

Материал и методы

В работе были использованы кардиобиоптаты 60 больных 38-56 лет с гемодинамически значимым атеросклеротическим стенозированием проксимального отдела передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии на 85-90%. ИБС диагностировали на основании клинических и инструментальных данных, включая коронароангиографию. В анамнезе больных не было инфаркта миокарда, артериальной гипертензии и сахарного диабета, но при этом фракция выброса была ниже 35%, что достоверно указывало на нарушение систолической функции левого желудочка. Образцы ткани миокарда получали до подключения АИК из ишемической и внеишемической зон левого желудочка во время аортокоронарного шунтирования, которое проводили после соответствующей терапевтической подготовки, в период относительного клинического благополучия пациента.

В эксперименте атеросклероз воспроизводили на 15 кроликах, получавших с пищей холестерин в суточной дозе 0,25 г/кг. Исследования проводили через 2, 8 и 16 нед от начала эксперимента. Динамику процесса контролировали биохимически по содержанию холестерина и триглицеридов в плазме крови и морфологически по степени атеросклеротического поражения интимы аорты. Пять кроликов служили контролем.

С целью анализа воздействия острой, транзиторной и рецидивирующей коронарной недостаточности на систему микроциркуляции, интерстиций и сократительный миокард были поставлены эксперименты на 30 кроликах массой 2,5-3,5 кг под ЭКГ-контролем, получавших внутривенно вазопрессин в дозе 0,2 ед/кг однократно ежедневно на протяжении 30 сут.

Ткань миокарда фиксировали в 10% нейтральном формалине и заключали в парафин, окрашивали гематоксилином и эозином по методике Ли (ГОПФ), железным гематоксилином по Рего, азаном по Гейденгайну и пикрофуксином по ван Гизону, исследовали в поляризованном свете на микроскопе МРІ-5. Ядрышковые организаторы выявляли, используя AgNO3 [6], рибонуклеопротеиды - пиронином по Браше с контрольной обработкой срезов рибонуклеазой. На срезах из свежезамороженной ткани определяли активность ЛДГ, МДГ и ЦДГ, СДГ, Г-6-ФДГ, НАД- и НАДФ-диафораз, ЦХО. Гликоген выявляли РАS-реакцией по Мак-Манус (контроль - обработка срезов амилазой) [7-9].

Для электронной микроскопии операционные биоптаты и образцы ткани из различных отделов сердечной мышцы кроликов фиксировали и дофиксировали в изотонических забуференных растворах 4% параформа и 1% ОsО4, обезвоживали и заключали в эпоксидные смолы по стандартной прописи. Ультратонкие срезы получали на приборе LКВ-8800, контрастировали солями тяжелых металлов и исследовали в микроскопе ПЭМ-125, полутонкие срезы окрашивали толуидиновым синим. При электронно-гистохимическом исследовании выявляли распределение гликогена в КМЦ, локализацию и активность ЛДГ, МДГ, СДГ, цитохром-С-редуктазы (тест с феррицианидом Сu), АТФазы, распределение некомпенсированных отрицательных зарядов ГАГ и сиаловых кислот (реакция с ферризолем по Б. Ветцель), внутримембранные депозиты холестерина (тест с дигитонином) [10], распределение Са2+ с помощью N,N-нафтолоилгидроксиламина натрия [11]. Нарушение проницаемости сарколеммы КМЦ устанавливали с помощью мелкодисперсных электронно-плотных маркеров таннина [12] и коллоидного лантана [13]. Морфометрический анализ - определение объемной плотности органелл КМЦ - выполняли по электронограммам с увеличением 8000 [14], а также рассчитывали коэффициент энергетической эффективности митохондрий (КЭЭМ) [15] с использованием статистической программы Miсrosoft Excel XP.

Результаты исследования

Наши исследования показали, что при моделировании атеросклероза ведущим и наиболее ранним фактором ограничения гемотранспортных функций МГЦР является нарушение реологических свойств крови. Вследствие изменения пластичности и адгезивности ее форменных элементов они формируют конгломераты в капиллярах и венулах, иногда в артериолах, образуются также преципитаты фибрина, которые могут затем раствориться или стать основой для формирования микротромба. Эти конгломераты выключают из кровотока до 9,5% капилляров.

Уже при 2-недельной гиперхолестеринемии (ГХЕ) во многих капиллярах нарушается кровоток из-за выраженного отека, набухания и перестройки внутренней структуры большинства эндотелиоцитов, часть поврежденных клеток слущивается. Кроме того, образуются крупные микроворсины и маргинальные складки эндотелия, иногда блокирующие просветы капилляров (рис. 1, а)

Рисунок 1. Двухнедельная ГХЕ. а - сужение просвета кровеносного капилляра миокарда деформированными эндотелиоцитами. Кардиобиопсия. а - ×6000.
. Микропиноцитозные везикулы (МПВ) неравномерно скапливаются под плазматической мембраной, возрастает субпопуляция МПВ с низкой активностью АТФазы и оксидоредуктаз (рис. 1, б, в)
Рисунок 1. Двухнедельная ГХЕ. б - снижение активности АТФазы в микровезикулах эндотелиоцита (указаны стрелками) кровеносного микрососуда. б - ×16 500.
Рисунок 1. Двухнедельная ГХЕ. в - контроль; в - ×19 000.
. Повышается проницаемость гистогематического барьера (ГГБ), нарастает транссудация плазмы крови в интерстиций миокарда и его неравномерно выраженный отек. Лимфатические капилляры умеренно расширены. Появляются активированные макрофаги и фибробласты.

В КМЦ образуются зоны релаксации и пересокращения контрактильных структур, небольшие фокусы повреждений (рис. 2, а)

Рисунок 2. Двухнедельная ГХЕ. а - зоны релаксации, пересокращения структур вентрикулярных КМЦ в поляризованном свете. а - ×400.
. В саркоплазме появляются липидные капли, гранулы гликогена распределены неравномерно. Элементы Т-системы и канальцы СПР неравномерно расширены. Во многих КМЦ отмечаются очаги пролиферации митохондрий с образованием их кластеров. В большинстве митохондрий матрикс просветлен, кристы расположены беспорядочно, изогнуты, фрагментированы, часто анастомозируют между собой. Объемная плотность митохондрий по сравнению с контролем достоверно возрастает, в то время как миофибрилл - снижается. При повреждении митохондрий активность энзимов снижается, при этом КЭЭМ падает до 87%, а уровень воспроизводства Кф - на 13%. Количество открытых микрососудов по сравнению с контролем снижается на 5%, плазматических - почти на 7%, а закрытых возрастает на 11%. Вместе с тем в КМЦ, получающих питание из открытых микрососудов, появляются признаки повышения активности пластических процессов. В них отсутствуют существенные нарушения метаболизма и ультраструктуры.

При 4-месячной ГХЕ в интиме аорты липидные пятна и липосклеротические бляшки занимают до 70% площади сосуда, просветы коронарных артерий не изменены.

В большинстве интрамуральных артерий явления ангиосклероза, эндотелиоциты терминальных артерий и артериол часто набухают, между ГМК видны отростки фибробластов. Часть резистивных сосудов зияет, просветы других сужены. Неравномерно выражен интрамуральный и периваскулярный склероз. Описанные выше изменения капилляров нарастают. Кроме того, гемодинамику нарушают перикапиллярный отек и склероз, а также компрессия микрососудов поврежденными КМЦ. Соотношение количества открытых и закрытых капилляров составляет 10,8%, тогда как в контроле - 42,2%.

В отечных периваскулярных пространствах ГАГ-протеиновые комплексы, фибробласты, активированные макрофаги, иногда дегранулированные тучные клетки. Фибриллярные структуры и аморфные субстанции окружают корни расширенных лимфатических сосудов. Неравномерно снижается везикуляция нервных окончаний, вплоть до исчезновения везикул, имеются очаги деструкции гликокаликса их мембран.

Нарастает структурно-функциональная гетерогенность КМЦ. Выявляются зернистая дистрофия, стертость поперечной исчерченности КМЦ, явления хроматофилии, диссеминированные фокусы миоцитолизиса и глыбчатого распада клеток с замещением погибших КМЦ волокнистыми элементами, определяется гипертрофия и атрофия части из них. Интенсивность РАS-реакции и пиронинофилии снижена. Активность Г-6-ФДГ, ЛДГ и НАДФ-диафоразы повышается, а СГД и ЦХО так же, как и уровень воспроизводства Кф - снижаются. Возрастает гетерогенность ультраструктуры КМЦ, в которых контрактильные элементы подвергаются изменениям гиперпластического, дискинетического и деструктивного характера. Распределение митохондрий гетерогенно, увеличивается их гиперплазия, встречаются умеренно гипертрофированные митохондрии и одновременно нарастают деструктивные изменения органелл, имеется также множество переходных форм. В митохондриях отмечаются резкие колебания окислительно-восстановительных ферментов (см. рис. 2, б)

Рисунок 2. Двухнедельная ГХЕ. б - резкие колебания активности цитохром-С-редуктазы в митохондриях вентрикулярного КМЦ. б - ×10 000.
. Суммарный объем митохондрий значительно сокращается, показатель VvM/VvMф снижается с 0,83 до 0,64, КЭЭМ падает более чем на 30%. Количество ядрышковых организаторов в КМЦ уменьшается в среднем на 23%.

При моделировании острой коронарной недостаточности изменения в мышце сердца, особенно в его МГЦР, схожи с теми, что возникают при ГХЕ. Из-за нарушений реологии крови и изменений эндотелия из кровотока выключается 8% микрососудов. Количество открытых капилляров снижается на 10%, а плазматических - в 2 раза. При этом количество резервных капилляров уменьшается с 14,6% в контроле до 3%, закрытых капилляров возрастает в 2,5 раза.

Значительно повышается проницаемость стенок капилляров, что приводит к неравномерному отеку интерстиция миокарда, дилатации в нем лимфатического русла, активации фибробластов, особенно юных форм. Изменения терминалей симпатической нервной системы аналогичны тем, что наблюдались при 4-месячной ГХЕ, и носят мозаичный характер. В КМЦ явления зернистой дистрофии, фокусы альтерации отдельных сократительных клеток. Активность МДГ и ЦХО несколько снижается на фоне очагового повышения активности ЛДГ и НАД-диафораз, содержание гликогена падает. Нарушается связывание лабильного Са2+ сарколеммой. Саркоплазма многих КМЦ отечна. В части клеток неравномерное сокращение и релаксация миофибрилл, в некоторых КМЦ, через сарколемму которых проникает таннин или коллоидный лантан, имеются очаги миоциолизиса либо зернисто-глыбчатого распада миофиламентов. Наряду с малоизмененными митохондриями встречаются как умеренно, так и необратимо поврежденные органеллы с дефектами в наружной мембране. Часто образуются кластеры митохондрий. Объемная плотность Т-тубул возрастает почти в 2 раза. В мембранах расширенных канальцев СПР появляются очаги деструкции, резко падает содержание Са2+.

Изменения миокарда при повторяющихся «коронарных кризах» в эксперименте у больных с ХИБС принципиально совпадают. Исследование биопсийного материала, полученного во время операции, выявило разнонаправленную перестройку как интрамуральных сосудов, так и МГЦР, нарушающую транспортно-трофическое обеспечение функций миокарда, прежде всего на уровне его структурно-функциональных единиц. Изменения в различных сосудах стереотипны, но отличаются по степени выраженности. Отмечается склероз стенок интрамуральных сосудов с различной степенью стенозирования их просветов, отек и склероз интерстиция, особенно периваскулярных зон (рис. 3, а)

Рисунок 3. Хроническая ИБС. а - периваскулярный и интрамуральный ангиосклероз с различной степенью изменений стенок интрамуральных артерий. Кардиобиопсия. Полутонкий срез. а - ×600.
. Часть сосудов сохраняет обычный тонус, в то время как другие в состоянии паретической дилатации либо спастического сокращения, иногда наблюдается агрегация клеток крови. В интиме большинства интрамуральных артерий многие эндотелиоциты набухшие, их рельеф усложняется, часть клеток эндотелия чрезмерно уплотняется. С уменьшением калибра сосудов роль деформации эндотелиоцитов в нарушении гемотранспортной функции возрастает. Эластическая мембрана неравномерно утолщена за счет микрофибрилл, местами разрыхлена и фрагментирована. В образовавшиеся дефекты проникают отростки ГМК и фибробластов. ГМК медии подвергаются гипертрофии, атрофии и дистрофическим изменениям.

В адвентициальной оболочке выражены склеротические процессы. Здесь часто видны активные фибробласты, аморфно-фибриллярные массы и фибриллы коллагена. В результате, как в бассейне стенозированной коронарной артерии сердца, так и вне его, при хроническом течении ИБС формируются относительно стабильные микрозоны дополнительной ишемизации, что усугубляет мозаичность перестройки миокарда.

Изменения стенок резистивных сосудов, их спазмирование или зияние становится причиной неравномерности кровенаполнения МГЦР. При этом наряду с малоизмененными кровеносными капиллярами часто встречаются микрососуды с выраженными нарушениями гемотранспортной функции. В артериолах, прекапиллярах и особенно в капиллярах резко возрастает роль деформации эндотелиального пласта в виде набухания эндотелиоцитов, образования выступов, складок и микроворсин их плазматической мембраны (см. рис. 3, б)

Рисунок 3. Хроническая ИБС. б - деформирование люминальной поверхности кровеносных капилляров миокарда полиморфными микроворсинами и выступами плазмолеммы эндотелиоцитов. б - ×8000.
. В микрососудах часто встречаются агрегаты из клеток крови, которые иногда превращаются в микротромбы, обтурирующие их просветы. Снижается степень везикуляции эндотелиоцитов, многие межэндотелиальные стыки расширены.

Сохраняются открытые, плазматические и закрытые капилляры, и это разделение часто приобретает фиксированный характер с перераспределением периферического кровотока между ограниченным числом элементов трофического сегмента МГЦР, подвергающихся редукции. Количество открытых микрососудов в сокращающемся и в гипокинетическом миокарде значительно снижено и составляет соответственно 53 и 36%, количество плазматических капилляров - 16 и 13%, а закрытых - 31 и 51% от общего количества микрососудов, имеющихся в каждой из этих зон больного миокарда. Среди плазматических капилляров много микрососудов, проходимость которых ограничена из-за набухания и деформации эндотелия. Вместе с тем постоянно наблюдается и уменьшение толщины эндотелиоцитов. Среди закрытых капилляров имеются резервные, с умеренным набуханием ядра и цитоплазмы эндотелиоцитов, и патологически измененные, в которых разнообразные цитоплазматические экструзии приводят к агрегации и агглютинации клеток крови и их адгезии к эндотелию.

Перикапиллярная зона обычно расширена отечной жидкостью, содержит рыхлые аморфные массы, коллагеновые волокна и их пучки, отростки фибробластов, а также активные макрофаги и реже - мастоциты. Новообразованная соединительная ткань межфасцикулярных прослоек проникает в толщу фасцикул, дробя их на вторичные мышечные пучки. Существенное влияние на кровоток оказывает нарастающий периваскулярный склероз в венулярном звене сосудистой системы, что повышает ригидность стенок посткапилляров и венул, ограничивает проходимость их просветов и емкость венулярных синусов. Повышается секреторная активность эндотелиоцитов, на что указывают скопления в них телец Вейбеля-Палладе. Снижается везикуляция симпатических терминалей, отмечается полиморфизм их секреторных везикул, очаговая диссоциация гликокаликса, покрывающего нервные элементы, повреждение мембранных комплексов (рис. 4)

Рисунок 4. Хроническая ИБС. а - деструктивные изменения митохондрий, атрофия, дискинезия и гиперосмиофилия вытесняемых ими миофибрилл. а - ×15 000.
Рисунок 4. Хроническая ИБС. б - глубокая перестройка внутренней структуры КМЦ. Кардиобиопсия. б - ×5000.
.

Патогенез атеросклероза и ИБС характеризуется волнообразным течением, в связи с чем в миокарде постоянно протекают процессы гипертрофии и атрофии КМЦ, а также повреждения и замещения их соединительной тканью. Наряду с этим обнаруживаются и мало измененные КМЦ. При этом отмечается гнездное расположение гипертрофированных или уменьшенных в объеме мышечных волокон, что отражает микрорегиональные особенности транспортно-трофического обеспечения их функции. Иногда увеличенное в объеме мышечное волокно наряду с гипертрофированными КМЦ содержит мышечные клетки обычного объема и даже атрофичные КМЦ, объединенные посредством латеральных контактов.

Колебания размера КМЦ сопровождаются десинхронизацией миофибрилл, деформацией их саркомеров, пересокращением, патологической релаксацией либо очагами лизиса миофиламентов (рис. 5, а)

Рисунок 5. Хроническая ИБС. а - деформация саркомеров релаксированных миофибрилл, несовпадение их дисков, зияние цистерн СПР, гиперплазия митохондрий и деструкция их крист. а - ×5500.
. Усложняются их внешние контуры из-за образования множественных складок и выступов сарколеммы. Наряду с расщеплением полярных отделов КМЦ часто наблюдаются поперечная и продольная диссоциация мышечных волокон и снижение извитости вставочных дисков, что приводит к уменьшению площади контактирующих мембран.

Наблюдаются фокальные диссеминированные повреждения миофибрилл. При этом миофибриллы и часть митохондрий поврежденных клеток интенсивно контрастируются солями тяжелых металлов, в то время как сарколемма основной массы КМЦ непроницаема как для таннина, так и для коллоидного лантана. Канальцы СПР неравномерно расширяются, часто вакуолизированы. Неизмененные митохондрии в КМЦ при ХИБС не встречаются. Во многих гипертрофированных КМЦ происходит гиперплазия митохондрий, но они либо отсутствуют на протяжении нескольких саркомеров, либо образуют скопления от одного или нескольких десятков органелл до образования мощного массива, типа митохондриоза. При этом активность в них СДГ снижается тем больше, чем массивнее скопление органелл. При регенерационной гиперплазии кристы митохондрий приобретают дугообразную форму, ветвятся и анастомозируют между собой. Относительно часто наблюдаются миелинизированные митохондрии, иногда они объединяются в группы. В КМЦ без значительных деструктивных изменений многие митохондрии образуют кластеры. Несмотря на усиление пролиферации митохондрий, основная доля прироста объема КМЦ при ХИБС связана с гипертрофией и гиперплазией миофибрилл.

Атрофия КМЦ происходит посредством гипоплазии различных популяций органелл, что обусловливает 2-3-кратное уменьшение диаметра клеток, часто развивается внутриклеточный отек. В некоторых КМЦ формируются обширные контрактуры либо мелкие, но множественные зоны пересокращения миофибрилл, иногда с зернисто-глыбчатым распадом миофиламентов. В малоизмененных и атрофичных мышечных клетках все митохондрии в зависимости от состояния своей структуры, могут быть условно разграничены на субнормальные, гипоплазированные и разрушающиеся, с множеством переходных форм. При этом метаболическая гетерогенность митохондрий значительно возрастает, а суммарный энергетический потенциал деструктивно измененных органелл резко падает. Вместе с тем даже в таких клетках встречаются компактные скопления митохондрий. В очагах гибернации и гипокинезии страдает и гликолиз, что подтверждается образованием белково-полисахаридных комплексов - гликосом и отложения липогликогена (см. рис. 5, б)

Рисунок 5. Хроническая ИБС. б - ×18 000.
.

Изменения интрамуральной нервной системы отличаются мозаичностью. В варикозных расширениях симпатических нейрональных окончаний полиморфизм везикулярных включений, содержащих синтезируемые катехоламины, либо свободные от них. Базальная мембрана таких нервных терминалей часто рарифицируется, плазмолемма утрачивает четкость контуров (рис. 6)

Рисунок 6. Хроническая ИБС. Дистрофические и деструктивные изменения интрамиокардиальных терминалей симпатической нервной системы. а - гиповезикуляция и полиморфизм везикулярных включений.
Рисунок 6. Хроническая ИБС. Дистрофические и деструктивные изменения интрамиокардиальных терминалей симпатической нервной системы. б - повреждение цитолеммы и освобождение содержимого в интерстиций. Кардиобиопсия. ×16 000.
.

В зоне гибернированного миокарда наблюдаются более глубокие изменения структуры его рабочих клеток, которые чаще подвергаются атрофии и альтерации. Выявляются зернистая дистрофия КМЦ и мелкие диссеминированные повреждения миофибрилл с замещением погибших КМЦ новообразованными волокнистыми элементами. Гистохимически наименее снижена активность ЛДГ и диафораз, отмечается очаговое падение интенсивности РАS-реакции. Происходит редуцирование контрактильного аппарата, снижение количества и объема митохондрий, фрагментирование СПР, просветление ядер со сложноконтурной нуклеолеммой и равномерно заполненных хроматином. Нарастает мозаичность перестройки КМЦ. Расплавление контрактильных элементов, начинаясь «таянием» отдельных протофибрилл, может завершаться так называемым «футлярным миоцитолизисом» с коллабированием сарколеммы. Основная масса митохондрий уменьшена в размере. Скопления пролиферирующих митохондрий встречаются реже, и они менее объемны, в их матриксе часто видны электронно-плотные включения фосфата кальция.

Наряду с тенденцией к снижению объемной плотности митохондрий в КМЦ зоны гибернации миокарда заметно уменьшается и среднее количество полноценных крист на каждую органеллу, что ограничивает суммарный энергетический потенциал. Активность СДГ даже внешне малоизмененных митохондрий отличается неравномерностью. При электронно-гистохимическом тесте на Са2+ с НГА отмечается неравномерное контрастирование не только митохондрий, но и деформированных канальцев СПР и его растянутых цистерн, как правило, перегруженных катионом. Разрушающиеся митохондрии, особенно с электронно-плотными включениями, часто поглощаются крупными аутофаголизосомами. Некоторые КМЦ перегружены гликогеном. Изменения интрамуральной нервной системы принципиально сходные с описанными во внеишемической зоне миокарда.

Таким образом, проведенное исследование показало, что задолго до развития поражения коронарных артерий и их крупных ветвей под влиянием атерогенных факторов, накапливающихся в крови, в сосудах МГЦР появляются изменения, нарушающие гемодинамику и вызывающие гипоксию на уровне функциональной единицы миокарда - фасцикулы. При этом изменениям подвергаются все составляющие ее компоненты - микрососуды, лимфатическая сеть, строма, КМЦ, терминали нервных окончаний. В ответ на это развиваются адаптивные процессы, компенсирующие нарушения функции миокарда, в результате чего клиника ИБС появляется лишь спустя длительное время и только после того, как истощаются приспособительные процессы. Этот комплекс прогрессирующих изменений миокарда, не имеющий клинического выражения, и является, по нашему мнению, морфологическим и функциональным содержанием понятия ИКМП, которая, по мере нарастания атеросклероза коронарных артерий, приводит к появлению различных форм ИБС и развитию хронической сердечной недостаточности.

Гипоксия, обусловленная нарушением гемодинамики, вызывает включение основных факторов повреждения мышцы сердца, которыми являются энергетический дефицит, оксидативный стресс, нарушение электролитного гомеостаза, дискоординация сигналтрансдукторной системы, нарушение баланса пластической функции и механизмов внутриклеточного катаболизма. При этом для перестройки сократительного миокарда при ИКМП характерна мозаичность изменений КМЦ, обусловленная соотношением деструктивных и компенсаторно-приспособительных процессов, развивающихся на всех уровнях, и нарастающая по мере постепенного перехода начальных морфофункциональных сдвигов в необратимые нарушения структуры, метаболизма и функции мышечных клеток больного сердца.

Неравномерность изменений миокарда проявляется и в том, что, несмотря на высокую активность окислительно-восстановительных ферментов в части клеток, в других КМЦ деструктивные изменения митохондрий приводят к общему энергетическому дефициту, что проявляется падением КЭЭМ и биохимически подтверждается снижением уровня креатинфосфата в сократительном миокарде. При этом в энергетическом обеспечении функции КМЦ отчетливо прослеживается тенденция к смещению от кислородоемкой утилизации свободных жирных кислот к гликолизу с очаговым истощением резервов гликогена. Мозаичные повреждения КМЦ обусловливают перераспределение функциональной нагрузки между клетками, измененными в различной степени. При доминировании компенсаторных процессов вначале происходит относительно равномерное наращивание массы их сократительного аппарата и органелл, в результате развивается компенсаторная гипертрофия КМЦ, обеспечивающая их гиперфункцию. Однако эта гипертрофия сопровождается дисбалансом между распадом и регенерацией митохондрий и других внутриклеточных структур. Поэтому цитоархитектоника КМЦ подвергается нарастающей перестройке, обусловленной энергетическим дефицитом и ускоренным износом гиперфункционирующих клеток. При этом наряду с гипертрофированными КМЦ объем некоторых мышечных клеток уменьшается, иногда лишь немного превышая диаметр собственного ядра. В результате реализация важнейшего компенсаторно-приспособительного механизма КМЦ - увеличение массы контрактильного аппарата и органелл, обеспечивающих его функционирование, приводит к дискоординации и недостаточной эффективности пластических процессов.

Важная роль в развитии патологических изменений сократительного миокарда принадлежит его интерстицию, представляющему собой сложную полифункциональную систему, все взаимосвязанные элементы которой обеспечивают механическую интеграцию КМЦ, стабилизируют их пространственную организацию и координируют механическое напряжение в миокарде. Такое структурно-функциональное единство одновременно с изменениями КМЦ влечет реактивные изменения коллагеноэластического каркаса сердца, вначале улучшающие его механические свойства. Однако в условиях нарастающей гипоксии в регионе измененного МГЦР активизируется весь спектр клеток интерстиция, особенно фибробластического ряда, что по мере прогрессирования патологического процесса приводит к неравномерному очаговому склерозу, усугубляющему нарушение гемодинамики и трофики миокарда. Помимо того, они становятся источником цитоспецифических цитокинов, колониестимулирующих факторов и факторов роста, нейротрансмиттеров и нейропептидов, активно участвуют в реализации реакций иммунокомпетентных клеток [16, 17].

Структурами, более чувствительными к ишемизации миокарда, чем КМЦ, являются элементы интракардиального нервного аппарата [18]. Терминали симпатической нервной системы подвергаются дисметаболическим и деструктивным изменениям, сопровождающимся снижением способности неосинтеза нейротрансмиттеров и ограничением их обратного захвата из интерстиция. «Девизикуляция» и снижение способности нервных терминалей к реинкорпорированию и катаболизму освобождаемых катехоламинов резко повышает их локальную концентрацию в интерстиции, способствуя рецепторопосредованной перегрузке КМЦ внеклеточным кальцием с повреждениями различной глубины.

В динамике патологического процесса картина изменений миокарда существенно меняется. Перестройка КМЦ на фоне дисфункции СМЦ характеризуется возрастающей морфофункциональной гетерогенностью миокарда при выраженных явлениях мелкоочагового и диффузного кардиосклероза. За счет наращивания объема КМЦ и стромальных структур масса сердца увеличивается на 10-20% и более [19]. По мере хронизации заболевания общие и региональные нейрогуморальные сдвиги и дисфункция эндотелия нарушают реактивность магистральных артерий сердца вплоть до ее утраты при циркуляторных атеросклеротических бляшках. Вместе с тем между степенью ограничения магистрального кровотока и тканевой гемоперфузией существует сложная взаимосвязь. Компенсаторное наращивание массы КМЦ, расширяя возможность повышения их активности в экстремальных ситуациях, резко усиливает потребность клеток в транспортно-трофическом обеспечении их функции. При этом возможности системы транспортно-трофического обеспечения функции миокарда постепенно ограничиваются, а интенсивность обусловленных заболеванием негативных эффектов - возрастает. Под влиянием таких факторов, как физическая или психоэмоциональная нагрузка миокард периодически подвергается ишемии, как вследствие редуцирования коронарного резерва, так и независимо от коронарной гемоперфузии. В ситуациях, требующих максимальной мобилизации функциональных возможностей миокарда, это предопределяет снижение его резистентности к таким эпизодам.

Фоном деструктивных изменений КМЦ в бассейне стензированной артерии и вне его, является оксидативный стресс, характерным морфологическим симптомом которого служит миелиноподобная трансформация митохондрий. При этом хронотропное действие нейромедиаторов, повышение внутрижелудочкового давления, стимулируемая катехоламинами перегрузка мышечных клеток кальцием, дополнительно увеличивают потребность миокарда в кислороде. КМЦ оказываются мишенью одновременного воздействия циркуляторной гипоксии, оксидативного стресса и нейротрансмиттеров, поступающих с кровью и освобождаемых интрамуральными нервными терминалями, а со временем - широкого спектра гормонов и цитокинов местного происхождения, что уже само по себе способствует ишемизации пораженного сердца и дисфункции внутриклеточных структур КМЦ.

Варианты повреждений рабочих клеток миокарда в целом стереотипны и проявляются главным образом развитием либо «футлярного миоцитолизиса», либо апоптоза. Однако миоцитолизис, обусловленный пластической недостаточностью и активацией системы внутриклеточного катаболизма, более характерен для гибернированного, акинетичного миокарда, тогда как во внеишемической зоне, при долговременной компенсаторной гиперфункции, приводящей к глубокой перестройке ультраструктуры КМЦ, в конечном итоге запускается механизм их программированной смерти.

Таким образом, хроническое течение патологического процесса, одним из ведущих патогенетических звеньев которого становятся гуморальные факторы общего и местного генеза, расстраивает адаптационные механизмы сердца. В результате развивается необратимое ремоделирование миокарда и сердечная недостаточность, которая сейчас рассматривается как ишемическая кардиомиопатия [20].

Заключение

Проведенное исследование убедительно показало, что ишемическая кардиомиопатия представляет собой комплекс изменений, обусловленный поражением МЦР, изначально инициируемый атерогенными факторами на уровне структурно-функциональных единиц миокарда - фасцикул и на данном этапе заболевания не имеющий клинического выражения. В патогенезе поражения сердца при ХИБС тесно взаимосвязаны транспортно-трофический и нейрогуморальный компоненты. По мере прогрессирования ИКМП развивается структурно-метаболическая перестройка миокарда на основе сложно интегрированных патологических и адаптационных изменений всех его клеточных и неклеточных элементов, постепенно ведущих к недостаточности контрактильной функции КМЦ. На этапе появления клиники ИБС в связи с атеросклеротическим поражением магистральных артерий, ИКМП становится фоном для различных форм заболевания и, возможно, предопределяет их развитие, включая ХИБС, декомпенсацию сердца и сердечную недостаточность. В связи с этим мы полагаем, что имеются основания для пересмотра существующего представления о ИКМП как терминальном этапе патогенеза ХИБС, и это следует учитывать специалистам.

.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.С.П., А.С.Г.

Сбор и обработка материала: А.С.Г., В.А.К.

Написание текста: В.С.П.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail