Врожденный ихтиоз (плод Арлекин, ихтиоз Арлекино — ИА) — наследственное заболевание, входящее в гетерогенную группу наследственных дерматозов, связанных с нарушением кератинизации [1]. ИА — крайне редкое, наиболее тяжелое заболевание из этой группы, с частотой в популяции 1:242 500 [2]. Наряду с пластинчатым ихтиозом, врожденной ихтиозоформной эритродермией и др. ИА входит в группу врожденных аутосомно-рецессивных ихтиозов [3]. Первое известное описание болезни датировано 1750 годом [4]. В основе болезни лежит нарушение синтеза протеина АВСА12, ключевой молекулы липидного трансмембранного транспорта в эпидермисе с не до конца выясненным механизмом биологического действия [5—9]. В 2005 г. D. Kelsell и соавт. и M. Akiyama и соавт. независимо друг от друга картировали данное нарушение как гомозиготную или гетерозиготную компаунд-мутацию в гене в локусе хромосомы 2q34 [3, 5, 7, 9]. По данным литературы [6], на 2010 г. было зарегистрировано 48 мутаций гена , приведших к развитию И.А. Введение в практику лечения больных с ИА системных ретиноидов коренным образом изменило исход болезни [9—11]. Так, по данным за 2010—2011 гг., в современных условиях выживает 54—56% больных с ИА [10, 11]. У выживших пациентов, несмотря на возможный феномен «фенотипического восстановления» [7], имеется пожизненное поражение кожи с течением заболевания по типу небуллезной врожденной ихтиозоформной эритродермии, с проблемами роста, формирования ногтей и волос, нарушением потоотделения, неадекватной чувствительностью к теплу, холоду и свету [8—11]. При этом морфологическим аспектам, лежащим в основе этих симптомов, в современной научной литературе не уделено должного внимания.

Приводим клинико-анатомическое наблюдение с углубленным исследованием кожи и ее придатков у умершей четырехмесячной девочки с ИА.

Ребенок , 4 мес, девочка, от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания, гестационным пиелонефритом, анемией, кольпитом, первых преждевременных родов в сроке 34 нед. Безводный период 4 ч 25 мин. Околоплодные воды светлые. Масса тела ребенка 2600 г, длина 47 см, оценка по шкале Апгар 7/7 баллов. Данных о пренатальном скрининге нет. Родители ребенка 22 лет, здоровы, без профессиональных вредностей, обследованы на инфекции, передающиеся половым путем, с отрицательным результатом. При рождении у ребенка наблюдалось тотальное поражение кожи в виде бело-серого рогового панциря, пронизанного глубокими трещинами с некрозами. Рот открыт («рыбий рот»), кисти и стопы деформированы, нарушено отведение в тазобедренных и плечевых суставах, эктропион, сращение ушных раковин с кожей головы. Диагностирован врожденный ихтиоз (ихтиоз Арлекино) (рис. 1). В динамике состояние ребенка тяжелое. С рождения ребенок получал непрерывную патогенетическую, симптоматическую, местную терапию в условиях стационара. Девочка умерла в возрасте 4 мес от двусторонней пневмонии. На момент смерти дефицит массы тела составил 65% (гипотрофия 3-й степени).

Гистологическое исследование кусочков кожи туловища проводилось с фиксацией материала в нейтральном 10% формалине, с последующей окраской срезов гематоксилином и эозином, суданом III, орсеином для окраски эластических волокон, пикрофуксином по методу ван Гизона, импрегнацией серебром по стандартным методикам. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование было выполнено на срезах с парафиновых блоков толщиной 4 мкм с использованием моноклональных кроличьих антител к Ki-67 (клон SP6, «Thermo Scientific», разведение 1:100); цитокератину 5/6 (CК 5/6) (клон D5/16B4, «Thermo Scientific», разведение 1:10); низкомолекулярному цитокератину (СK LMW) (Cytokeratin low molecular weight Ab-1, клон AE1, «Thermo Scientific», разведение 1:50). В качестве системы детекции были использованы Ultra Vision QUANTO пероксидаза полимер и DAB плюс хромоген («Thermo Scientific»).

Кожные покровы сухие, неравномерно покрыты белесоватыми, шелушащимися, местами отслоенными пластинками с серо-красными трещинами. Подкожно-жировая клетчатка отсутствует. Кожа истончена, толщина в теменной области 2 мм.

Кожа с признаками акантоза с равномерным удлинением эпителиальных выростов, гиперпаракератоза, местами с расположенными субкорнеально скоплениями нейтрофильных гранулоцитов и образованием небольших абсцессов. В устьях волосяных фолликулов роговые «пробки», в толще эпидермиса единичные мелкие роговые кисты. В верхней части эпидермиса небольшое расширение межклеточных промежутков, имеются «трещины» до сосочкового слоя дермы. Зернистый слой на большем протяжении отсутствует (рис. 2). Липидов в эпидермисе не определяется (окраска суданом III отрицательная). Дермо-эпидермальная граница четко выражена. Дерма отечна, истончена, склерозирована; в сосочковом слое, в основном, за счет резко утолщенных, сливающихся ретикулиновых волокон (рис. 3). В сосочковом слое дермы сосуды микроциркуляторного русла резко расширены, заполнены эритроцитами. Волосяные фолликулы (ВФ) имеют правильное пространственное расположение, мелкие, «примитивного» строения, «абортивные» [9], с единичными разрушенными волосяными стержнями (рис. 4). Потовые железы (ПЖ) смещены вверх от границы «дерма—подкожно-жировая клетчатка», мелкие, трубчатого строения. Сальные железы в исследуемом материале не определяются. Подкожно-жировая клетчатка отечна. Базальные мембраны эпидермиса, стенок сосудов дермы, ВФ, протоков ПЖ неравномерно утолщены, представлены гомогенными ретикулиновыми волокнами с участками разволокнения и мелкими дефектами (см. рис. 3); эластические волокна короткие, тонкие, местами отсутствуют.

При ИГХ-исследовании выявлена очаговая положительная экспрессия Ki-67 в ядрах базальных кератиноцитов эпидермиса с индексом пролиферативной активности около 5%; в ядрах отдельных эпителиоцитов ВФ с индексом пролиферативной активности менее 3% (рис. 5), а также в единичных ядрах эпителиоцитов протоков ПЖ, фибробластов дермы. СK 5/6 — диффузная слабо положительная экспрессия в цитоплазме базальных кератиноцитов и базалоидных клеток ВФ (рис. 6); очаговая умеренно положительная в эпителиоцитах ПЖ. СК LMW — резко и умеренно положительная экспрессия в цитоплазме кератиноцитов шиповатого слоя и отдельных роговых чешуйках (рис. 7); резко положительная в эпителии протоков отдельных ПЖ; слабо положительная в цитоплазме эпителия ВФ (рис. 8).

Проведенное исследование умершей четырехмесячной девочки с ИА продемонстрировало тяжелые патологические изменения кожи и ее придатков. Наряду с традиционными признаками, характерными для ИА (гиперпаракератоз, акантоз и т. д.), были выявлены: 1) неравномерный характер пролиферации базальных кератиноцитов; 2) умеренная и резко положительная экспрессия СK LMW в клетках шиповатого слоя эпидермиса и роговых чешуйках; 3) тяжелая патология волос — нарушение конечной дифференцировки ВФ («абортивный фолликул»), минимальная пролиферативная активность клеток ВФ со слабо положительной цитоплазматической экспрессией СК 5/6, СК LMW, разрушение волосяного стержня; 4) очаговая резко положительная цитоплазматическая экспрессия СК LMW в эпителии ПЖ; 5) аплазия сальных желез; 6) склеротические изменения дермы, базальной мембраны эпидермиса, ВФ, ПЖ, стенок сосудов микроциркуляторного русла с дефицитом эластических субстанций в межклеточном матриксе и преобладанием в нем ретикулиновых волокон.

Выявленные изменения позволяют морфологически объяснить функциональные нарушения кожи у больных с ИА (нарушение роста волос, потоотделения, терморегуляции).

Помимо чисто практических положений в приведенном наблюдении нашли подтверждения выводы ряда экспериментальных работ по ИА, в которых показано, что функция АВСА12 не ограничивается внутриклеточным транспортом липидов; она также связана с процессами конечной дифференцировки кератиноцитов [6, 8]. Выявленная нами очаговая резко положительная экспрессия СK LMW в роговом и шиповатом слоях кожи больной является косвенным признаком нарушения конечной дифференцировки кератиноцитов (учитывая, что СК LMW не является маркером данной гистологической области [12, 13]). Морфологическая картина свидетельствует также о нарушении эмбриональной закладки, роста и дифференцировки ВФ, потовых и сальных желез. Следует отметить, что выявленный структурный и иммуногистохимический фенотип ВФ полностью совпадает с плохо дифференцированной гамартомой зачатков волос или трихоэпителиомой [9], что, возможно, наряду с экспрессией СK LMW, может быть использовано в практической работе врача — патологоанатома в пренатальной диагностике при исследовании биоптатов кожи плодов с ИА.

PS. Авторы статьи выражают глубокую признательность врачу-патологоанатому, сотруднику патологоанатомического отделения ФГБУЗ «КБ № 8» Обнинска В.П. Жулиной за практическую помощь в подготовке материла.