Раденска-Лоповок С.Г.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" РАМН, Москва

Волкова П.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

Городецкий В.Р.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой», Москва, Россия

Егорова О.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой», Москва, Россия

Ананьева Л.П.

ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва

Склеромикседема как системная болезнь накопления гликозаминогликанов

Журнал: Архив патологии. 2018;80(3): 53-58

Просмотров : 31

Загрузок : 1

Как цитировать

Раденска-Лоповок С. Г., Волкова П., Городецкий В. Р., Егорова О. Н., Ананьева Л. П. Склеромикседема как системная болезнь накопления гликозаминогликанов. Архив патологии. 2018;80(3):53-58. https://doi.org/10.17116/patol201880353-58

Авторы:

Раденска-Лоповок С.Г.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" РАМН, Москва

Все авторы (5)

Склеромикседема (син.: генерализованный микседематозный лихен) является редким муцинозом кожи из группы микседематозного лихена, характеризующимся диффузным отложением муцина, склерозом и лихеноидными высыпаниями при отсутствии патологии щитовидной железы.

Клинические проявления микседематозного лихена впервые описали W. Dubreuilhи и K. Reitmann в 1906 и 1908 гг. [1, 2]. H. Montgomery и L. Underwood [3] в 1953 г. опубликовали первую классификацию микседематозного лихена. Современное название болезни дал через год H. Gottron [4], когда переименовал генерализованное лихеноидное поражение кожи в склеромикседему (СМД). Терминологические подходы к описанию СМД менялись с течением времени. Последнюю и наиболее актуальную классификацию предложили F. Rongioletti и A. Rebora [5] в 2001 г., определив микседематозный лихен как состояние, включающее генерализованную папулезную и склеродермоидную форму СМД, и папулезный муциноз (локальная форма). В соответствии с этой классификацией выделен вариант заболевания с диффузным поражением.

В настоящее время как за рубежом, так и в России отсутствуют данные о распространенности СМД, так как не проводились соответствующие эпидемиологические исследования. Поэтому считается, что это орфанное заболевание.

Нами изучены четверо больных СМД (3 женщины и 1 мужчина) в возрасте 50—82 лет, наблюдавшихся в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой. Поводом для госпитализации явились общие изменения и поражение кожи по типу склеродермии, которые требовали уточнения. Клиническая картина у пациентов была однотипна. Больные жаловались на диффузный отек и уплотнение кожи верхних и нижних конечностей (рис. 1, а),

Рис. 1. Склеромикседема. а — больная А.: грубые складки на бедрах; б — больная Г.: эритематозные высыпания и грубые складки на спине; в — больная М.: папулы на коже рук.
ягодиц и лица (лицо становилось амимичным). На тыльной поверхности кистей и разгибательных поверхностях предплечий отмечены множественные твердые, плотно сгруппированные, с восковидным блеском линейные папулы, окруженные эритемой и отеком. Размер папул варьировал от 1 до 5 мм. По мере прогрессирования заболевания папулы приобретали вид эритематозных (см. рис. 1, б) и инфильтрированных бляшек, кожа становилась плотной, что объясняло развитие склеродактилии и уменьшение мобильности суставов. Слизистые оболочки и кожа головы чистые. Появлялись бледно-розовые зудящие уплотнения на конечностях с последующим слиянием. Щитовидная железа незначительно увеличена у пациентки М., 82 года. Других патологических изменений при физикальном обследовании не обнаруживали. На примере результатов лабораторных исследований пациентки М. показаны общие закономерности при этом заболевании: Hb 96 г/л, эр. 3,69·1012/л, л. 9,1·109/л, тр. 276·109/л, лимф. 37%, мон. 11%; СОЭ 50 мм/ч; креатинин 159 мкмоль/л, мочевина 15,70 ммоль/л, мочевая кислота 694 мкмоль/л, α-амилаза 22 Ед/л, фибриноген 4,72 г/л, D-димер 600 мкг/л, СРБ 37,5 мг/л. Уровень глюкозы, холестерина, трансаминаз, ферритина, общего белка, гормонов щитовидной железы, РФ, АНФ-Нер2,С3 и С4, dsДНК, криоглобулинов, аnti-SS-A и -В, антител к центромеру-В и топоизомеразе-1 (Scl-70), антител к цитоплазматическому антигену (АТ Jo-1) в пределах нормы. Комплексное иммунологическое исследование не выявило патологии. Интерлейкиновый (ИЛ) профиль определил повышение титров фактора некроза опухоли-α (ФНОα) 20,8 пг/мл (норма до 8,1 пг/мл) и ИЛ-2 1896 Ед/мл (норма 220—700 Ед/мл). Концентрация ИЛ-1 и ИЛ-6 в пределах нормы. При иммунохимическом исследовании выявлен низкий уровень моноклональной секреции Gλ (5,5 г/л), а белок Бенс-Джонса не определялся, в сыворотке имело место повышенное содержание β2-микроглобулина. При компьютерной томографии органов грудной клетки данных, подтверждающих наличие патологических изменений в паренхиме легких, средостении и увеличение внутригрудных лимфатических узлов, не получено. Рентгенография костей черепа и области таза не выявила патологические изменения. УЗИ кожи и подкожной жировой клетчатки (выполнено линейным датчиком 6—18 МГц) показало в поверхностных слоях кожи неоднородную структуру за счет единичных мелких гиперэхогенных включений без акустических теней при отсутствии утолщения кожи. При эластографии выявлена высокая плотность кожи с равномерным распределением сигнала.

Для морфологической диагностики изменений кожи брали лоскуты с участков уплотненной кожи и с участков макулопапулезной сыпи. Гистологическая картина отличается в зависимости от макроскопических проявлений, поэтому для идентификации изменений необходимо использовать различные методы окраски. Наряду с гистологическими окрасками гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону и орсеином на эластику использовали гистохимические методы, выявляющие различные муцины — альциановый синий, толуидиновый синий, PAS-реакцию.

При СМД макроскопически в уплотненной коже отсутствовали папулы и телеангиэктазии, как это бывает при склеродермии. Гистологически отмечались отек, неправильное, хаотичное расположение грубых коллагеновых волокон с формированием гнезд (рис. 2, а).

Рис. 2. Склеромикседема. Кожа больного Д. а — хаотичное расположение пучков коллагена. Окраска гематоксилином и эозином, х150; б — отек и разрушение коллагена. Пикринофилия. Окраска пикрофуксином по ван Гизону, х400; в — отложение муцина синего цвета в дерме. Окраска толуидиновым синим, х400.
В связи с повышенной пролиферацией фибробластов выявлялась повышенная клеточность дермы. Специфическое окрашивание альциановым синим и толуидиновым синим (можно использовать коллоидное железо) подтвердило избыточное отложение муцина преимущественно в верхней и средней трети дермы. Звездчатые и веретенообразные фибробласты располагались беспорядочно. В отдельных зонах пучки коллагена разделены муцином на фибриллы (см. рис. 2). Количество эластических волокон снижено. Эпидермис может быть не изменен или утолщен за счет давления муцина, лежащего в дерме.

На лице в области переносицы могут наблюдаться глубокие продольные складки, а на подбородке — сливающиеся папулы, что делает лицо маскообразным. В тяжелых случаях выражение лица становится похоже на львиное (facies leonine).

Гистологическая картина папулезных высыпаний близка к таковой при диффузном поражении кожи, однако в препаратах видны очаги фибропластических и муцинозных изменений, чередующиеся с уплотненной дермой. В коже преобладают фибропластические изменения с большим количеством фибробластов. Изменения иногда напоминают фиброму. Наряду с этим вдоль коллагеновых волокон накапливается муцин (рис. 3).

Рис. 3. Склеромикседема. Кожа больной Г. а — грубые хаотично расположенные пучки коллагена. Повышенная клеточность. Окраска гематоксилином и эозином, х150; б — отек и отложение муцина вдоль коллагеновых волокон. Окраска альциановым синим, х400.
Как правило, муцина больше в верхней половине дермы. Имеются тучные клетки. Преимущественно периваскулярно определяются небольшие фокусы лимфоцитарной инфильтрации. В зависимости от давности и стадии заболевания могут встречаться периваскулярные воспалительно-клеточные инфильтраты. Для правильного морфологического заключения необходимо проводить корреляцию с макроскопической картиной и результатами лабораторных анализов.

В связи с необходимостью дифференцировать склеродермию от фасциита и миозита у больных брали биопсию скелетной мышцы с фасцией. Микроскопическое исследование выявило отложение муцина в фасции, а также вдоль мышечных волокон и в перимизии скелетной мышцы (рис. 4).

Рис. 4. Склеромикседема. Больной Д. Скелетная мышца. Отек и дистрофия с нарушением структуры рабдомиоцитов. Отложение кислых гликозаминогликанов сиреневого цвета в перимизии между мышечных волокон. Окраска толуидиновым синим, ×250.

В практике патологоанатома СМД встречается редко. Детальный анализ клинических данных, знание макроскопической картины кожи, а также применение гистохимических методов исследования позволяют поставить этот диагноз. Выявленные изменения необходимо дифференцировать от системной склеродермии, склередемы, липодерматосклероза и эозинофильного фасциита. Несмотря на то что больные СМД часто имеют признаки, напоминающие склередему, такие как склеродактилия, синдром Рейно и эзофагальная дисфункция, гистологическая картина СМД и склередемы имеет ряд отличий. При склередеме в утолщенной дерме наблюдается уменьшение количества эластических волокон, а также появление толстых пучков коллагена, разделенных на отдельные волокна отложениями муцина. Наблюдаемые изменения распространяются в зону подкожной жировой клетчатки. При склеродермии имеются утолщение дермы и редукция сосудистого русла в сочетании с атрофией придатков. Наряду с этим выявляются и иммунологические показатели системной склеродермии.

Эозинофильный фасциит характеризуется болезненным, симметричным уплотнением мягких тканей, болезненностью и отеком верхних и нижних конечностей без папулезных элементов. Фасции и подкожная жировая клетчатка утолщены, склерозированы, наблюдаются очаги фибриноидного некроза и миксоидные изменения. Характерным гистологическим признаком является лимфогистиоцитарное воспаление с тканевой эозинофилией. Скелетная мускулатура также может быть вовлечена в патологический процесс. Кроме того, для заболевания характерна эозинофилия периферической крови.

Обсуждение

В 2001 г. F. Rongioletti и A. Rebora [5] сформулировали триаду признаков, характерных для склеромикседемы: отложения муцина, пролиферация фибробластов и фиброз. Авторы не акцентировали внимание на гистологически атипичном распределении коллагена и формировании гнездности в дерме при СМД. На наш взгляд, этот признак имеет значение в процессе дифференциальной диагностики, так как его выявление отвергает склеродермию и эозинофильный фасциит. В таких случаях следует обсуждать вероятность наличия фибромы или фиброматоза. При гистологическом заключении необходимо учитывать и клиническую картину заболевания.

В последние годы была описана нетипичная гистологическая картина дермы при СМД [6, 7]. Помимо характерной триады признаков, в дерме вокруг сосудов и между волокнами коллагена авторы описали диффузную интерстициальную пролиферацию эпителиоидных клеток, лимфоцитов и гигантских клеток. Описанные изменения напоминают интерстициальную кольцевидную гранулему. Значение гранулематозных образований остается неясным. Существует предположение, что они являются выражением иммунологического ответа на моноклональную гаммапатию, ассоциированную с СМД, аналогично гранулематозной реакции при лимфомах [8]. В образцах, взятых из папулезной сыпи, также обнаружили воспалительную лимфогистиоцитарную инфильтрацию. По данным F. Rongioletti [9], инфильтрат состоит из CD3+ Т-лимфоцитов с равным соотношением клеток CD4+ и CD8+. Гистиоциты и гигантские клетки являются клетками CD68+. При этом клетки CD68+ не обнаружены в образцах с классической гистологической картиной заболевания. Этот факт пока не имеет объяснения и не является значимым для дифференциальной диагностики, тем более что папулезная сыпь и диффузные изменения имеют клиническое значение и не определяют прогноз заболевания.

Остается мало изученным вопрос поражения внутренних органов при СМД. Нередко больные умирают от сочетанных заболеваний и осложнений, когда образцы внутренних органов не исследуют на предмет выявления муциноза. Наряду с этим при морфологическом исследовании внутренних органов в большинстве случаев отложения муцина не обнаруживаются. Однако, по данным O. Braun-falcoси соавт. [8, 10—12], отложения муцина были выявлены в почечных сосочках, адвентиции и медии сосудов внутренних органов — сердца, легких, селезенки, почек. Более того, B. Loggini [13] обнаружил муцин вокруг кардиомиоцитов, в интерстиции почек и субсерозном пространстве (плевра, брюшина, Глиссона капсула).

В процессе диагностического обследования у наших больных получены биоптаты скелетной мышцы и фасции, где обнаружили отложения большого количества муцина. Фасция была без проявлений воспаления, отечная, коллаген с признаками пикринофилии. Выявлены депозиты положительные при окрашивании альциановым синим и толуидиновым синим. Это доказывает наличие муцина. Морфологическая картина скелетной мышцы имела некоторые особенности. Архитектоника миоцитов была нарушена – поперечная исчерченность исчезала, вдоль сарколеммы имелось отложение муцина, природа которого доказана гистохимическими реакциями. Необходимо дальнейшее изучение функции фибробластов при этом заболевании. Вероятно, эти клетки у различных больных синтезируют межклеточный матрикс разной биохимической природы. В связи с этим различными гистохимическими реакциями выявляются муцины разной кислотности. Описанные изменения фасции и скелетной мышцы также указывают на глубокий муциноз и могут быть проявлением полиорганного поражения при СМД.

Заключение

Таким образом, склеромикседему можно рассматривать как полиорганный муциноз с увеличенным количеством нормального межклеточного матрикса прежде всего гиалуроновой кислоты в сочетании с возможным воспалительным компонентом, содержащим лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы и гистиоциты. Морфологическими признаками этого редкого заболевания являются пролиферация фибробластов, нарушение архитектоники коллагена в коже, отложение муцинов в коже, фасции и скелетной мышце. Эти морфологические признаки в сочетании с клиническими проявлениями (отек кожи, формирование грубых складок, папулезная сыпь с моноклональной секрецией) позволяют поставить правильный диагноз.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии; e-mail: radenska@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4669-260Х

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail