Согласно определению Рабочей группы по заболеваниям миокарда и перикарда Европейского общества кардиологов (2008) [1], аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка (АКДПЖ) — заболевание мышцы сердца, характеризующееся прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка (ПЖ) жировой и фиброзной тканью первоначально с типичным региональным (в пределах так называемого треугольника дисплазии, находящегося между выносящим и приносящим путем ПЖ и верхушкой сердца), а по мере прогрессирования и с глобальным поражением ПЖ. В ряде случаев вовлекается и левый желудочек (ЛЖ) сердца. Гетерогенность миокарда ПЖ (наличие мышечной, фиброзной и жировой ткани) с различными электрофизиологическими характеристиками является почвой для развития повторного входа волны возбуждения (re-entry), лежащего в основе злокачественных желудочковых тахикардий, что сопряжено с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС). Истинная распространенность этого заболевания может быть гораздо выше, но значительная часть случаев не распознается ни клинически, ни патологоанатомически и остается недиагностированной [2]. Несмотря на то что АКДПЖ считается относительно редкой формой кардиомиопатии (КМП) — 1:2000—1:5000, ряд исследователей называют ее самой частой КМП, приводящей к ВСС лиц до 35 лет [3]. По данным различных работ, гистологические признаки АКДПЖ как причины ВСС у молодых людей выявляются с различной частотой — от 0,55% случаев аутопсии по результатам исследования в штате Мэриленд, США [4], до 20% в регионе Венето, Италия [5] и даже до 26% случаев в исследовании внезапно умерших спортсменов до 20 лет [6]. В 80% случаев АКДПЖ диагностируют в возрасте до 40 лет, в 3 раза чаще у мужчин [7]. Есть достоверные сведения, что частота ВСС при АКДПЖ снижается после 40 лет [8, 9].

Современные генетические исследования опровергли первоначальное представление о заболевании как о врожденном диспластическом процессе с частичным или полным отсутствием сердечной мышцы (аномалия Уля или «пергаментное сердце» — врожденная гипоплазия миокарда ПЖ; [10]) и, таким образом, «теория дисонтогенеза» стала иметь, скорее, исторический характер. На сегодняшний день установлено, что этот вид КМП обусловлен мутациями в генах, кодирующих белки десмосом — специализированных структур, обеспечивающих не только механическую связь между клетками сердца, но и являющихся медиаторами внутри- и межклеточных путей трансдукции сигнала. Генетически детерминированные нарушения целостности десмосом приводят к перемещению из десмосом в ядро белка плакоглобина, который является одним из главных элементов межклеточной адгезии. Предполагается, что расстройство адгезии формирует механические модификации межклеточных контактов, в результате чего изменяется трансдукция сигналов с клеточной поверхности [11]. Ремоделирование вставочных дисков и уменьшение числа десмосом, приводящие к нарушению механического сцепления кардиомиоцитов (КМЦ), способствуют их гибели с прогрессирующим фиброзно-жировым замещением [12], являющимся анатомическим субстратом для возникновения желудочковых аритмий по механизму re-entry [13]. В настоящее время идентифицированы 3 группы генов, мутации в которых связаны с развитием АКДПЖ. Первая группа состоит из 6 генов, кодирующих белки межклеточных соединений: десмоплакин (DSP), десмоглеин-2 (DSG2), десмоколлин-2 (DSC2), плакофиллин-2 (PKP2), плакоглобин (JUP) и десмин (DES) [14]. Вторая группа — группа генов, кодирующих рианодиновые рецепторы 2-го типа (RYR2), регулирующего высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулумом. В третью группу относят ген трансформирующего фактора роста β₃ (TGFβ₃), участвующий в контроле синтеза белков внеклеточного матрикса и белков десмосом [15].

Помимо генетических мутаций, рассматриваются и другие теории формирования АКДПЖ, роль которых — самостоятельную или способствующую — необходимо еще уточнять. Продолжается научная полемика о причинно-следственных связях АКДПЖ и миокардита, проявления которого встречаются в 75% случаев АКДПЖ. «Теория воспаления» предполагает, что в основе АКДПЖ лежит миокардит, а фиброзно-жировая инфильтрация расценивается как результат репарации. Большинство специалистов склоняются к тому, что у больных с АКДПЖ есть генетически детерминированная подверженность воздействию вирусов, связанная с повышенной экспрессией рецепторов к ним, в частности к вирусу Коксаки [16]. Предполагают, что генетические аномалии иммунного ответа, генетически измененная структура белков КМЦ способны значительно изменять течение заболевания в случае вирусного инфицирования, обусловливая прогрессирование заболевания [17, 18]. Интересна «теория апоптоза», согласно которой по неясным причинам периодически возобновляется апоптоз КМЦ, приводя к замещению миокарда преимущественно жировой тканью [19, 20]. Высказано предположение о том, что апоптоз запускает ремоделирование вставочных дисков с расширением межклеточного пространства и аномальными десмосомами. «Теория трансдифференцировки КМЦ» — гипотеза перерождения миокардиальных клеток из мышечных в жировые, основанная на обнаружении клеток, экспрессирующих десмин, как промежуточных между мышечными и жировыми [21]. Следует отметить, что все вышеперечисленные теории происхождения АКДПЖ могут вносить определенный вклад в объяснение модификации экспрессии генов с развитием данного заболевания [17].

Уникальность АКДПЖ среди первичных КМП заключается в частом несоответствии степени структурного поражения сердца и возможности возникновения аритмий, приводящих к ВСС [22]. В отличие от гипертрофической КМП, при которой риск аритмий, по-видимому, напрямую связан с аритмогенным субстратом в виде дискомплексации мышечных волокон, гипертрофии миокарда и очагов фиброза, или от дилатационной КМП, когда риск ВСС рассматривается в контексте со степенью дилатации ЛЖ и его сократительной дисфункции, при АКДПЖ жизнеугрожающие аритмии могут быть диагностированы в так называемой скрытой фазе, при которой электрофизиологические аномалии проявляются раньше очевидных или, по крайней мере, значимых структурных изменений миокарда [22]. В начале скрытой фазы АКДПЖ сходна с каналопатиями (первичными КМП), при которых аритмии развиваются в структурно нормальном сердце [22]. Некоторые «здоровые» носители АКДПЖ не имеют практически никаких клинических симптомов заболевания, в том числе учащенного сердцебиения, синкопальных эпизодов, случаев внезапной смерти в семье, однако статистика свидетельствует, что манифестация заболевания ВСС наиболее часто встречается именно в ранее недиагностированных случаях и редко — у больных с установленным диагнозом и развернутой клинической картиной. Подобные «бессимптомные» носители редко попадают в поле зрения кардиологов. В 1994 г. рабочей группой, возглавляемой W. McKenna [23], разработаны критерии диагностики АКДПЖ, а в 2010 г. F. Marcus и соавт. [24] внесли существенные дополнения, позволившие повысить чувствительность диагностики заболевания (см. таблицу).

Одним из Task Forсe критериев диагностики АКДПЖ является наличие родственника первой линии родства с подтвержденным диагнозом АКДПЖ на материале биопсии или аутопсии. С учетом преимущественно аутосомно-доминантного типа наследования данного заболевания вероятность наличия АКДПЖ у родственников первой линии достаточно высока. Соответственно грамотная интерпретация данных биопсии миокарда, а тем более результатов аутопсии, неоценимо важна именно для потомков больных. Как следует из самого определения [1], для АКДПЖ характерно замещение миокарда ПЖ жировой и соединительной тканью, названное золотым стандартом диагностики, с преимущественной локализацией структурных аномалий в области «треугольника дисплазии». Фиброзно-жировое замещение миокарда нередко приводит к выраженному истончению стенки с образованием аневризмы или дилатации ПЖ. Толщина миокарда ПЖ (по данным аутопсии) может быть неравномерной — участки с жировой инфильтрацией могут быть нормальной толщины либо в случае трансмуральной жировой инфильтрации, когда жировая ткань достигает эндокарда, даже увеличенной (псевдогипертрофия), а также возможны участки истончения миокарда, порой до 0,5 мм, просвечивающие на свет. Процесс деструкции КМЦ распространяется в направлении от эпикарда к эндокарду, оставляя тонкую «прокладку» из субэндокардиального мышечного слоя [2], тогда как при многих других заболеваниях сердца, например ишемической болезни сердца, субэндокардиальные отделы миокарда поражаются в первую очередь. Следует еще раз подчеркнуть, что для диагноза АКДПЖ, помимо липоматоза, необходимо наличие фиброзного замещения миоцитов. Только жировая инфильтрация ПЖ не считается достаточным морфологическим признаком заболевания, так как переменное количество интракардиального жира в миокарде переднебоковой и апикальной области ПЖ может присутствовать при различных других поражениях миокарда, например КМП алкогольной, дилатационной (как первичной идиопатической, так и приобретенной), гипертрофической и рестриктивной, при постинфарктном и миокардитическом кардиосклерозе, сахарном диабете, ожирении, а также встречаться у здоровых субъектов, особенно при старческой атрофии сердца. В 2010 г. F. Marcus и соавт. предложили морфометрический диагностический критерий АКДПЖ, разработанный для миокардиальной биопсии, в основу которого был положен принцип подсчета остаточного количества не вовлеченных в патологический процесс КМЦ (см. таблицу). Остаточное количество КМЦ (менее чем 60%) должно быть расценено как «большой» критерий заболевания, тогда как их количество 60—75% является «малым» диагностическим критерием. C. Basso и соавт. [2] в своей недавней публикации, посвященной морфологии АКДПЖ, утверждают, что фенотипический спектр АКДПЖ гораздо шире, чем считалось ранее, акцентируя внимание на важности отбора тканевых образцов как фактора диагностической ценности. Авторы настаивают на взятии миокарда именно из нескольких участков ПЖ, прежде всего в проекции «треугольника дисплазии», подчеркивая тщательность гистологического исследования с обязательной количественной оценкой остаточной площади КМЦ. В своем исследовании аутопсийного материала 33 внезапно умерших молодых людей в возрасте до 35 лет, которым с учетом обстоятельств смерти, семейного анамнеза и результатов макро- и микроскопического анализа был поставлен диагноз АКДПЖ, мы забирали фрагменты миокарда не только из «треугольника дисплазии» ПЖ, но и из передней, боковой стенки ЛЖ, межжелудочковой перегородки с последующей морфометрией. Полученные данные мы сравнили с результатами гистоморфометрии эндомиокардиальных биопсий ПЖ 47 пациентов с установленным диагнозом АКДПЖ в соответствии с Task Force критериями диагностики АКДПЖ [24] и пришли к выводу, что морфологический критерий F. Marcus и соавт., предложенный для прижизненных миокардиальных биопсий, корректно экстраполировать и на результаты патологоанатомического анализа.

Как уже упоминалось, в литературе все чаще появляются сообщения о бивентрикулярной и леводоминирующей формах АКДПЖ [22]. D. Corrado и соавт. [25] уже в 1997 г. отмечали, что более чем у половины больных с этой патологией присутствует поражение ЛЖ, чаще ограничивающееся небольшим субэпикардиальным участком в заднебоковой стенке желудочка (реже поражается межжелудочковая перегородка), только в редких случаях имеющее выраженный характер с формированием дилатации и тем более аневризмы. Встречается и преимущественное поражение ЛЖ [26], которое связывают с дефектом гена десмоплакина. Во всех случаях вовлечения в процесс ЛЖ фиброз и жировая инфильтрация располагаются в субэпикардиальных или интрамуральных отделах, что характерно для дисплазии ПЖ и отражает различные проявления одного заболевания. Генерализация процесса ассоциируется с плохим прогнозом [25].

Одним из самых интересных и важных вопросов при обсуждении особенностей АКДПЖ является возможность сочетания этой патологии с другими заболеваниями сердца: текущим или перенесенным миокардитом, соединительнотканной дисплазией, алкогольной КМП/миокардиодистрофией, КМП наркоманов и другими. Следует еще раз подчеркнуть, что воспалительная клеточная инфильтрация является частой находкой при АКДПЖ. В ряде исследований была продемонстрирована инфицированность КМЦ вирусами всех больных с АКДПЖ даже тогда, когда миокардит не был обнаружен [9]. При этом в большинстве случаев выявлялось сочетание инфекционных агентов — энтеровирусов с парвовирусом В19, аденовирусом и вирусом гепатита С. По мнению ряда авторов, присутствие кардиотропных вирусов в КМЦ и сосудах миокарда у всех больных АКДПЖ, а также большая площадь поражения миокарда позволяют предположить, что персистирующая вирусная инфекция является причиной прогрессирования заболевания [27].

Заинтересовали исследователей и нередкие признаки соединительнотканной дисплазии, выявленные у больных с АКДПЖ. Так, в статье D. Corrado и соавт. [28] среди 12 внезапно умерших молодых людей с пролапсом митрального клапана и выраженными признаками миксоматозной дегенерации у 9 пациентов была выявлена АКДПЖ. Из источников литературы известно, что одна из форм АКДПЖ обусловлена мутацией гена TGFβ₃, участвующего в контроле синтеза белков внеклеточного матрикса и адипогенеза. Повышенная экспрессия TGFβ₃ обнаружена в коже пациентов с системной склеродермией, есть данные о вовлечении этого фактора роста в коллагеногенез. В то же время его роль доказана и в патогенезе пролапса митрального клапана [29]. Этот фактор участвует в эмбриогенезе клапанов сердца и противодействует TGF-beta1-индуцированной продукции внеклеточного матрикса фибробластами.

Отдельного обсуждения заслуживает диагностика АКДПЖ у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Липоматоз, фиброз, дистрофические изменения и атрофия КМЦ присущи как АКДПЖ, так и алкогольной КМП. Средняя остаточная площадь КМЦ (52±4%), относительная площадь фиброза и жировой инфильтрации при алкогольной миокардиодистрофии статистически достоверно не отличаются от таковых в группе с АКДПЖ [27]. Их дифференциальная диагностика должна быть проведена особенно тщательно, с выяснением у родственников алкогольного анамнеза умершего [30]. Гистологические изменения миокарда отличаются выраженной дистонией интрамуральных артерий и причудливыми контурами сосудов. В трудных ситуациях целесообразно оценить наличие дополнительных признаков хронической алкогольной интоксикации (жировой гепатоз или цирроз печени, склероз и липоматоз поджелудочной железы, склероз мягких мозговых оболочек, наличие старых периваскулярных кровоизлияний в ткани головного мозга). Впрочем, наличие алкогольной болезни совсем не исключает возможность АКДПЖ.

К сожалению, множество летальных исходов среди лиц, страдающих наркоманией, объясняют токсичностью наркотиков, не пытаясь в дальнейшем определить точную причину смерти. Если речь не идет об остром отравлении наркотическим средством, то ВСС употребляющих наркотики наступает, как правило, от аритмии. Известно, что употребление кокаина и ряда других наркотиков (например, метадона) может сопровождаться увеличением интервала QT и тем самым способствовать возникновению жизнеопасных желудочковых аритмий. Широко обсуждается проблема кокаининдуцированной ишемии миокарда [31], а также кокаиновой КМП с яркой гистологической картиной в виде мононуклеарных инфильтратов, связанных с дегенеративными изменениями, некрозом миоцитов и интерстициальным фиброзом ЛЖ, с исходом в дилатационную КМП [32]. В этом контексте нельзя не вспомнить о том, что к увеличению интервала QT и электрической нестабильности миокарда может приводить употребление целого ряда медикаментов, например, использующихся для лечения эпилепсии (фенобарбитал, карбамазепин, амитриптилин). Решением этих сложных вопросов предстоит еще заниматься. Однако представляется совершенно очевидным, что следствием наличия АКДПЖ как таковой является высокая вероятность формирования жизнеопасных желудочковых аритмий, которые и приводят к ВСС [33]. Весьма вероятно, столь часто выявляемое сочетание АКДПЖ с другими патологическими состояниями (текущий и перенесенный миокардит, соединительнотканная дисплазия, алкоголизм, наркомания, эпилепсия) ведет к усугублению электрической неоднородности миокарда и формированию дополнительных электрофизиологических условий для возникновения фатальных желудочковых аритмий и ВСС.