Рак околощитовидных желез (ОЩЖ) — редкая, малоизученная патология. Рак ОЩЖ, как правило, возникает спорадически, хотя описаны редкие семейные формы [1, 2]. Большинство случаев рака ОЩЖ гормонально активны и сопровождаются значительным повышением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и кальция в крови и моче.

Наиболее часто рак ОЩЖ встречается при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ). В структуре ПГПТ на долю рака ОЩЖ приходится 1—5% [3, 4]. Есть сообщения о том, что рак ОЩЖ может наблюдаться и у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) [5, 6]. Патогенез злокачественных образований ОЩЖ в настоящее время активно изучается. Чаще всего (до 75%) определяются мутации в гене СDC73 (синоним — HRPT2), кодирующем белок парафибромин [7, 8].

Рак ОЩЖ ассоциируется с крайне тяжелым течением гиперпаратиреоза (ГПТ) и высокой летальностью. Нередко диагноз удается установить лишь ретроспективно, при возникновении рецидивов, локальных и отдаленных метастазов. Повышение уровня ПТГ и кальция в крови и моче свидетельствует о гормональной активности новообразования, однако не позволяет провести дифференциальный диагноз между раком и аденомой ОЩЖ. Методами визуализации новообразований ОЩЖ являются ультразвуковое исследование, компьютерная томография и сцинтиграфия с ^99mTc, которые позволяют получить информацию о локализации и размерах образования, но не о степени его злокачественности. Тонкоигольная аспирационная биопсия не дает однозначного ответа относительно степени агрессивности опухоли ОЩЖ. Рак ОЩЖ ввиду редкости патологии не всегда бывает вовремя верифицирован. Поэтому часть пациентов с этим диагнозом, установленным на основании появления метастазов, имеют первоначальное заключение «доброкачественное новообразование ОЩЖ» [9—11]. Рецидив рака ОЩЖ наблюдается примерно в 50% случаев и в среднем возникает через 3 года после хирургического удаления опухоли [12, 13]. Метастазы распространяются как лимфогенным, так и гематогенным путем и чаще всего поражают легкие [2]. В настоящее время радикальное хирургическое удаление рака ОЩЖ остается единственным эффективным методом лечения. Химио- и лучевая терапия в основном используется в качестве паллиативного вмешательства. При возникновении рецидивов заболевания пациентам показано повторное хирургическое лечение.

Макроскопически рак ОЩЖ, как правило, образование большого размера (средний диаметр 3,4 см, масса 19,15 г) и плотной консистенции [2, 14]. В половине случаев опухоли окружены плотной капсулой, которая тесно сращена с окружающими анатомическими структурами [2]. На разрезе образования серо-розовые или розово-коричневые, дольчатые. Иногда рак ОЩЖ макроскопически неотличим от аденом. Большинство злокачественных новообразований ОЩЖ характеризуется солидным, гнездным или трабекулярным типом роста, реже встречаются опухоли фолликулярного строения и очень редко они имеют признаки карциносаркомы [15]. По данным L. Bondeson и соавт. [16—18], в 50% случаев новообразование состояло из главных клеток, в 11% преобладали онкоциты, в 18% зафиксированы смешанно-клеточные варианты и в нескольких случаях — водянисто-светлоклеточные. Характерен клеточный полиморфизм разной степени выраженности: от слабого с ядрами среднего размера с мелкими ядрышками до выраженного с наличием ядер с грубым, конденсированным хроматином и крупными ядрышками [15]. Впервые морфологические характеристики рака ОЩЖ были проанализированы A. Chantz и B. Castlema [19], которые, изучив 70 опухолей этого типа, выделили 4 основных морфологических критерия: трабекулярное строение, наличие фигур митозов, широкие фиброзные тяжи и инвазия капсулы и кровеносных сосудов (рис. 1—3).

Однако многие авторы сходятся во мнении, что для постановки диагноза рака ОЩЖ необходимы неопровержимые доказательства инвазивного роста опухоли [2, 20]. K. Duan. и Ö. Mete [20] выделили две группы морфологических признаков злокачественности образований ОЩЖ. В 1-ю группу входят диагностические критерии, при обнаружении хотя бы одного из которых можно поставить диагноз рака ОЩЖ: подтвержденная сосудистая инвазия (см. рис. 3), периневральная инвазия, глубокая инвазия в соседние анатомические структуры, наличие метастазов (рис. 4).

Широкие фиброзные тяжи сами по себе не являются признаком рака, они могут быть следствием предыдущей тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной и/или ОЩЖ [21, 22]. Аналогичные изменения встречаются у лиц с ПГПТ, подвергшиеся склерозированию образования ОЩЖ с помощью инъекций этанола [23]. Кроме того, широкие фиброзные тяжи описаны у пациентов с МЭН1 и МЭН4, при вторичном ГПТ и в крупных и «старых» аденомах с дегенеративными изменениями [17, 20, 21]. Митотическая активность при раке ОЩЖ варьируется в широком диапазоне. При этом следует иметь в виду, что высокая митотическая активность может встречаться и при третичном ГПТ, и при синдромах МЭН, и в некоторых аденомах ОЩЖ [2, 12, 17, 20]. Однако атипические митозы обычно указывают на злокачественное новообразование [15, 17]. Некроз часто является последствием предшествующей тонкоигольной аспирационной биопсии, особенно в онкоцитарных новообразованиях ОЩЖ [17, 20].

Согласно критериям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2017), к раку ОЩЖ следует относить новообразования с достоверными признаками инвазивного роста, включая инвазию в прилежащие анатомические структуры, такие как щитовидная железа и мягкие ткани, сосуды капсулы и/или сосуды окружающих тканей, или периневральных пространств, а также наличие метастазов. Сосудистая инвазия признается достоверной, если сосуд с опухолевыми комплексами расположен в капсуле или в окружающих мягких тканях, а опухолевые комплексы хотя бы частично должны быть прикреплены к стенке сосуда и окружены фибрином (см. рис. 3, а). При этом наличие внутриопухолевой сосудистой инвазии признаком злокачественности образований ОЩЖ не считается [15].

Клетки рака ОЩЖ экспрессируют цитокератины (ЦК) низкой молекулярной массы (CAM 5,2), хромогранин А, синаптофизин, паратиреоидный гормон, а также факторы транскрипции GCM2 и GATA3., Онкоцитарные аденомы ОЩЖ экспрессируют ЦК14, в то время как онкоцитарные раки ЦК14 — негативны [15]. В настоящее время еще не разработана оптимальная иммуногистохимическая (ИГХ) панель для рака ОЩЖ, однако постоянно ведется поиск новых ИГХ-маркеров, которые могут быть использованы в сложных диагностических ситуациях для оценки злокачественного потенциала опухоли ОЩЖ. Самым чувствительным и специфичным для рака ОЩЖ считается утрата ядерной экспрессии парафибромина. Парафибромин — белок, кодируемый геном-супрессором эндокринных опухолей CDC73, также известный как HRPT2. В 25—73% случаев при спорадических раках ОЩЖ выявляется мутация в гене CDC73/HRPT [24—28], а отсутствие экспрессии соответствующего гена отмечается в 33 – 62% случаев [24, 29]. O. Wang и соавт. [30] в 46,2% случаев рака ОЩЖ выявили наличие мутации в гене HRPT2/CDC73, полную утрату экспрессии парафибромина отмечали в 8 (61,5%) из 13, а частичную утрату экспрессии — в 5 (38,5%) из 13 случаев. Метаанализ экспрессии парафибромина при раке ОЩЖ показал большой разброс в отношении чувствительности и специфичности этого маркера — от 29 до 100% (95% ДИ 49—82) и от 61 до 100% (95% ДИ 85—98) соответственно, что обусловлено, вероятнее всего, качеством используемых антител и методом оценки экспрессии маркера [31].

Следует отметить, что в отдельных случаях наблюдалось отсутствие экспрессии парафибромина в аденомах ОЩЖ, в том числе атипичных [24, 28, 29], что может быть ассоциировано с худшим прогнозом и возможностью рецидива подобных опухолей [32]. К другим наиболее часто применяемым ИГХ-маркерам, предложенным для диагностики в спорных случаях новообразований ОЩЖ, относят утрату экспрессии pRb, p27, Bcl-2a, mdm-2, APC и положительную реакцию с антителами к галектину-3, PGP 9,5, гиперэкспрессию р53, а также индекс пролиферации Ki-67 (MIB-1) >5% [20, 30, 33]. Ни один из перечисленных маркеров не обладает 100% чувствительностью и специфичностью для постановки диагноза рака ОЩЖ. Индекс пролиферации Ki-67 в раках ОЩЖ выше (6—8,4%), чем в аденомах (≤4%) [15], однако ценность этого параметра снижается в связи с тем, что его пороговые значения в доброкачественных и злокачественных образованиях ОЩЖ часто перекрываются, что ограничивает его применение в сложных случаях. По данным разных авторов, значения индекса пролиферации Ki-67 в раках ОЩЖ варьируется в широких пределах. Так, в работе F. Farnebo и соавт. показано, что индекс пролиферации в злокачественных новообразованиях ОЩЖ имел медиану 33% (Р10; Р90=5;55) [34], а в исследовании F. Lumachi и соавт. [30] она составила только 11% (P10;P90=4;24). Иммунофенотип без достоверных признаков инвазивного роста не может являться основанием для постановки диагноза «рак ОЩЖ», однако должен насторожить клиницистов и морфологов и склонить их к более тщательному обследованию пациента и активному динамическому наблюдению.

Дифференциальный диагноз рака ОЩЖ следует проводить с атипической аденомой ОЩЖ, паратирeоматозом и эктопической продукцией ПТГ, опухолями иной локализации, чаще всего нейроэндокринными опухолями (НЭО).

Опухоли ОЩЖ, в которых отсутствуют достоверные признаки инвазивного роста, но есть морфологические критерии, подозрительные в отношении их злокачественного потенциала, могут быть классифицированы как атипичные аденомы ОЩЖ [35]. К таким критериям относятся широкие фиброзные тяжи, митозы, сращение с соседними структурами (но не прорастание в них), наличие опухолевых комплексов в окружающей аденому капсуле, солидный или трабекулярный тип строения, ядерная атипия, четкие ядрышки. По данным ряда авторов [33, 36], иммунофенотип атипичных аденом ОЩЖ неоднозначен и характеризуется большим разнообразием экспрессии маркеров.

Паратиреоматоз — редкая причина рецидива или персистенции ГПТ [34]. В основе развития паратирeоматоза лежит наличие эктопированной ткани ОЩЖ в мягких тканях шеи и средостения, часто в непосредственной близости от нормальной ОЩЖ. Существуют два основных пути развития паратирeоматоза. У пациентов с ПГПТ или ВГПТ остатки эмбриональной ткани (эктопии) также могут подвергаться гиперплазии. Второй механизм — обсеменение операционного поля или неполное удаление ткани новообразования ОЩЖ во время хирургического лечения [17]. Паратирeоматоз у пациентов после хирургического лечения характеризуется разрастаниями паратиреоматоидной ткани в скелетных мышцах и жировой клетчатке, высокой митотической активностью, фиброзом, как при аутотрансплантатах ОЩЖ. Однако в отличие от рака ОЩЖ в этих случаях отсутствуют сосудистая инвазия и метастазы [34].

Иммунофенотип клеток при паратиреоматозе схож с доброкачественными новообразованиями ОЩЖ [33].

Описано также около 40 случаев эктопической продукции ПТГ опухолями непаратиреоидного происхождения (мелко- и плоскоклеточным раком легкого, тимомой, НЭО поджелудочной железы и яичника, гепатоцеллюлярным раком и некоторыми другими) [37]. Поэтому в подобных случаях необходима дифференциальная диагностика между новообразованием с эктопической продукцией ПТГ и метастазами рака ОЩЖ. С этой целью используют тканеспецифические ядерные маркеры ОЩЖ: GCM-2 и GATA-3. Данные маркеры также могут быть полезны в случаях дифференциальной диагностики нефункционирующего рака и метастатического поражения ОЩЖ. Так, в 4% случаев рак щитовидной железы метастазирует в ОЩЖ [20]. Возможна и обратная ситуация: интратиреоидно расположенный рак ОЩЖ может имитировать медуллярный рак, параганглиому, метастаз НЭО и низкодифференцированный рак щитовидной железы.

Впервые TNM-классификация рака ОЩЖ была опубликована в 2017 г. в 8-м издании классификации Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer — AJCC) (табл. 1)

Рак околощитовидной железы — редкая злокачественная опухоль с клинической манифестацией гиперпаратиреоза, достоверными морфологическими признаками инвазивного роста и неблагоприятным клиническим прогнозом. Дифференциальная диагностика рака околощитовидной железы ввиду редкости этой патологии, не всегда явных морфологических критериев, отсутствия определенной иммуногистохимической панели сложна и требует дальнейшего уточнения на достаточно репрезентативных выборках и на основе многолетних наблюдений пациентов с подобной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Воронкова Ия Александровна — канд. мед. наук, https://orcid.org/0000-0001-6687; e-mail: iya-v@yandex.ru

Мокрышева Н.Г. https://orcid.org/0000-0002-9717-9742

Казанцева И.А. https://orcid.org/0000-0002-3091-1513

Гуревич Л.Е. https://orcid.org/0000-0002-9731-3649